[18F]FDG-FR

3TC^®

ViiV Healthcare GmbH

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Lamivudin.

Hilfsstoffe

Filmtabletten zu 150 mg (mit Bruchrille, teilbar):

Tablettenkern: Mikrokristalline Cellulose, Natriumstärkeglycolat Typ A, Magnesiumstearat.

Tablettenüberzug: Hypromellose (E464), Titandioxid (E171), Macrogol 400, Polysorbat 80.

Gesamtnatriumgehalt: 0,38 mg/Filmtablette.

Filmtabletten zu 300 mg:

Tablettenkern: Mikrokristalline Cellulose, Natriumstärkeglycolat Typ A, Magnesiumstearat.

Tablettenüberzug: Hypromellose (E464), Titandioxid (E171), Macrogol 400, Polysorbat 80, schwarzes Eisenoxid (E172).

Gesamtnatriumgehalt: 0,76 mg/Filmtablette.

Lösung zum Einnehmen:

Saccharose 0,20 mg/ml, Methyl-p-hydroxybenzoat (E 218) 1,5 mg/ml, Propyl-p-hydroxybenzoat (E 216) 0,18 mg/ml, Propylenglycol 20 mg/ml, wasserfreie Citronensäure, Natriumcitrat, künstliches Erdbeeraroma, künstliches Bananenaroma, gereinigtes Wasser.

Gesamtnatriumgehalt: 2,94 mg/ml.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Filmtabletten (mit Bruchrille) zu 150 mg Lamivudin.

Filmtabletten zu 300 mg Lamivudin.

Lösung zum Einnehmen zu 10 mg/ml Lamivudin.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

3TC in Kombination mit anderen antiretroviralen Substanzen ist indiziert zur Behandlung von HIV-infizierten Patienten, die eine antiretrovirale Therapie benötigen.

Dosierung/Anwendung

Die Therapie sollte von einem Arzt, der Erfahrung in der Behandlung der HIV-Infektion besitzt, eingeleitet und überwacht werden.

3TC kann unabhängig von den Mahlzeiten (nüchtern oder zum/nach dem Essen) eingenommen werden.

Um die Einnahme der gesamten Dosis sicherzustellen, sollte(n) die Tablette(n) idealerweise unzerkleinert geschluckt werden.

Für Patienten, die nicht in der Lage sind, Tabletten zu schlucken, steht 3TC auch als orale Lösung zur Verfügung. Patienten, die zwischen 3TC Filmtabletten und 3TC Lösung zum Einnehmen wechseln, sollten die für die Formulierung spezifischen Dosierungsempfehlungen beachten (vgl. «Pharmakokinetik»).

Alternativ können für Patienten, die nicht in der Lage sind, die Tabletten zu schlucken, die Tabletten zerkleinert und mit einer kleinen Menge an halbfester Nahrung oder Flüssigkeit vermischt werden, wobei das gesamte Gemisch unmittelbar danach eingenommen werden soll (siehe «Pharmakokinetik»).

Die Packung der Lösung zum Einnehmen enthält eine Dosierspritze mit Graduierung.

Nach Öffnen der Flasche soll die Lösung innerhalb eines Monats aufgebraucht werden.

Übliche Dosierung

In Kombination mit anderen antiretroviralen Substanzen:

Erwachsene und Jugendliche:

Die empfohlene Dosis von 3TC beträgt 300 mg (30 ml) pro Tag. Diese kann aufgeteilt in zwei Dosen zu 150 mg (15 ml) oder in einer Dosis zu 300 mg (30 ml) verabreicht werden. Vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

Tabletten: 1 Tablette zu 150 mg 2× täglich oder 1 Tablette zu 300 mg 1× täglich.

Lösung zum Einnehmen: 150 mg (15 ml) 2× täglich oder 300 mg (30 ml) 1× täglich.

Kinder:

	Lösung zum Einnehmen:
Kinder ab 3 Monaten bis <25 kg	0,5 mL/kg (5 mg/kg) 2× täglich oder 1 mL/kg (10 mg/kg) 1× täglich Vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»

Gewicht (kg)	Filmtabletten mit Bruchrille (150 mg): 1× oder 2× täglich
	1× tägliche Dosierung	2× tägliche Dosierung		Tagesdosis total
	1× tägliche Dosierung	Dosis morgens	Dosis abends	Tagesdosis total
14-<20	1 Tablette (150 mg)	½ Tablette (75 mg)	½ Tablette (75 mg)	150 mg
≥20-<25	1½ Tabletten (225 mg)	½ Tablette (75 mg)	1 Tablette (150 mg)	225 mg
≥25	2 Tabletten (300 mg)	1 Tablette (150 mg)	1 Tablette (150 mg)	300 mg

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Die Lamivudinplasmaspiegel sind bei Patienten mit mässiger bis starker Niereninsuffizienz aufgrund der verringerten Ausscheidung erhöht (siehe «Pharmakokinetik»). Daher sollte die Dosierung bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance <30 ml/min entsprechend angepasst werden (siehe Tabellen). Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance zwischen 30 und 49 ml/min sollte die Dosierung im Falle eines Neuauftretens oder einer Verschlechterung von Nebenwirkungen (insbesondere hämatologischen Toxizitäten) angepasst werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und siehe Tabellen).

Erwachsene, Jugendliche und Kinder ab 25 kg Körpergewicht:

1.) Tabletten:

Nierenfunktion
(Kreatinin-Clearance ml/min)

Erste Dosis

Erhaltungsdosis

Clcr ≥50

150 mg

150 mg 2× täglich

Clcr 30-49

150 mg

150 mg 2× täglich

oder*

150 mg 1× täglich*

* Bei Neuauftreten oder Verschlechterung von Nebenwirkungen (v.a. hämatologischen Toxizitäten)

Da bei einer Clcr <30 ml/min Dosen unter 150 mg benötigt werden, wird die Anwendung der oralen Lösung empfohlen.

2.) Lösung zum Einnehmen:

Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance ml/min)	Erste Dosis	Erhaltungsdosis
Clcr ≥50	150 mg	150 mg 2× täglich
Clcr 30-49	150 mg	150 mg 2× täglich oder* 150 mg 1× täglich
Clcr 15-29	150 mg	100 mg 1× täglich
Clcr 5-14	150 mg	50 mg 1× täglich
Clcr <5	50 mg	25 mg 1× täglich

* Bei Neuauftreten oder Verschlechterung von Nebenwirkungen (v.a. hämatologischen Toxizitäten)

Kinder ab 3 Monaten bis zu einem Körpergewicht unter 25 kg:

Es liegen keine Daten zur Anwendung von Lamivudin bei Kindern mit Niereninsuffizienz vor.

Bei Kindern im Alter von mindestens drei Monaten und einem Gewicht von weniger als 25 kg mit einer Kreatinin-Clearance< 50 ml/min sollte eine Reduzierung der Dosis und/oder eine Erhöhung des Dosierintervalls in Erwägung gezogen werden.

Lösung zum Einnehmen:

Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance ml/min)	Erste Dosis	Erhaltungsdosis
Clcr ≥50	5 mg/kg	5 mg/kg 2× täglich
Clcr 30-49	5 mg/kg	5 mg/kg 1× täglich
Clcr 15-29	5 mg/kg	3,25 mg/kg 1× täglich
Clcr 5-14	5 mg/kg	1,63 mg/kg 1× täglich
Clcr <5	1,63 mg/kg	0,88 mg/kg 1× täglich

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Falls nicht gleichzeitig eine Niereninsuffizienz vorliegt, ist eine Dosisanpassung bei Patienten mit mittelschwer oder schwer eingeschränkter Leberfunktion nicht notwendig (vgl. «Pharmakokinetik»).

Ältere Patienten

Hierzu liegen keine spezifischen Daten vor. Wegen altersbedingter Veränderungen, wie der verminderten Nierenfunktion oder Änderungen hämatologischer Parameter, ist bei diesen Patienten besondere Vorsicht geboten.

Kinder unter 3 Monaten

Die vorliegenden begrenzten Daten reichen nicht aus, um eine spezifische Dosierung zu empfehlen (vgl. «Pharmakokinetik»).

Kontraindikationen

Nicht anwenden bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff Lamivudin oder einem anderen Bestandteil der Tabletten oder der Lösung.

3TC darf nicht gleichzeitig mit hohen Dosen Co-trimoxazol, wie sie zur Behandlung der Pneumocystis jirovecii Infektionen zum Einsatz kommen, verabreicht werden.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

3TC wird nicht zur Anwendung in der Monotherapie empfohlen.

Bevor mit der Therapie von 3TC und anderen antiretroviralen Substanzen begonnen wird, sollten auch die Fachinformationen zu diesen Präparaten gelesen werden. Eventuelle Nebenwirkungen könnten auch auf die Wirkstoffe dieser Arzneimittel zurückzuführen sein.

Pankreatitis: Fälle von Pankreatitis sind beim Erwachsenen selten, bei Kindern häufiger aufgetreten. Es konnte aber nicht geklärt werden, ob dies auf die Behandlung oder auf die HIV-Erkrankung selbst zurückzuführen ist. Die Therapie mit 3TC sollte bei Verdacht auf Pankreatitis (klinische Anzeichen, Symptome oder Abweichung der Laborwerte von der Norm) unverzüglich abgebrochen werden. Pankreatitis muss immer dann in Erwägung gezogen werden, wenn ein Patient Abdominalschmerzen, Übelkeit, Erbrechen oder erhöhte biochemische Marker aufweist.

Laktatazidose und Hepatomegalie: Im Zusammenhang mit der Anwendung von Nukleosidanaloga einschliesslich 3TC wurde über Laktatazidose berichtet, die üblicherweise mit Hepatomegalie und Hepatosteatose assoziiert war. Frühsymptome (symptomatische Hyperlaktatämie) umfassen gutartige Verdauungsbeschwerden (Übelkeit, Erbrechen und Bauchschmerzen), unspezifisches Unwohlsein, Appetitverlust, Gewichtsverlust, respiratorische Symptome (beschleunigtes oder/und vertieftes Atmen) oder neurologische Symptome (einschliesslich motorischer Schwäche). Laktatazidose hat eine hohe Mortalitätsrate und kann mit Pankreatitis, Leberversagen, Nierenversagen oder motorischer Lähmung verbunden sein. Die Behandlung mit Nukleosidanaloga sollte bei symptomatischer Hyperlaktatämie und metabolischer Azidose/Laktatazidose (mit und ohne Hepatitis), progressiver Hepatomegalie oder rasch ansteigenden Transaminasespiegeln abgebrochen werden. Vorsicht ist geboten, wenn Nukleosidanaloga an Patienten (insbesondere übergewichtige Frauen) mit Hepatomegalie, Hepatitis oder bekannten Risikofaktoren für eine Lebererkrankung und eine Hepatosteatose (einschliesslich bestimmter Arzneimittel und Alkohol) verabreicht werden. Patienten mit gleichzeitiger Hepatitis C-Infektion, die mit Alpha-Interferon und Ribavirin behandelt werden, können ein besonderes Risiko haben. Patienten mit erhöhtem Risiko sollten engmaschig überwacht werden. Laktatazidose trat im Allgemeinen nach einigen bis mehreren Monaten Behandlung auf.

Patienten, bei denen Symptome wie Pankreatitis, symptomatische Laktatazidose oder Neuropathien in Verbindung mit Muskelschwäche auftreten, müssen auch nach Absetzen von 3TC für mindestens einen Monat engmaschig auf das Wiederauftreten dieser Symptome überwacht werden.

Generalisierte motorische Schwäche: Eine generalisierte motorische Schwäche wurde sehr selten bei Patienten beobachtet, die eine kombinierte antiretrovirale Therapie einschliesslich 3TC erhielten. Viele der Fälle, aber nicht alle, traten im Rahmen einer Laktatazidose auf. Diese motorische Schwäche kann klinisch ein Guillain-Barré Syndrom inklusive Atemlähmung imitieren. Die Symptome können nach Beendigung der Therapie ggf. weiter bestehen bleiben bzw. sich weiter verschlechtern (vgl. auch «Unerwünschte Wirkungen»).

Opportunistische Infektionen: Patienten, die 3TC oder eine andere antiretrovirale Therapie erhalten, können auch weiterhin opportunistische Infektionen oder andere Komplikationen einer HIV-Infektion entwickeln. Daher sollten sie unter klinischer Überwachung durch Ärzte, die Erfahrung in der Behandlung von HIV-positiven Patienten besitzen, bleiben.

HIV-Übertragung: Die Ergebnisse von Beobachtungsstudien haben gezeigt, dass kein Risiko der sexuellen Übertragung von HIV besteht, wenn eine virale Suppression erreicht und aufrechterhalten wird. Allerdings kann das Risiko einer sexuellen Übertragung von HIV nicht ausgeschlossen werden, wenn die verordnete ART nicht regelmässig eingenommen wird und/oder die virale Suppression nicht erreicht und aufrechterhalten wird.

Kombination mit Trimethoprim resp. Co-trimoxazol: Es zeigte sich, dass die Verabreichung von 1× täglich 160 mg Trimethoprim (einem Bestandteil von Co-trimoxazol) zu einer erhöhten Lamivudin-Exposition (AUC) um 40% führt. Solange keine Niereninsuffizienz vorliegt, ist eine Dosierungsanpassung von Lamivudin nicht notwendig. Die Wirkung von höheren Dosen Trimethoprim auf die Pharmakokinetik von Lamivudin ist nicht untersucht worden.

Niereninsuffizienz: Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance zwischen 30 und 49 ml/min, kann die Lamivudin-Exposition (AUC) 1,6- bis 3,3-fach höher sein als bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von ≥50 ml/min (vgl. «Pharmakokinetik»). Es gibt keine Sicherheitsdaten aus randomisierten, kontrollierten Studien, in denen bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance zwischen 30 und 49 ml/min die übliche Dosierung von 300mg 3TC pro Tag mit der angepassten Lamivudin-Dosis verglichen wird.

In den ursprünglichen Lamivudin-Zulassungsstudien wurden in Kombination mit Zidovudin höhere Lamivudin-Expositionen mit höheren Raten an hämatologischen Toxizitäten assoziiert (Neutropenie und Anämie), obwohl Studienabbrüche aufgrund von Neutropenie oder Anämie bei < 1 % der Patienten auftraten. Andere Lamivudin-assoziierte Nebenwirkungen (wie gastrointestinale und hepatische Beschwerden) können auftreten. Patienten mit einer anhaltenden Kreatinin-Clearance zwischen 30 und 49 ml/min sollten hinsichtlich Nebenwirkungen (insbesondere hämatologischer Toxizitäten) überwacht werden. Für den Fall, dass eine Neutropenie oder Anämie neu auftritt oder sich verschlechtert, ist eine Dosisanpassung von Lamivudin indiziert (vgl. «Dosierung/Anwendung»).

Immun-Reaktivierungs-Syndrom: Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitung einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln, die zu schweren klinischen Zuständen oder Verschlechterung von Symptomen führt. Typischerweise wurden solche Reaktionen innerhalb der ersten Wochen oder Monate nach Beginn der ART beobachtet. Entsprechende Beispiele sind CMV-Retinitis, disseminierte und/oder lokalisierte mykobakterielle Infektionen und Pneumocystis jirovecii Pneumonie (oft als PCP oder PJP bezeichnet). Jedes Entzündungssymptom ist zu bewerten; falls notwendig ist eine Behandlung einzuleiten.

Über das Auftreten von Autoimmunerkrankungen (wie z.B. Morbus Basedow, Polymyositis und Guillain-Barré Syndrom) ist im Rahmen einer Immun-Reaktivierung berichtet worden, jedoch ist die Zeit bis zum Einsetzen der Symptome variabler. Diese können viele Monate nach Behandlungsbeginn auftreten und sich manchmal atypisch manifestieren.

Patienten mit gleichzeitiger Hepatitis B-Virus-Infektion: Klinische Studien und die Markterfahrung mit 3TC haben gezeigt, dass gewisse Patienten mit einer chronischen Hepatitis B-Erkrankung nach Ende der Behandlung mit 3TC klinische Zeichen und Laborbefunde eines Hepatitis-Rückfalls aufweisen, welcher ernsthaftere Konsequenzen haben kann bei Patienten mit einer dekompensierten Lebererkrankung.

Wenn 3TC bei einem Patienten mit gleichzeitiger HIV- und HBV-Infektion abgesetzt wird, sollte eine regelmässige Kontrolle der Leberfunktion und der HBV-Replikation erfolgen.

Serumlipide und Blutglucose: Unter einer antiretroviralen Therapie können die Serumlipid- und Blutglucosekonzentrationen ansteigen. Dazu beitragen können auch die Krankheitskontrolle und Änderungen der Lebensweise. Die Bestimmung der Serumlipid- und Blutglucosekonzentrationen sollte in Erwägung gezogen werden. Fettstoffwechselstörungen sind dem klinischen Bedarf entsprechend zu behandeln.

Osteonekrose: Obwohl eine multifaktorielle Ätiologie angenommen wird (darunter Anwendung von Kortikosteroiden, Alkoholkonsum, schwere Immunsuppression, höherer Body-Mass-Index), wurden Fälle von Osteonekrose insbesondere bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung und/oder Langzeitanwendung einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) berichtet. Die Patienten sind darauf hinzuweisen, bei Auftreten von Gelenkbeschwerden und –schmerzen, Gelenksteife oder Schwierigkeiten bei Bewegungen den Arzt aufzusuchen.

Besondere Patientengruppen

Kinder

Kinder, die im Rahmen klinischer Studien zu irgendeinem Zeitpunkt Lamivudin Lösung zum Einnehmen gleichzeitig mit anderen antiretroviralen Lösungen zum Einnehmen erhielten, zeigten geringere Virussuppressionsraten, hatten eine niedrigere Lamivudin-Plasmaexposition und entwickelten häufiger virale Resistenzen als Kinder, die Tabletten erhielten (siehe «Eigenschaften/Wirkungen/Klinische Studien» und «Pharmakokinetik»).

Falls möglich sollte ein antiretrovirales Regime ausschliesslich aus Tabletten verwendet werden. Lamivudin Lösung zum Einnehmen in Kombination mit anderen antiretroviralen Lösungen zum Einnehmen sollte zur Behandlung der HIV-Infektion nur dann eingesetzt werden, wenn ein Regime aus Tabletten nicht verwendet werden kann und der Nutzen der Behandlung die möglichen Risiken, einschliesslich der schwächeren Virussuppression, überwiegt.

Sorbitolhaltige Arzneimittel

Koadministration von Sorbitol mit Lamivudin kann zu einer Abnahme der Lamivudin-Exposition führen (siehe Interaktionen). Die Koadministration von sorbitolhaltigen Arzneimitteln mit Lamivudin ist nach Möglichkeit zu vermeiden. Wenn sich eine langfristige Koadministration nicht umgehen lässt, sollte eine engmaschige Kontrolle der HIV-1-Viruslast durchgeführt werden.

Hilfstoffe

Filmtabletten:

Natrium: Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».

Lösung zum Einnehmen:

Natrium: Dieses Arzneimittel enthält 44,10 mg Natrium pro Einzeldosis zu 15 ml (Hauptbestandteil von Koch/Speisesalz). Dies entspricht 2,21% der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.

Saccharose: Diabetische Patienten sollen darauf hingewiesen werden, dass eine Einzeldosis der Lösung zum Einnehmen (= 15 ml) 3 g Zucker (entspr. 0,3 Brotwerte) enthält.

Patienten mit der seltenen Fructose-Galactose-Intoleranz, einer Glucose-Galactose-Malabsorption oder einer Sucrase-Isomaltase-Insuffizienz sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.

Saccharose kann schädlich für die Zähne sein.

Konservierungsmittel: Die Lösung zum Einnehmen enthalt Methyl-p-hydroxybenzoat und Propyl-p-hydroxybenzoat. Diese Bestandteile können Überempfindlichkeitsreaktionen, auch Spätreaktionen, hervorrufen.

Propylenglycol: Dieses Arzneimittel enthält ca. 300 mg Propylenglycol pro Einzeldosis zu 15 ml Lösung. Für Propylenglycol wurde bei Tieren oder Menschen keine Reproduktions- oder Entwicklungstoxizität gezeigt, es kann aber den Fötus erreichen und wurde in der Milch nachgewiesen. Als Konsequenz sollte die Anwendung von Propylenglycol bei schwangeren und stillenden Patientinnen im Einzelfall abgewogen werden.

Bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion ist eine medizinische Überwachung erforderlich, da verschiedene unerwünschte Wirkungen, die Propylenglycol zugeschrieben werden, berichtet wurden, z.B. Nierenfunktionsstörung (akute Tubulusnekrose), akutes Nierenversagen und Leberfunktionsstörung.

Die gleichzeitige Anwendung mit einem Substrat der Alkoholdehydrogenase - wie Ethanol - kann schwerwiegende Nebenwirkungen bei Neugeborenen hervorrufen.

Interaktionen

Interaktionsmöglichkeiten mit renal ausgeschiedenen Anionen, Kationen, mit hepatobiliär ausgeschiedenen Substanzen und mit auf verschiedenen Stoffwechselwegen metabolisierten Substanzen:

Lamivudin wird in erster Linie durch aktive tubuläre Sekretion über das Transportsystem für organische Kationen ausgeschieden. Grundsätzlich sollte an die Möglichkeit von Wechselwirkungen mit anderen gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln gedacht werden, vor allem wenn diese Arzneimittel hauptsächlich durch aktive tubuläre Sekretion, speziell über das Transportsystem für Kationen ausgeschieden werden, wie z.B. Trimethoprim. Andere Arzneistoffe (wie z.B. Ranitidin, Cimetidin) werden nur teilweise über diesen Mechanismus ausgeschieden und zeigten keine Interaktionen mit Lamivudin. Für Arzneistoffe, welche hauptsächlich über das aktive Transportsystem für organische Anionen oder durch glomeruläre Filtration ausgeschieden werden, ist die Wahrscheinlichkeit des Auftretens klinisch bedeutsamer Interaktionen mit Lamivudin gering.

Einfluss von Lamivudin auf die Pharmakokinetik anderer Wirkstoffe

In vitro zeigt Lamivudin keine oder nur eine schwache Hemmwirkung auf die Wirkstofftransporter OATP1B1 (organic anion transporter 1B1), OATP1B3, BCRP (breast cancer resistance protein) oder Pgp (P-Glykoprotein), MATE1 (multidrug and toxin extrusion protein 1), MATE2-K oder OCT3 (organic cation transporter 3). Lamivudin dürfte daher keinen Einfluss auf die Plasmakonzentrationen von Wirkstoffen haben, die als Substrate dieser Wirkstofftransporter dienen.

Lamivudin hat sich in vitro als Hemmer von OCT1 and OCT2 erwiesen, mit IC50-Werten von 17 bzw. 33 μM; die Wahrscheinlichkeit, dass sich dies bei therapeutischer Wirkstoffexposition (bis 300 mg) auf die Plasmakonzentrationen von OCT1- und OCT2-Substraten auswirkt, ist jedoch gering.

Einfluss anderer Wirkstoffe auf die Pharmakokinetik von Lamivudin

Lamivudin erweist sich in vitro als Substrat von MATE1, MATE2-K und OCT2. Trimethoprim (ein Hemmer dieser Transportmoleküle) steigert nachweislich die Plasmakonzentrationen von Lamivudin; allerdings wird diese Wechselwirkung nicht als klinisch relevant eingestuft, da keine Dosisanpassung von Lamivudin erforderlich ist.

Lamivudin ist ein Substrat des hepatischen Aufnahmetransporters OCT1. Da die hepatische Elimination bei der Clearance von Lamivudin nur eine untergeordnete Rolle spielt, dürften Arzneimittelinteraktionen aufgrund der Hemmung von OCT1 nicht von klinischer Relevanz sein.

Lamivudin ist ein Substrat von Pgp und BCRP; allerdings ist es aufgrund seiner hohen Bioverfügbarkeit unwahrscheinlich, dass diese Transporter bei der Resorption von Lamivudin eine bedeutende Rolle spielen. Die gleichzeitige Verabreichung von Wirkstoffen, die diese Efflux-Transporter hemmen, dürfte daher die Verfügbarkeit und Elimination von Lamivudin kaum beeinträchtigen.

Für Lamivudin relevante Interaktionen

Die gemeinsame Anwendung von Lamivudin mit intravenösem Ganciclovir oder Foscarnet wird nicht empfohlen.

Sorbitol: Die Koadministration einer Sorbitollösung (3,2 g; 10,2 g; 13,4 g) mit einer Einzeldosis von 300 mg einer Lamivudin-Lösung zum Einnehmen führte bei Erwachsenen zu einer dosisabhängigen Abnahme der Lamivudin-Exposition (AUC∞) um 14 %, 32 % bzw. 36 % sowie der C_max von Lamivudin um 28 %, 52 % bzw. 55 %. Die Koadministration von sorbitolhaltigen Arzneimittel (z.B. Ziagen orale Lösung) mit Lamivudin ist nach Möglichkeit zu vermeiden.

Zidovudin: Eine geringfügige Erhöhung des C_max (28%) wurde für Zidovudin bei gleichzeitiger Verabreichung von Lamivudin beobachtet. Die Gesamtexposition (AUC) war jedoch nicht signifikant verändert. Zidovudin hat keine Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Lamivudin (vgl. «Pharmakokinetik»).

Trimethoprim: Die Verabreichung von Trimethoprim/Sulphamethoxazol 160 mg/800 mg führt aufgrund des Trimethoprim-Anteils zu einer Erhöhung des Lamivudin-Plasmaspiegels (AUC) um 40%; die Sulphamethoxazol-Komponente zeigt keine Interaktionen mit Lamivudin.

Solange keine Niereninsuffizienz vorliegt, ist eine Dosierungsanpassung von Lamivudin nicht notwendig (vgl. «Dosierung/Anwendung»). Lamivudin hat keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Trimethoprim und Sulphamethoxazol.

Wenn die gleichzeitige Verabreichung von Trimethoprim resp. Trimethoprim/Sulphamethoxazol und Lamivudin als notwendig erachtet wird, sollten die Patienten klinisch überwacht werden. Die gleichzeitige Verabreichung von 3TC und hochdosiertem Co-trimoxazol, wie es zur Behandlung der Pneumocystis jirovecii Infektionen und Toxoplasmose zum Einsatz kommt, sollte vermieden werden (vgl. «Kontraindikationen»).

Emtricitabin: Lamivudin kann die intrazelluläre Phosphorylierung von Emtricitabin hemmen, wenn beide Arzneimittel gleichzeitig angewendet werden. Zusätzlich wird der Mechanismus der viralen Resistenz sowohl gegen Lamivudin als auch Emtricitabin über Mutation desselben viralen Transkriptase Gens (M184V) vermittelt, und die therapeutische Wirksamkeit dieser beiden Arzneistoffe in der Kombinationstherapie kann eingeschränkt sein. Eine Anwendung von Lamivudin in Kombination mit Emtricitabin, oder Emtricitabin-enthaltenden Fixdosiskombinationen wird nicht empfohlen.

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft

Lamivudin ist im Schwangerschaftsregister zur antiretroviralen Therapie bei mehr als 11'000 Frauen während der Schwangerschaft und nach der Geburt untersucht worden. Verfügbare Humandaten aus dem Register zur antiretroviralen Therapie während der Schwangerschaft zeigen kein erhöhtes Risiko für schwere Geburtsdefekte unter Lamivudin im Vergleich zur Hintergrundrate (vgl. «Klinische Erfahrung»). Es gibt jedoch keine adäquaten und gut kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen.

Reproduktionsstudien bei Tieren ergaben keinen Hinweis auf eine eventuelle Teratogenität oder einen Effekt auf die männliche oder weibliche Fertilität. Bei Kaninchen gibt es Hinweise auf eine frühe Embryoletalität, jedoch nicht bei Ratten (vgl. «Präklinische Daten»).

Lamivudin ist plazentagängig. Die Lamivudinserumkonzentrationen des gerade geborenen Kindes entsprachen denen der Mutter resp. den Serumkonzentrationen der Nabelschnur bei der Geburt.

Lamivudin sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, es ist klar notwendig.

Bei Neugeborenen und Kindern, die in utero oder unter der Geburt NRTIs (Nukleosid-Reverse Transkriptase-Inhibitoren) ausgesetzt waren, liegen Berichte über leicht und vorübergehend erhöhte Serumlaktatwerte vor, was auf eine Funktionsstörung der Mitochondrien zurückzuführen sein könnte. Die klinische Relevanz dieser vorübergehend erhöhten Serumlaktatwerte ist unbekannt. Ausserdem liegen sehr seltene Berichte über Entwicklungsverzögerungen, Krampfanfälle und andere neurologische Krankheiten vor. Ein kausaler Zusammenhang zwischen dem Auftreten dieser Störungen und der Verabreichung von NRTIs ist jedoch nicht nachgewiesen. Diese Erkenntnisse haben keinen Einfluss auf die geltenden Empfehlungen zum Einsatz einer antiretroviralen Therapie bei Schwangeren zur Vorbeugung einer Mutter-Kind Übertragung von HIV.

Stillzeit

Gesundheitsexperten empfehlen, dass HIV-infizierte Frauen ihre Kinder wenn möglich nicht stillen sollten, um eine Übertragung von HIV zu vermeiden.

Verschiedene Studien bei mit Lamivudin behandelten, stillenden Müttern und ihren Kindern haben gezeigt, dass Lamivudin in der menschlichen Muttermilch in ähnlichen oder sogar höheren Konzentrationen als im Serum nachweisbar ist. Auch im Serum der gestillten Kinder konnte Lamivudin in niedrigen Konzentrationen gemessen werden.

Mütter sollten daher angewiesen werden, während der Behandlung mit Lamivudin nicht zu stillen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Derzeit existieren keine Studien, die die Auswirkungen von 3TC auf die Verkehrstüchtigkeit oder das Bedienen von Maschinen untersucht haben. Ein Gefährdungspotential für solche Aktivitäten kann nicht aufgrund der Pharmakologie des Arzneimittels vorhergesagt werden. Es sollte immer der klinische Status des Patienten und das mögliche Nebenwirkungsprofil von 3TC in Betracht gezogen werden, wenn die Fähigkeit des Patienten, zu fahren oder Maschinen zu bedienen, beurteilt wird.

Unerwünschte Wirkungen

Die meisten schwerwiegenden Nebenwirkungen wurden als nicht durch die 3TC-Behandlung bedingt beurteilt.

Die unter 3TC beobachteten unerwünschten Wirkungen wurden anhand ihrer absoluten Häufigkeiten, nach Organklassen wie folgt aufgelistet: «Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1'000, <1/100), «selten» (≥1/10'000, <1/1'000), «sehr selten» (<1/10'000), «nicht bekannt» (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Gelegentlich: Neutropenie, Anämie (beide gelegentlich in schwerer Form; traten bei der Kombination mit Zidovudin auf), Thrombozytopenie.

Sehr selten: Erythroblastopenie.

Endokrine Erkrankungen, sowie Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig: Hyperlaktatämie.

Selten: Laktatazidose (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Über das Auftreten von Laktatazidose, die in manchen Fällen tödlich verlief und die üblicherweise mit Hepatomegalie und Hepatosteatose assoziiert war, wurde im Zusammenhang mit der Gabe von Nukleosidanaloga berichtet (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Psychiatrische Erkrankungen, sowie Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Kopfschmerzen, Schlaflosigkeit.

Sehr selten: periphere Neuropathie (Parästhesie). Über periphere Neuropathien wurde berichtet, ob ein kausaler Zusammenhang mit der Behandlung besteht, ist unklar.

Sehr selten wurde unter Behandlung mit Lamivudin eine generalisierte motorische Schwäche beobachtet, welche klinisch einem Krankheitsbild wie dem Guillain-Barré Syndrom ähnelte. Eine solche motorische Schwäche kann mit oder ohne Hyperlaktatämie einschliesslich respiratorischer Insuffizienz auftreten (vgl. auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» sowie «Laktatazidose»).

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Häufig: Husten, nasale Symptome.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen oder Krämpfe, Diarrhoe.

Selten: Anstieg der Serumamylase, Pankreatitis (ob ein Kausalzusammenhang mit der Behandlung besteht, ist unklar).

Leber- und Gallenerkrankungen

Gelegentlich: Vorübergehender Anstieg der Leber-Enzyme (AST, ALT), schwere Hepatomegalie mit Steatosis.

Selten: Hepatitis.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Häufig: Hautausschlag, Alopezie.

In Einzelfällen beobachtete man unter medikamentösen HIV-Therapien, bei denen Lamivudin mitverordnet wurde, das Auftreten eines Stevens-Johnson-Syndroms oder einer nekrotisierenden Vaskulitis. Ein kausaler Zusammenhang zwischen diesen Nebenwirkungen und der Verabreichung von Lamivudin ist jedoch nicht belegt.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Häufig: Arthralgie, Muskelbeschwerden.

Selten: Rhabdomyolysis.

Allgemeine Nebenwirkungen

Häufig: Fieber, Unwohlsein, Müdigkeit.

Die antiretrovirale Kombinationstherapie wurde mit Stoffwechselanomalien assoziiert, wie Hypertriglyceridämie, Hypercholesterinämie, Insulinresistenz, Hyperglykämie und Hyperlaktatämie (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt zum Zeitpunkt der Einleitung einer antiretroviralen Kombinationstherapie kann sich eine entzündliche Reaktion gegen asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Fälle von Osteonekrose wurden insbesondere bei Patienten mit allgemein bekannten Risikofaktoren, fortgeschrittener HIV-Erkrankung oder Langzeitanwendung einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) berichtet. Die Häufigkeit des Auftretens ist unbekannt (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Da Nebenwirkungen bei einer Kombinationstherapie mit 3TC und anderen antiretroviralen Substanzen auch durch diese Wirkstoffe bedingt sein können, sollten vor Beginn der Therapie auch die Fachinformationen zu den betreffenden Arzneimitteln gelesen werden.

Pädiatrische Population

Die Sicherheitsdatenbank zur Unterstützung der 1× täglichen Dosierung von Lamivudin in pädiatrischen Patienten stammt aus der ARROW Studie (COL105677), in welcher 669 HIV-1 infizierte pädiatrische Patienten Abacavir und Lamivudin entweder 1× täglich oder 2× täglich erhielten (s. «Klinische Studien»). Bei pädiatrischen Patienten, bei denen entweder 1× täglich oder 2× täglich dosiert wurde, wurden im Vergleich zu Erwachsenen keine zusätzlichen Nebenwirkungen identifiziert.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Es konnten keine spezifischen Anzeichen oder Symptome in der Folge einer akuten Überdosierung festgestellt werden neben den unter «Unerwünschte Wirkungen» aufgeführten Nebenwirkungen.

Im Falle von Überdosierung sollte der Patient beobachtet und gegebenenfalls die üblichen allgemeinunterstützenden Massnahmen ergriffen werden.

Da Lamivudin dialysierbar ist, könnte zur Behandlung einer Überdosierung eine kontinuierliche Hämodialyse angewendet werden; entsprechende Untersuchungen liegen jedoch nicht vor.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

J05AF05

Wirkungsmechanismus

Lamivudin ist ein selektiver Inhibitor der HIV-1 und HIV-2 Replikation in vitro.

Lamivudin ist auch gegen Retrovir-resistente klinische Isolate von HIV aktiv.

Lamivudin wird intrazellulär zum 5'-Triphosphat (TP) metabolisiert, das eine intrazelluläre Halbwertszeit von 16-19 Stunden besitzt. Lamivudin 5'-Triphosphat ist Substrat und schwacher Inhibitor der Reverse-Transkriptase des HIV; seine Hauptwirkung kommt jedoch durch Einbau der Monophosphat-Form in die virale DNA-Kette zustande, was zu einer Kettenabbruchreaktion führt.

Pharmakodynamik

Keine antagonistischen Effekte wurden in vitro gesehen mit Lamivudin und anderen antiretroviralen Substanzen (getestete Substanzen: Abacavir, Didanosin, Nevirapin, Zalcitabin und Zidovudin).

Lamivudin zeigt keine Wechselwirkungen mit dem zellulären DNA-Metabolismus. Die Auswirkungen auf den DNA-Gehalt in Säugetierzellen und in Mitochondrien ist gering.

Lamivudin besitzt in vitro eine geringe Zytotoxizität gegenüber peripheren Blutlymphozyten sowie gegenüber Lymphozyten und Monozyten-Makrophagen Zelllinien und gegenüber einer Vielzahl von Knochenmarkstammzellen. Lamivudin besitzt daher in vitro einen hohen therapeutischen Index.

Die Entwicklung einer Lamivudinresistenz beim HIV-1-Virus verläuft mit einer Aminosäureänderung (M184V) nahe am aktiven Zentrum der Reversen Transkriptase (RT) des Virus. Diese Variante entsteht sowohl unter in-vitro-Bedingungen als auch bei HIV-1-infizierten Patienten, die mit einer Lamivudin-enthaltenden Antiretrovirustherapie behandelt wurden. Viren mit der Mutation M184V sind weitaus weniger empfindlich gegenüber Lamivudin und besitzen eine geringere Kapazität zur Virusreplikation unter in-vitro-Bedingungen.

Bei in-vitro-Studien wurde festgestellt, dass Zidovudin-resistente Virusisolate bei Erwerb einer gleichzeitigen Lamivudinresistenz wieder Zidovudin-sensitiv werden können. Die klinische Relevanz dieser Befunde ist jedoch noch nicht gut charakterisiert.

Innerhalb der Retrovirusinhibitorklasse der Nukleoside vermittelt die RT-Mutation M184V nur eine beschränkte Kreuzresistenz. Die antiretrovirale Wirksamkeit von Zidovudin und Stavudin bleibt auch gegenüber Lamivudin-resistentem HIV-1 erhalten. Ebenso bleibt auch die antiretrovirale Wirksamkeit von Abacavir gegenüber Lamivudin-resistentem HIV-1 erhalten, sofern nur die M184V-Mutation vorliegt. Die RT-Mutation M184V ist mit einer um das < als 4-fache geringeren Empfindlichkeit gegenüber Didanosin und Zalcitabin verbunden, doch ist die klinische Relevanz dieser Befunde nicht bekannt. Bisher wurden keine einheitlichen Standards für Empfindlichkeitstests unter in-vitro-Bedingungen aufgestellt, so dass die Ergebnisse in Abhängigkeit von methodischen Faktoren schwanken können.

In klinischen Studien reduzierte Lamivudin in Kombination mit Zidovudin die Virusbelastung mit HIV-1 und erhöhte die CD₄-Zellzahl. Klinische Endpunktdaten zeigen, dass Lamivudin in Kombination mit Zidovudin und Lamivudin-/Zidovudin-haltigen Kombinationstherapien das Risiko des Fortschreitens der Erkrankung und der Mortalität signifikant reduziert.

Über eine verringerte In-vitro-Empfindlichkeit auf Lamivudin bei HIV-Isolaten von Patienten, die mit 3TC behandelt wurden, wurde berichtet.

Hinweise aus klinischen Studien zeigen, dass eine Therapie mit Lamivudin plus Zidovudin das Auftreten einer Zidovudin-Resistenz bei antiretroviral unbehandelten Patienten verzögert. Das Resistenzmuster bei Isolaten von Patienten unter Langzeittherapie mit Zidovudin und Lamivudin ist jedoch nicht bekannt und eine Resistenz gegenüber beiden Substanzen könnte auftreten.

Lamivudin wurde vielfach als Komponente von antiretroviralen Kombiationstherapien eingesetzt, und zwar sowohl in Verbindung mit Agenzien aus derselben Substanzklasse (Nukleosidinhibitoren der Reversen Transkriptase) als auch mit anderen Substanzklassen (Proteaseinhibitoren, Nichtnukleosidinhibitoren der Reversen Transkriptase).

Evidenz aus klinischen Studien an pädiatrischen Patienten, die Lamivudin zusammen mit anderen antiretroviralen Wirkstoffen (Abacavir, Nevirapin/Efavirenz oder Zidovudin) erhielten, zeigte, dass das bei pädiatrischen Patienten beobachtete Resistenzprofil in Bezug auf die festgestellten Genotyp-Substitutionen und ihre relative Häufigkeit dem von Erwachsenen ähnlich ist.

Kinder, die im Rahmen klinischer Studien Lamivudin Lösung zum Einnehmen zusammen mit anderen antiretroviralen Lösungen zum Einnehmen erhielten, entwickelten häufiger virale Resistenzen als Kinder, die Tabletten erhielten (siehe «Eigenschaften/Wirkungen/Klinische Studien» und «Pharmakokinetik»).

Die Antiretrovirustherapie mit mehreren Mitteln einschliesslich Lamivudin hat sich bei Antiretrovirustherapie-naiven Patienten sowie bei Patienten mit Viren mit der Mutation M184V als wirksam erwiesen.

Der Zusammenhang zwischen der Lamivudin-Empfindlichkeit von HIV unter in-vitro-Bedingungen und der klinischen therapeutischen Antwort bleibt abzuklären.

Klinische Wirksamkeit

Innerhalb einer randomisierten, multizentrischen, kontrollierten Studie bei HIV-infizierten pädiatrischen Patienten wurde ein randomisierter Vergleich von Dosierungsschemata, mit 1× täglicher bzw. zweimal täglicher Einnahme von Abacavir und Lamivudin, durchgeführt. 1206 pädiatrische Patienten im Alter von 3 Monaten bis 17 Jahren wurden in die ARROW Studie (COL105677) eingeschlossen und die Dosierung erfolgte nach Gewichtsbereich gemäss den Dosierungsempfehlungen der WHO Behandlungsrichtlinien (Antiretroviral therapy of HIV infection in infants and children, 2006). Nach 36 Wochen unter einem Regime mit 2× täglich Abacavir und Lamivudin wurden 669 geeignete Patienten randomisiert und setzten entweder die Behandlung mit 2× täglicher Dosierung fort oder wurden auf 1× täglich Abacavir und Lamivudin umgestellt für mindestens 96 Wochen. Die Resultate sind in der Tabelle unten zusammengefasst.

Virologische Antwort (<80 Kopien/ml HIV-1 RNA) zu Woche 48 und 96 in der ARROW Studie mit Randomisierung von 1× täglich vs 2× täglich Abacavir + Lamivudin (Observed Analysis)

	2× täglich n/N (%)	1× täglich n/N (%)
Woche 0 (nach ≥36 Wochen auf Behandlung)
Plasma HIV-1 RNA <80 K/ml	250/331 (76)	237/335 (71)
Risiko Differenz (1× täglich vs 2× täglich)	-4.8% (95% KI: -11.5%, +1.9%), p=0.16
Woche 48
Plasma HIV-1 RNA <80 K/ml	242/331 (73)	236/330 (72)
Risiko Differenz (1× täglich vs 2× täglich)	-1.6% (95% KI: -8.4%, +5.2%), p=0.65
Woche 96
Plasma HIV-1 RNA <80 K/ml	234/326 (72)	230/331 (69)
Risiko Differenz (1× täglich vs 2× täglich)	-2.3% (95% KI: -9.3%, +4.7%), p=0.52

Die Abacavir/Lamivudin 1× täglich Dosierungsgruppe zeigte sich als nicht unterlegen gegenüber der Gruppe mit 2× täglicher Dosierung gemäss der vordefinierten Nicht-Inferioritätsgrenze von -12% für den primären Endpunkt <80 Kopien/ml zu Woche 48 und Woche 96 (sekundärer Endpunkt) und auch für alle anderen getesteten Grenzwerte (<200 K/ml, <400 K/ml, <1000 K/ml), welche alle innerhalb dieses Nicht-Unterlegenheitsbereiches lagen. Subgruppenanalysen zur Prüfung auf Heterogenität zwischen einmal versus zweimal täglicher Dosierung zeigten bei Randomisierung keine signifikanten Effekte von Geschlecht, Alter oder Viruslast. Das Ergebnis stützt eine Nicht-Unterlegenheit unabhängig von der Analysenmethode.

Zum Zeitpunkt der Randomisierung zur einmal täglichen bzw. zweimal täglichen Gabe (Woche 0) wiesen Patienten, die Tablettenformulierungen erhielten, höhere Virussuppressionsraten auf als Patienten, die zu irgendeinem Zeitpunkt Lösungsformulierungen erhalten hatten. Diese Unterschiede waren über alle untersuchten Altersgruppen hinweg feststellbar. Der Unterschied zwischen Tabletten und Lösungen hinsichtlich der Suppressionsraten blieb unter der einmal täglichen Gabe bis Woche 96 bestehen.

Anteile der Teilnehmer mit Plasma-HIV-1-RNA <80 Kopien/ml mit Randomisierung von 1× täglich vs 2× täglich Abacavir + Lamivudin in ARROW: Untergruppen-Analyse nach Formulierung

	2× täglich Plasma-HIV-1-RNA <80 Kopien/ml: n/N (%)	1× täglich Plasma-HIV-1-RNA <80 Kopien/ml: n/N (%)
Woche 0 (nach 36-wöchiger Behandlung)
Lösungsregime zu irgendeinem Zeitpunkt	14/26 (54)	15/30 (50)
Patienten mit durchgehend Tabletten-basiertem Regime	236/305 (77)	222/305 (73)
p-Wert^a	0.87
Woche 96
Lösungsregime zu irgendeinem Zeitpunkt	13/26 (50)	17/30 (57)
Patienten mit durchgehend Tabletten-basiertem Regime	221/300 (74)	213/301 (71)
p-Wert^a	0.47

^aTest für Heterogenität für den 1× täglich vs 2× täglich Vergleich

An Proben mit Plasma-HIV-1-RNA >1000 Kopien/ml wurden genotypische Resistenzbestimmungen durchgeführt. Bei Patienten, die Lamivudin als Lösung in Kombination mit anderen antiretroviralen Lösungen erhalten hatten, wurden mehr Resistenzfälle festgestellt als bei Patienten, die ähnliche Dosen in Tablettenformulierung erhielten. Dies steht im Einklang mit den bei diesen Patienten beobachteten niedrigeren Virussuppressionsraten.

Dem Register zur antiretroviralen Therapie während der Schwangerschaft wurden prospektive Berichte von über 11'000 Schwangerschaften mit Exposition gegenüber Lamivudin, die zu Lebendgeburten führten, gemeldet. Diese Berichte setzten sich aus über 4'200 Expositionen während des 1. Trimesters, die 135 Geburtsdefekte beinhalteten, und über 6'900 Expositionen während des 2. und 3. Trimesters mit 198 Geburtsdefekten zusammen. Die Prävalenz (95% KI) von Missbildungen im ersten Trimester lag bei 3.2% (2.6, 3.7%) und bei 2.8% (2.4, 3.2%) im 2. und 3. Trimester. Bei schwangeren Frauen in der Referenzpopulation liegt die Hintergrundrate von Geburtsdefekten bei 2.7%. Das Register zur antiretroviralen Therapie während der Schwangerschaft zeigt kein erhöhtes Risiko für schwerwiegende Geburtsdefekte unter Lamivudin im Vergleich zur Hintergrundrate.

Pharmakokinetik

Absorption

Lamivudin wird nach oraler Verabreichung gut aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert. Die absolute Bioverfügbarkeit liegt beim Erwachsenen normalerweise zwischen 80 und 85%. Nach oraler Verabreichung beträgt die mittlere Zeit (t_max) bis zur maximalen Serumkonzentration (C_max) ungefähr 1 Stunde. Bei therapeutischer Dosierung, d.h. 4 mg/kg Körpergewicht/Tag, aufgeteilt in eine Einzeldosis alle 12 Stunden, liegt C_max zwischen 1 und 1,9 µg/ml.

Die Verabreichung von 2 Tabletten à 150 mg ist bezüglich AUC, C_max und t_max bioäquivalent zu 1 Tablette à 300 mg.

Unterschiede in der Absorption sind beobachtet worden zwischen Erwachsenen und pädiatrischen Populationen (siehe «Kinetik spezieller Patientengruppen/Kinder»).

Es ist keine Dosierungsanpassung notwendig, wenn Lamivudin zusammen mit den Mahlzeiten eingenommen wird, da sich die Bioverfügbarkeit (basierend auf der AUC) nicht ändert, obwohl eine Verzögerung von t_max und eine Verringerung von C_max beobachtet werden konnten. Die Einnahme kann demnach nüchtern oder mit/nach dem Essen erfolgen.

Bei Gabe zerkleinerter Tabletten mit einer geringen Menge an halbfester Nahrung oder mit Flüssigkeit wird kein Einfluss auf die pharmazeutische Qualität erwartet, daher ist eine Änderung der klinischen Wirkung auch nicht zu erwarten. Diese Schlussfolgerung basiert auf den physikalisch-chemischen Eigenschaften des Wirkstoffs und dem in-vitro Dissolutionsverhalten von 3TC Tabletten in Wasser und unter der Annahme, dass der Patient die zerkleinerten Tabletten zu 100% und umgehend einnimmt.

Bei Mehrfachdosierung wurde keine klinisch signifikante Akkumulation des Wirkstoffes festgestellt.

Distribution

Aus Studien, in denen Lamivudin intravenös verabreicht wurde, ist bekannt, dass das mittlere Verteilungsvolumen 1,3 l/kg beträgt.

Lamivudin besitzt ein lineares pharmakokinetisches Verhalten über die therapeutische Dosierungsbreite und eine begrenzte Bindung (16-36%) an das Hauptplasmaprotein Albumin.

Eine begrenzte Anzahl von Daten zeigt, dass Lamivudin liquorgängig ist und in der Zerebrospinalflüssigkeit nachgewiesen werden kann.

Der mittlere Quotient der Lamivudin-Konzentration zwischen Zerebrospinalflüssigkeit und Serum betrug 2-4 Stunden nach oraler Verabreichung ca. 0,12. Das exakte Ausmass des Übergangs in die Zerebrospinalflüssigkeit oder dessen Korrelation mit einer klinischen Wirkung ist nicht bekannt.

Metabolismus

Die Metabolisierung spielt bei der Elimination von Lamivudin eine untergeordnete Rolle (5-10%). Lamivudin wird hauptsächlich in unveränderter Form renal ausgeschieden.

Elimination

Die mittlere systemische Clearance von Lamivudin beträgt ca. 0,32 l/h/kg, wobei die renale Clearance über das Transportsystem für organische Kationen stark überwiegt (>70%).

Die hepatische Metabolisierung beträgt weniger als 10%.

Die Plasmahalbwertszeit von Lamivudin nach oraler Verabreichung beträgt 18 bis 19 Stunden, und der aktive Anteil, das intrazelluläre Lamivudintriphosphat, hat eine verlängerte terminale Halbwertszeit in der Zelle (16 bis 19 Stunden). In einer Studie mit 60 gesunden erwachsenen Probanden erwies sich 1× täglich 300 mg 3TC im Steady-State bezüglich AUC_{24 h} und C_max als pharmakokinetisch äquivalent zu 2× täglich 150 mg 3TC.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen:

Die Lamivudin-Plasmakonzentration (AUC) ist bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen aufgrund einer verminderten Clearance erhöht. Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance zwischen 30 und 49 ml/min, kann die Lamivudin-Exposition (AUC) 1,6- bis 3,3-fach höher sein als bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von ≥50 ml/min (siehe «Dosierung bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen», siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion:

Erfahrungen bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Leberinsuffizienz zeigen, dass die Pharmakokinetik von Lamivudin durch die eingeschränkte Leberfunktion nicht signifikant verändert wird.

Kinder:

Die absolute Bioverfügbarkeit von Lamivudin (ca. 58-66%) ist bei Kindern unter 12 Jahren im Vergleich zu Erwachsenen reduziert.

Die Verabreichung von Tabletten bei Kindern gleichzeitig gegeben mit anderen antiretroviralen Tabletten führte auch nach Gabe gleicher Dosen zu etwa 58% bzw. 55% höheren Plasma Lamivudin AUC_∞- und C_max-Werten als bei der oralen Lösung gleichzeitig gegeben mit anderen antiretroviralen oralen Lösungen. Kinder, die Lamivudin Tabletten gemäss dem empfohlenen Dosierungsregime erhalten, erreichen ebenfalls höhere Plasma Lamivudin Expositionen als Kinder, die mit der oralen Lösung behandelt werden, da mit der Tablettenformulierung höhere mg/kg Dosen verabreicht werden und die Tablettenformulierung eine höhere Bioverfügbarkeit aufweist (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Pädiatrische Pharmakokinetik-Studien haben gezeigt, dass die 1× tägliche Verabreichung für die orale Lösung und die Tablettenformulierung im Vergleich zur 2× täglichen Verabreichung derselben Tagesdosis zu äquivalenten AUC_0-24Werten führt.

Für Kinder unter 3 Monaten liegen nur begrenzte Daten zur Pharmakokinetik vor. Bei Neugeborenen im Alter von 1 Woche ist die Clearance nach oraler Applikation von Lamivudin im Vergleich zu älteren Kindern wahrscheinlich als Folge der noch unterentwickelten Nierenfunktion und der unterschiedlichen Resorption herabgesetzt. Um eine mit der Erwachsenenexposition vergleichbare Exposition zu erreichen, wird daher aus theoretischen Erwägungen für Neugeborene eine Dosis von 2× täglich 2 mg/kg empfohlen. Für Neugeborene, welche älter als eine Woche sind, stehen keine Daten zur Verfügung.

Ältere Patienten:

Es liegen keine Daten bei Patienten über 65 Jahren vor.

Schwangerschaft:

Die Pharmakokinetik von Lamivudin bei Schwangeren ist mit der bei nicht schwangeren Erwachsenen vergleichbar. Beim Menschen war die Konzentration von Lamivudin im kindlichen Serum bei der Geburt ähnlich wie im mütterlichen Serum und im Nabelschnur-Serum zum Zeitpunkt der Entbindung, was auf eine passive transplazentare Passage des Lamivudin hinweist.

Präklinische Daten

Toxizität

Die Verabreichung von Lamivudin in sehr hoher Dosierung ging in Tierstudien zur Toxizität nicht mit einer schwerwiegenden Organtoxizität einher. Die beobachteten Änderungen der klinisch relevanten Parameter waren eine Verminderung der Erythrozytenzahl und Neutropenie.

Genotoxizität

Lamivudin wirkte in Bakterientests nicht mutagen, zeigte aber in vitro, wie viele andere Nukleosidanaloga, eine Aktivität im zytogenetischen Assay und im Maus Lymphom-Assay. Lamivudin war in vivo nicht genotoxisch in Dosierungen, bei denen eine Plasmakonzentration erreicht wurde, die 40-50-mal höher lag als die erwarteten Plasmaspiegel bei klinischer Dosierung. Da die in vitro gezeigte mutagene Aktivität von Lamivudin nicht bei in-vivo-Tests bestätigt werden konnte, kann daraus geschlossen werden, dass eine 3TC-Behandlung kein genotoxisches Risiko für Patienten darstellen sollte.

Kanzerogenität

In Langzeit-Karzinogenitätsstudien an Ratten und Mäusen zeigte Lamivudin nach oraler Verabreichung kein karzinogenes Potential.

Reproduktionstoxizität

In Tierstudien war Lamivudin nicht teratogen. Es führte aber bei Dosierungen, welche Serumkonzentrationen ergeben (C_ma_x und AUC), die mit denen beim Menschen vergleichbar sind, beim Kaninchen zu einer Erhöhung der frühen Embryoletalität. Bei Ratten jedoch, welche ca. 35-mal höhere Konzentrationen als die der klinischen Exposition entsprechend erhielten (basierend auf C_max), wurde keine Embryoletalität festgestellt.

Sonstige Hinweise

Beeinflussung diagnostischer Methoden

Die Beeinflussung diagnostischer Methoden durch Lamivudin ist nicht untersucht worden.

Hinweis für Diabetiker

Eine Einzeldosis der Lösung zum Einnehmen (15 ml) enthält 3 g Zucker (entspr. 0,3 Brotwerten).

Haltbarkeit

Tabletten und Lösung zum Einnehmen: Bis zum angegebenen Verfalldatum haltbar.

Haltbarkeit nach Anbruch

Lösung zum Einnehmen: Nach Öffnen der Flasche soll die Lösung innerhalb eines Monats aufgebraucht werden.

Besondere Lagerungshinweise

Tabletten und Lösung zum Einnehmen: Die Tabletten nicht über 30 °C und die Lösung zum Einnehmen gut verschlossen nicht über 25 °C lagern. Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Die Packung der Lösung zum Einnehmen enthält eine Dosierspritze mit Graduierung.

Zulassungsnummer

53662, 53663 (Swissmedic).

Packungen

Tabletten zu 150 mg (mit Bruchrille, teilbar): 60, A

Tabletten zu 300 mg «1× täglich»: 30, A

Lösung zum Einnehmen (10 mg/ml): 240 ml (inkl. Dosierspritze), A

Zulassungsinhaberin

ViiV Healthcare GmbH, 3053 Münchenbuchsee.

Stand der Information

Juli 2023

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3TC®

Zusammensetzung

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Dosierung/Anwendung

Kontraindikationen

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Interaktionen

Schwangerschaft, Stillzeit

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Unerwünschte Wirkungen

Überdosierung

Eigenschaften/Wirkungen

Pharmakokinetik

Präklinische Daten

Sonstige Hinweise

Zulassungsnummer

Packungen

Zulassungsinhaberin

Stand der Information

A.Vogel Halsschmerztabletten, LutschtablettenA. Vogel AGR02AXextractum spissum ex Echinaceae purpureae herbae recentis tinctura (1:12), Echinaceae purpureae radicis recentis tinctura (1:11), extractum spissum ex Salviae officinalis folii recentis tinctura (1:17)69008

A.Vogel Halsschmerztabletten, Lutschtabletten

Pflanzliches Arzneimittel

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Dickextrakt aus:
Tinktur aus frischem Kraut von Rotem Sonnenhut (Echinacea purpurea (L.) Moench, herba), Droge-Extraktionsmittel-Verhältnis 1:12, Auszugsmittel Ethanol 65% (V/V)
Tinktur aus frischen Wurzeln von Rotem Sonnenhut (Echinacea purpurea (L.) Moench, radix), Droge-Extraktionsmittel-Verhältnis 1:11, Auszugsmittel Ethanol 65% (V/V)
Dickextrakt aus:
Tinktur aus frischen Salbeiblättern (Salvia officinalis L., folium), Droge-Extraktionsmittel-Verhältnis 1:17, Auszugsmittel Ethanol 68 % (V/V).

Hilfsstoffe

Sorbitol (E 420) (909.2 mg), Mannitol (E 421), Magnesiumstearat (E 470b), Pfefferminz Aroma (Pfefferminzöl und Gummi arabicum (E 414)), Maltodextrin (E 1400), Steviolglykoside (E 960), Saccharose Laurat (E 473) (entsprechend 0.7 mg Saccharose).

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Lutschtabletten

1 Lutschtablette enthält:
Extractum spissum ex: 760.4 mg Echinaceae purpureae herbae recentis tinctura (1:12) (corresp. massa siccata 11.8 mg) et 40 mg Echinaceae purpureae radicis recentis tinctura (1:11) (corresp. massa siccata 0.6 mg); Extractum spissum ex: 378.5 mg Salviae officinalis folii recentis tinctura (1:17) (corresp. massa siccata 6.8 mg).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

A.Vogel Halsschmerztabletten werden angewendet zur kurzzeitigen Behandlung von akuten Entzündungen des Mund- und Rachenraumes mit Halsschmerzen, Schluckbeschwerden, Kratzen und Brennen im Hals und Heiserkeit.

Dosierung/Anwendung

Übliche Dosierung:

Erwachsene und Jugendliche ab 12 Jahren: 3-5 mal täglich 1 Tablette im Mund zergehen lassen.
Kinder

Die Anwendung von A.Vogel Halsschmerztabletten ist für Kinder unter 12 Jahren nicht empfohlen, da zu dieser Patientengruppe keine ausreichenden Erfahrungen vorliegen.

Patienten mit Leber- oder Nierenfunktionsstörungen:

Es liegen keine Daten zu Patienten mit Leber- oder Nierenfunktionsstörungen vor.

Ältere Patienten:

Ältere Patienten verwenden die übliche Dosierung von 3-5 mal täglich 1 Tablette im Mund zergehen lassen.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber einem der Inhaltsstoffe sowie Pflanzen aus der Familie der Korbblütler (Asterraceae), wie zum Beispiel Kamille, Arnika, Ringelblume (Calendula), Schafgarbe (Achillea millefolium), Gänseblümchen (Bellis perennis), Sonnenhut (Echinacea).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Aufgrund von bekannten immunmodulierenden Eigenschaften von Zubereitungen aus Echinacea purpurea ist die Anwendung bei progressiven Systemerkrankungen (wie Tuberkulose), systemischen Erkrankungen des weißen Blutzellsystems (Leukämie, Leukosen), Autoimmunerkrankungen (Kollagenosen, Multipler Sklerose) sowie bei Immunabwehrschwäche (AIDS bzw. HIV-Infektion) und anderen Erkrankungen des Immunsystems nicht empfohlen.

Patienten, die an Epilepsie leiden, sollten A.Vogel Halsschmerztabletten nur nach Rücksprache mit Ihrem Arzt, bzw. Ihrer Ärztin anwenden.

Dieses Arzneimittel enthält 909 mg Sorbitol pro Lutschtablette. Sorbitol ist eine Quelle für Fructose. Patienten mit hereditärer Fructose Intoleranz (HFI) dürfen dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
Dieses Arzneimittel enthält Saccharose. Patienten mit der seltenen hereditären Fructose-/Galaktose-Intoleranz, einer Glukose-Galaktose-Malabsorption oder einer Sucrase-Isomaltase-Insuffizienz sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden. Saccharose kann schädlich für die Zähne sein.

Da das natürliche Pfefferminzaroma eine geringe Menge (<10 ppm) Schwefeldioxid enthält, kann das Produkt in seltenen Fällen schwere Überempfindlichkeitsreaktionen und Bronchialkrämpfe (Bronchospasmen) hervorrufen.
In seltenen Fällen wurden bei Echinacea-Zubereitungen Überempfindlichkeitsreaktionen (wie Hautausschläge und sehr selten auch Asthma oder Kreislaufreaktionen) beobachtet. Bei solchen Reaktionen ist die Behandlung sofort abzubrechen und ein Arzt bzw. eine Ärztin zu konsultieren.
Bei Patienten, die an einer atopischen Erkrankung leiden, besteht ein erhöhtes Risiko für anaphylaktische Reaktionen.
In der Patienteninformation wird darauf hingewiesen, dass bei länger als 7 Tage anhaltenden Beschwerden und bei hohem Fieber ein Arzt bzw. eine Ärztin aufgesucht werden soll.
Die Anwendung von A.Vogel Halsschmerztabletten ist für Kinder unter 12 Jahren nicht empfohlen, da die Anwendung in dieser Patientengruppe nicht systematisch geprüft wurde.

Interaktionen

Bis dato wurden keine Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten beobachtet.

Wirkung von A.Vogel Halsschmerztabletten auf andere Arzneimittel:

Experimentelle Untersuchungen zeigen weder für den enthaltenen Echinacea- noch den Salbei-Extrakt allein, oder in der Kombination in vitro eine relevante Beeinflussung des p-Glykoprotein – und des Cytochrom P450 Systems.

Zubereitungen aus Echinacea purpurea könnten die Wirksamkeit immunsuppressiver Medikamente wegen der möglichen immunstimulierenden Wirkung dieser Extrakte beeinflussen.

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine klinischen Daten mit Anwendung bei Schwangeren und keine hinreichenden tierexperimentellen Studien in Bezug auf Reproduktionstoxizität vor. Die Anwendung von A.Vogel Halsschmerz-Tabletten während der Schwangerschaft wird nicht empfohlen.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt ob die Wirkstoffe oder Metabolite von A.Vogel Halsschmerz-Tabletten in die Muttermilch übergehen. Ein Risiko für das gestillte Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Halsschmerz-Tabletten sollen daher während der Stillzeit nicht angewendet werden.

Fertilität

Es liegen keine Daten zur Wirkung auf die Fertilität vor.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt. Aufgrund seiner pharmakodynamischen Eigenschaften ist davon auszugehen, dass das Arzneimittel keinen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, hat.

Unerwünschte Wirkungen

Die Häufigkeit der unerwünschten Wirkungen wird mit nachfolgender Terminologie angegeben: „Sehr häufig“, „häufig“, „gelegentlich“, „selten“, „sehr selten“.

Erkrankungen des Immunsystems

Selten: Überempfindlichkeitsreaktionen mit z.B. Hautausschlägen, Juckreiz, Angioödem.

Sehr selten: insbesondere bei Patienten, die an einer atopischen Erkrankung leiden, besteht ein erhöhtes Risiko für schwere allergische Reaktionen wie Bronchospasmen, Angioödem, Asthma bronchiale, Stevens-Johnson-Syndrom, Kreislaufreaktionen (anaphylaktischer Schock).

Im Falle von Überempfindlichkeitsreaktionen oder Kreislaufreaktionen ist die Behandlung sofort abzubrechen und ein Arzt bzw. eine Ärztin zu konsultieren (vgl. Warnhinweise).

Überdosierung

Es wurden keine Fälle von Überdosierung von Echinacea Extrakten berichtet.

Es gibt Hinweise, dass bei einer Einnahme von Salbeiöl, das mehr als 15 g Salbeiblättern entspricht, Hitzegefühl, Herzrasen, Schwindel und epileptische Krämpfe auftreten können. Die Gefahr einer Überdosierung mit A.Vogel Halsschmerztabletten ist jedoch vernachlässigbar.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code R02AX

Wirkungsmechanismus/ Pharmakodynamik

In Untersuchungen konnten für die in A.Vogel Halsschmerztabletten enthaltenen Dickextrakte aus Echinacea purpurea Kraut und Wurzeln anti-inflammatorische Wirkung nach viralen Infekten in vitro nachgewiesen werden. Dies manifestierte sich als Inhibierung von entzündlichen Mediatoren wie Interleukin (IL-8) und IL-6.

In vitro zeigten Zubereitungen aus dem Kraut und den Wurzeln von Echinacea purpurea inhibierende Wirkung auf behüllte respiratorische Viren wie Influenza-, Herpes-, Corona- und Respiratorische Synzytial-Viren und in höheren Konzentrationen auch gegen Rhinoviren.

A.Vogel Halsschmerztabletten Zubereitungen aus Echinacea purpurea Kraut und Wurzel, respektive Salbei zeigten in vitro zudem antibakterielle Eigenschaften gegen Streptococcus pneumoniae und Haemophilus influenzae.

Die Relevanz dieser in-vitro Untersuchungen für die Anwendung am Menschen in der zugelassenen Indikation ist nicht bekannt.

Klinische Wirksamkeit

Daten aus kontrollierten klinischen Studien:

In einer doppel-blinden Studie wurden 154 Patienten mit akuten Halsschmerzen ( 72 h vorbestehend) randomisiert mit der Echinacea-/Salbei-Dickextrakt Kombination (ES) als Spray oder einem Chlorhexidin/Lidocain-Spray (CL) behandelt. Über maximal 5 Tage wurden alle 2 Stunden zwei Sprühstösse angewendet. Eine 50%ige symptomatische Verbesserung zum Anfangswert wurde nach 3 Tagen bei 63.8% mit ES und 57.8% mit CL erreicht und die Echinacea-/Salbei-Kombination war Chlorhexidin/Lidocain statistisch nicht unterlegen (Schapowal A, 2009).

In einer offenen Beobachtungsstudie wurde die Echinacea-/Salbei-Dickextrakt Kombination (A.Vogel Halsschmerztablette) an 74 Patienten mit Halsschmerzen angewendet. Eine einzelne Dosis reduzierte Halsschmerzen innerhalb von 90 Minuten um 48% und die Konzentration respiratorischer Viren um 62% gegenüber dem Ausgangswert (p=0.03). Nach 4 Tagen Behandlung wurde die Virenlast um insgesamt 96% reduziert (p=0.02).

Pharmakokinetik

Mit dem in A.Vogel Halsschmerztabletten enthaltenen Echinacea-/Salbei-Dickextrakt Kombination wurden Bioverfügbarkeitsstudien an der Darreichungsform Spray durchgeführt, wobei ein Echinacea-typischer Inhaltsstoff, das Hauptalkylamid Dodeca-2E,4E,8Z,10E/Z-Tetraensäure-Isobutylamid im Blutplasma bestimmt wurde.

Aufgrund der überwiegend lokalen Wirkungen von Salbei-Zubereitungen wurden für Salbei Inhaltsstoffe keine spezifischen Pharmakokinetik Daten erhoben.

Absorption

Die Hauptinhaltsstoffe der A.Vogel Halsschmerz Tabletten (Alkylamide) waren 15 min nach Einnahme des in im Plasma nachweisbar und eine maximale Konzentration [C_max] nach ungefähr 30 Minuten erreicht.

Distribution

Es wurden keine Untersuchungen zur Distribution durchgeführt.

Metabolismus

Inhaltsstoffe der Dickextrakte von Echinacea purpurea Kraut und Wuzeln (Alkylamide) werden nur in geringem Masse metabolisiert.

Elimination

Bei linearer Kinetik bleiben bestimmte Inhaltsstoffe des Echinacea-Extrakts (Alkylamide) über 2 bis 3 Stunden im Plasma nachweisbar.

Präklinische Daten

Akute und subakute Toxizität

In nicht kontrollierten Studien mit Echinacea purpurea wurden nach oraler Einmalgabe von maximal 30'000 mg/kg Presssaft (Nager) und nach oraler Mehrfachgabe von maximal 8'000 mg/kg/Tag über 4 Wochen (Nager) keine toxischen Wirkungen beobachtet.

Mutagenität/ Karzinogenität:

Der Echinacea- und Salbei-Extrakt in Halsschmerz-Tabletten zeigte im Ames Test keine Hinweise auf eine mutagene Wirkung. Es wurden keine Untersuchungen bzgl. Karzinogenität durchgeführt.

Reproduktionstoxizität

Es wurden keine Untersuchungen bzgl. Reproduktionstoxizität durchgeführt.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

A.Vogel Halsschmerztabletten dürfen nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

A.Vogel Halsschmerztabletten bei Raumtemperatur (15-25° C) und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Zulassungsnummer

69008 (Swissmedic)

Packungen

Packung mit 20 Lutschtabletten

Zulassungsinhaberin

A.Vogel AG, CH-9325 Roggwil TG

Stand der Information

Mai 2023

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A.Vogel Halsschmerztabletten, Lutschtabletten

Zusammensetzung

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Dosierung/Anwendung

Kontraindikationen

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Interaktionen

Schwangerschaft, Stillzeit

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Unerwünschte Wirkungen

Überdosierung

Eigenschaften/Wirkungen

Pharmakokinetik

Präklinische Daten

Sonstige Hinweise

Zulassungsnummer

Packungen

Zulassungsinhaberin

Stand der Information

AAACholin 222 MBq/ml InjektionslösungAdvanced Accelerator Applications International SAV09IX07Fluormethyl-(18F)-Dimethyl-2-Hydroxyethyl-Ammonium (oder Fluormethylcholin (18)F-Chlorid), 222 MBq/ml65794

AAACholin 222 MBq/ml Injektionslösung

Advanced Accelerator Applications International SA

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Fluormethyl-(¹⁸F)-Dimethyl-2-Hydroxyethyl-Ammonium (oder Fluormethylcholin (¹⁸)F-Chlorid), 222 MBq/ml am Tag und zur Uhrzeit der Kalibrierung.

Hilfsstoffe

−Natriumchlorid 9 mg/ml.

−Wasser für Injektionszwecke.

Jeder ml Fluormethylcholin (¹⁸F)-Chlorid enthält 3.54 mg Natriumchlorid.

Spezifikationen

AAACholin ist eine klare und farblose Injektionslösung.

Zum Zeitpunkt der Kalibrierung ist die Spezifikation hinsichtlich der radiochemischen Reinheit der Lösung wie folgt:

Radiochemische Reinheit: Fluormethylcholin (¹⁸F)-Chlorid ≥95 %.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

1 ml Lösung enthält 222 MBq Fluormethyl-(¹⁸F)-Dimethyl-2-Hydroxyethyl-Ammonium (oder Fluormethylcholin (¹⁸F)-Chlorid) am Tag und zur Uhrzeit der Kalibrierung.

Die Aktivität pro Durchstechflasche variiert zwischen 111 MBq und 2220 MBq am Tag und zur Uhrzeit der Kalibrierung.

Fluor (¹⁸F) zerfällt mit einer Halbwertszeit von 110 Minuten unter Emission von Positronenstrahlung mit einer maximalen Energie von 634 keV, gefolgt von einer Photonenannihilationsstrahlung von 511 keV zu stabilem Sauerstoff (¹⁸O).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Dieses Arzneimittel darf nur zu diagnostischen Zwecken angewendet werden.

Fluormethylcholin (¹⁸F)-Chlorid ist ein radiomarkiertes Analogon zu Cholin, Vorläufer und essentielles Substrat des Metabolismus von Phosphatidylcholin, einer Strukturkomponente der Zellmembran.

AAACholin ist beim Prostatakarzinom indiziert

1.Ergänzung zur Erstuntersuchung bei Patienten mit nachgewiesenem Prostatakarzinom höheren Grades insbesondere zur Suche nach Lymphknotenbefall.

2.Untersuchung im Fall eines biochemischen Rezidivs.

3.Beurteilung des Ansprechens und Nachuntersuchung von Patienten mit lokal-regionalem Tumor und/oder metastatischer Beteiligung.

Dosierung/Anwendung

Das Arzneimittel ist ausschliesslich zur Anwendung im Spital bestimmt.

Dosierung

Erwachsene

Die üblicherweise empfohlene Aktivität für einen Erwachsenen mit 70 kg Körpergewicht beträgt 210 MBq (3 MBq/kg abhängig vom Körpergewicht des Patienten, der Art der verwendeten Kamera und der Methode zur Bildaufnahme). Sie wird durch direkte intravenöse Injektion verabreicht. Die Mehrheit der Studien mit Fluormethylcholin (¹⁸F)-Chlorid wurden mit einer Dosierung von 2-4 MBq/kg Körpergewicht durchgeführt.

Patienten mit Leber- und Nierenfunktionsstörungen

Die anzuwendende Aktivität ist sorgfältig abzuwägen, da es bei diesen Patienten möglicherweise zu einer erhöhten Strahlenbelastung kommen kann.

Bei diesen Patientengruppen mit erhöhtem Risiko wurde keine vertiefte Dosisanpassungsstudie mit diesem Arzneimittel durchgeführt. Das pharmakokinetische Profil von Fluormethylcholin (¹⁸F)-Chlorid wurde bei Patienten mit einer Niereninsuffizienz nicht bestimmt.

Kinder und Jugendliche

Es liegen keine klinischen Daten zur Sicherheit und diagnostischen Wirksamkeit dieses Arzneimittels bei Patienten unter 18 Jahren vor. Die Anwendung in der pädiatrischen Onkologie wird deshalb nicht empfohlen.

Art der Anwendung

Gebrauchsfertige Mehrdosen-Durchstechflaschen zur intravenösen Injektion.

Die Aktivität von Fluormethylcholin (¹⁸F)-Chlorid muss unmittelbar vor der Injektion mit einem Aktivmeter gemessen werden.

Die Injektion muss intravenös erfolgen, um eine Strahlenbelastung aufgrund lokaler Extravasation sowie Artefakte bei der Bildgebung zu vermeiden.

Für Anweisungen bezüglich der Möglichkeit, das Arzneimittel vor der Anwendung zu verdünnen: Siehe die Rubrik «Sonstige Hinweise».

Vorbereitung der Patienten: Siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

Bildakquisition

Beim Prostatakarzinom wird im Allgemeinen die Durchführung einer dynamischen PET-Aufnahme des kleinen Beckens unter Einschluss der Prostataloge während 8 Minuten empfohlen, mit Beginn 1 Min. nach der Injektion; oder, wenn das nicht möglich ist, eine statische Aufnahme von 2 Min. mit Beginn 1 Min. nach der Injektion, um die Aktivität des Urins zu umgehen und die Detektionssensibilität von Herden in der Prostata oder der Resektionsloge der Prostata zu erhöhen.

Diese dynamische Aufnahme wird durch eine verzögerte Aufnahme des ganzen Körpers/Rumpfes 20-60 Min. nach der Injektion ergänzt.

Strahlenexposition

Die nachfolgend aufgeführten Daten stammen aus der Publikation Nr. 53 der Internationalen Strahlenschutzkommission (ICRP) (4. Addendum).

Absorbierte Dosis pro verabreichter Aktivitätseinheit (mGy/MBq)
Organ	Erwachsene	15 Jahre	10 Jahre	5 Jahre	1 Jahr
Nebennieren	0.02	0.024	0.038	0.059	0.1
Blase	0.059	0.075	0.11	0.16	0.22
Knochenoberflächen	0.012	0.015	0.023	0.037	0.07
Gehirn	0.0087	0.011	0.018	0.03	0.056
Brust	0.009	0.011	0.018	0.028	0.054
Gallenblase	0.021	0.025	0.035	0.054	0.1
Gastrointestinaltrakt
Magen	0.013	0.016	0.025	0.04	0.076
Dünndarm	0.013	0.017	0.027	0.042	0.077
Kolon	0.013	0.016	0.026	0.04	0.072
(Oberer Teil des Dickdarms)	0.014	0.017	0.027	0.043	0.078
(Unterer Teil des Dickdarms)	0.012	0.015	0.024	0.037	0.064
Herz	0.02	0.026	0.041	0.063	0.11
Nieren	0.097	0.12	0.16	0.24	0.43
Leber	0.061	0.08	0.12	0.18	0.33
Lunge	0.017	0.022	0.035	0.056	0.11
Muskeln	0.011	0.013	0.021	0.033	0.061
Speiseröhre	0.011	0.014	0.021	0.033	0.062
Eierstöcke	0.013	0.016	0.026	0.04	0.072
Pankreas	0.017	0.022	0.034	0.052	0.093
Rotes Knochenmark	0.013	0.016	0.024	0.036	0.066
Haut	0.008	0.0098	0.016	0.025	0.049
Milz	0.036	0.05	0.077	0.12	0.22
Hoden	0.0098	0.013	0.02	0.031	0.057
Thymus	0.011	0.014	0.021	0.033	0.062
Schilddrüse	0.011	0.014	0.022	0.037	0.07
Uterus	0.015	0.018	0.029	0.044	0.076
Andere Organe	0.011	0.014	0.021	0.034	0.062
Effektive Dosis (mSv/MBq)	0.02	0.024	0.037	0.057	0.1

Die effektive Dosis, die sich aus der Anwendung einer maximal empfohlenen Aktivität von 210 MBq Fluormethylcholin (¹⁸F)-Chlorid (3 MBq/kg für einen Erwachsenen mit einem Gewicht von 70 kg) ergibt, beträgt ungefähr 4.2 mSv.

Bei einer angewendeten mittleren Aktivität von 210 MBq beträgt die typische Strahlendosis an den kritischen Organen Nieren, Leber, Blase und Milz jeweils 20.37 mGy, 12.81 mGy, 12.39 mGy und 7.56 mGy.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder gegen einen der in der Rubrik «Zusammensetzung» aufgeführten Hilfsstoffe.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Um eine Strahlenbelastung auf Grund eines Extravasats zu vermeiden, muss die Injektion zwingend intravenös erfolgen.

Individuelle Nutzen-Risiko-Abwägung

Bei jedem Patienten ist eine sorgfältige Abwägung zwischen dem zu erwartenden Nutzen und dem mit der Strahlenexposition verbundenen Risiko vorzunehmen. In allen Fällen muss die verabreichte Aktivität so niedrig sein, wie es vernünftigerweise möglich ist, um die benötigten diagnostischen Informationen zu erhalten.

Einschränkung der Leber- und Nierenfunktion

Bei Patienten mit einer eingeschränkten Nierenfunktion ist eine sorgfältige Abwägung des Nutzen/Risiko-Verhältnisses erforderlich, da es zu einer erhöhten Strahlenbelastung kommen kann.

Kinder und Jugendliche

Bisher keine anerkannte Indikation.

Vorbereitung des Patienten

AAACholin muss einem gut hydrierten Patienten verabreicht werden, dessen letzte Nahrungsaufnahme mindestens 4 Stunden zurückliegt. Die Flüssigkeitsaufnahme darf nicht begrenzt werden.

Um Bilder guter Qualität zu erzielen und die Strahlenbelastung für die Blase zu reduzieren, muss dem Patienten auch empfohlen werden, möglichst viel zu trinken und die Blase nach der Untersuchung so oft wie möglich zu leeren. Gegebenenfalls, falls der Zustand des Patienten dies zulässt, kann die Gabe von 20 mg Furosemid per os oder intravenös die Ausscheidung von Fluorcholin (¹⁸F)-Chlorid durch den Urin beschleunigen und so das Signal-Rausch-Verhältnis erhöhen und die Strahlenbelastung für die Blasenschleimhaut vermindern.

Um eine Überfixierung des Tracers im Muskelgewebe zu vermeiden, wird empfohlen, in den 24 Stunden vor der Untersuchung, zwischen der Injektion und der Untersuchung und während der Bildaufnahme auf jede anstrengende körperliche Aktivität zu verzichten.

Spezifische Warnhinweise

In gewissen Fällen kann das dem Patienten verabreichte Natrium über 1 mmol (23 mg) liegen. Der Natriumgehalt variiert je nach Zeitpunkt der Injektion. Dies ist bei Patienten, die eine natriumarme Diät einhalten, zu beachten.

Für in Bezug auf Umweltrisiken zu treffende Vorsichtsmassnahmen siehe Rubrik «Sonstige Hinweise».

Interaktionen

Antiandrogentherapie

Bei Patienten, die eine Behandlung mit Antiandrogenen erhalten, ist die Indikation zur Durchführung einer PET mit AAACholin aufgrund der Erhöhung der PSA-Serumspiegel besonders zu dokumentieren. Bei jeder kürzlich durchgeführten Änderung in der Therapie muss eine Neubewertung der Indikation unter Berücksichtigung der zu erwartenden Auswirkungen auf die Behandlung des Patienten erfolgen.

Colchicin und andere antimitotische Zytostatika

Colchicin und antimitotische Zytostatika können die Biodistribution von AAACholin verändern. Optimal ist ein Intervall von mindestens 48 Stunden nach der letzten Verabreichung von Colchicin und 4 bis 6 Wochen nach der letzten Verabreichung der Chemotherapie, insbesondere zur Vermeidung von falsch-negativen Ergebnissen. Wenn der Intervall kürzer ist, muss die klinische Indikation für eine PET-Untersuchung mit Fluorocholin (^18F)-Chlorid sorgfältig dokumentiert werden.

Hämatopoese stimulierendeFaktoren (colony stimulating factors, CSF)

Die Verabreichung von Faktoren, die eine Stimulierung der Hämatopoese bewirken (CSF), erhöht die Aufnahme von Fluorocholin (¹⁸F)-Chlorid in das Knochenmark und die Milz über mehrere Tage. Dies muss bei der Interpretation der PET-Aufnahmen berücksichtigt werden. Ein Intervall von mindestens 5 Tagen zwischen der Behandlung mit CSF und der PET-Untersuchung können diese Interferenz reduzieren.

Schwangerschaft, Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter

Nicht zutreffend

Schwangerschaft

Nicht zutreffend

Stillzeit

Nicht zutreffend

Fertilität

Nicht zutreffend

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Die Wirkung von Fluormethylcholin (¹⁸F)-Chlorid auf die Fähigkeit, Fahrzeuge zu steuern und Maschinen zu bedienen, wurde nicht untersucht.

Unerwünschte Wirkungen

Die Exposition mit ionisierender Strahlung wird mit Krebsinduktion und einem Potenzial zur Entwicklung von Erbschäden in Verbindung gebracht.

Da die effektive Dosis nach Verabreichung der maximal empfohlenen Aktivität von 210 MBq (3 MBq/kg für einen Erwachsenen mit einem Gewicht von 70 kg) bei 4,2 mSv liegt, sind diese unerwünschten Wirkungen mit geringer Wahrscheinlichkeit zu erwarten.

Überdosierung

Bei Anwendung einer Überdosierung von Fluormethylcholin (¹⁸F)-Chlorid muss die vom Patienten aufgenommene Dosis durch Erhöhung der Ausscheidung des Radionuklids durch den Organismus mittels forcierter Diurese und häufiger Blasenentleerung so weit wie möglich reduziert werden. Es kann sinnvoll sein, die angewendete wirksame Dosis abzuschätzen.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

V09IX07

Physikalische Eigenschaften

Fluor-18 hat eine Halbwertszeit von 109.8 Minuten und gibt eine Positronenstrahlung mit einer maximalen Energie von 633 keV ab, gefolgt von einer Photonenannihilationsstrahlung von 511 keV.

Pharmkodynamik

Pharmakotherapeutische Gruppe: Radiodiagnostika, andere Radiodiagnostika zur Tumorszintigraphie.

In den für diagnostische Untersuchungen eingesetzten chemischen Konzentrationen hat Fluormethylcholin (¹⁸F)-Chlorid scheinbar keine pharmakodynamische Wirkung. Seine Nützlichkeit in der diagnostischen Bildgebung besteht in seinen Eigenschaften der Biodistribution und Biotransformation durch die Zielzellen.

Fluormethylcholin (¹⁸F)-Chlorid ist in der Diagnostik des Prostatakarzinoms allgemein üblich. Es wurde keine Zulassungsstudie mit dem Präparat AAACholin durchgeführt.

Pharmakokinetik

Absorption

Nicht zutreffend

Fluormethylcholin (¹⁸F)-Chlorid ist ein Analogon zu Cholin (Vorläufer der Phospholipid-Biosynthese), in welchem ein Wasserstoffatom durch Fluor ¹⁸F ersetzt wurde. Nachdem Cholin über einen Carrier-vermittelten Mechanismus die Zellmembran passiert hat, wird es durch die Cholinkinase (CK) phosphoryliert. Im nächsten Schritt wird Phosphorylcholin in Cytidindiphosphat-Cholin [(CDP)-Cholin] umgewandelt und anschliessend in Phosphatidylcholin eingebaut, das ein Bestandteil der Zellmembran ist.

Es konnte nachgewiesen werden, dass der Metabolismus des Analogons Fluormethylcholin (¹⁸F)-Chlorid demjenigen von Cholin entspricht; innerhalb des Zeitraums, in dem die PET-Bilder erfasst werden, ist der wichtigste radiomarkierte Metabolit phosphoryliertes Fluormethylcholin (¹⁸F)-Chlorid.

Die Konzentration von Fluormethylcholin (¹⁸F)-Chlorid steigt in der Leber in den ersten 10 Minuten rasch und anschliessend langsam an. Die Konzentration von Fluormethylcholin (¹⁸F)- Chlorid in der Lunge bleibt immer relativ gering. Die höchste Aktivität ist in den Nieren, der Leber und der Milz zu beobachten.

Die arterielle Clearance entspricht einem Modell mit 2 schnellen exponentiellen Komponenten und einer Konstante. Die 2 schnellen Phasen, die 3 Minuten nach der Verabreichung beinahe abgeschlossen sind, stellen über 93 % der maximalen Konzentration an Radioaktivität dar. Daher wird das Radiopharmazeutikum in den ersten 5 Minuten nach der Verabreichung zu einem grossen Teil aus dem intravaskulären Kompartiment eliminiert.

Elimination

Es wurde gezeigt, dass weniger als 9 % der injizierten Aktivität in den ersten 3.5 Stunden nach der Injektion mit dem Urin ausgeschieden werden.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Nicht zutreffend

Präklinische Daten

Die intravenöse Einmalgabe von unverdünntem Fluormethylcholin (¹⁸F)-Chlorid in einer Dosis von 5 ml/kg zeigte bei der Ratte keinerlei Hinweise auf eine Toxizität.

Studien zu möglichen mutagenen Eigenschaften von Fluormethylcholin (¹⁸F)-Chlorid wurden nicht durchgeführt.

Die Reproduktionsfunktion bei Tieren wurde in Studien nicht untersucht.

Es wurden keine Langzeitstudien zu Mutagenität oder Kanzerogenität durchgeführt.

Sonstige Hinweise

lnkompatibilitäten

Es wurden keine Kompatibilitätsstudien mit anderen Arzneimitteln durchgeführt. Es wird nicht empfohlen, AAACholin mit anderen Arzneimitteln zu mischen.

Dieses Arzneimittel sollte nicht länger als 10 Stunden nach der Herstellung, d.h. 6 Stunden nach der Kalibrierung und 8 Stunden nach der ersten Anwendung aufbewahrt werden. Das Verfalldatum darf dabei nicht überschritten werden.

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «Expiration/Ablauf» bezeichneten Uhrzeit verwendet werden. Die Zubereitung enthält kein Konservierungsmittel und ist unverzüglich innerhalb der auf der Packung aufgedruckten Aufbrauchfrist zu verwenden.

Verfalldatum und -zeit sind auf der Originalverpackung und auf jeder Durchstechflasche angegeben.

In der Originalverpackung aufbewahren. Nicht über 25°C lagern.

Nicht im Kühlschrank lagern. Nicht einfrieren.

Bezüglich der Haltbarkeit des Arzneimittels, siehe die Rubrik «Haltbarkeit».

Die Lagerung von radiopharmazeutischen Produkten muss gemäss der Strahlenschutzverordnung erfolgen.

Hinweise für die Handhabung

Handhabung

Radiopharmazeutika dürfen nur von dazu berechtigten Personen in speziell dafür bestimmten klinischen Bereichen in Empfang genommen, gehandhabt und verabreicht werden. Der Empfang, die Lagerung, die Handhabung sowie der Transport und die Entsorgung dieser Produkte unterliegen den nationalen Bestimmungen und/oder entsprechenden Genehmigungen der zuständigen Aufsichtsbehörde.

Die geeigneten Vorsichtsmassnahmen bezüglich Asepsis und Strahlenschutz müssen eingehalten werden.

Die Durchstechflasche muss in ihrer Schutzhülle/-verpackung aus Blei aufbewahrt werden. Die Verpackung muss vor Gebrauch überprüft werden. Die Aktivität muss mit Hilfe eines Aktivmeters vor und nach der Verabreichung gemessen werden.

Verwendung:

Verfalldatum und -zeit sind auf der Sekundärverpackung angegeben.

Vor der Injektion muss eine visuelle Kontrolle der Lösung durchgeführt werden und es dürfen nur durchsichtige Lösungen verwendet werden, die frei von sichtbaren Partikeln sind.

Die Anwendung hat so zu erfolgen, dass das Risiko einer Kontamination des Arzneimittels und einer Strahlenexposition des Anwenders auf ein Minimum beschränkt wird. Eine ausreichende Abschirmung ist zwingend erforderlich.

Das Arzneimittel kann mit Kochsalzlösung (Natriumchlorid 9 mg/ml, Injektionslösung) verdünnt werden.

Die Entnahme des geeigneten Volumens der Lösung muss unter aseptischen Bedingungen erfolgen. Die Durchstechflasche darf nicht vor Desinfektion des Stopfens geöffnet werden. Die Lösung muss mittels einer sterilen Spritze zum Einmalgebrauch mit geeignetem Schutz und einer sterilen Nadel zum Einmalgebrauch oder mit Hilfe eines zugelassenen automatischen Applikationssystems durch das Septum hindurch entnommen werden.

Zur automatisierten Zubereitung der Patientendosis, dürfen nur qualifizierte, zugelassene automatisierte Abgabesysteme verwendet werden

Wenn die Unversehrtheit der Durchstechflasche zu irgendeinem Zeitpunkt nicht mehr gewährleistet ist, darf sie nicht mehr verwendet werden.

Die Anwendung von Radiopharmazeutika setzt andere Personen und die Umgebung des Patienten einem Risiko durch äussere Strahlung oder durch die Kontamination durch Urin, Erbrochenes, oder Sputum aus. Es sind daher entsprechende Strahlenschutzmassnahmen in Übereinstimmung mit den nationalen Vorschriften zu treffen.

Entsorgung

Dieses Arzneimittel enthält keine Konservierungsmittel, alle Überreste der Lösung müssen entsorgt werden. Die Entsorgung der radioaktiven Abfälle muss gemäss den Schweizerischen Vorschriften (Strahlenschutzverordnung, StSV SR 814.501) erfolgen.

Zulassungsnummer

65794 (Swissmedic)

Packungen

Mehrdosen-Durchstechflaschen mit 15 ml aus farblosem Glas, Typ 1 (Ph. Eur.), mit einem Gummistopfen verschlossen und einer Aluminiumkapsel versiegelt.

Verfügbare Aktivität: 222 MBq/ml zum Zeitpunkt der Kalibrierung, eine Durchstechflasche enthält 0.5 bis 10 ml Lösung.

111 - 2220 MBq.

Abgabekategorie A.

Zulassungsinhaberin

Advanced Accelerator Applications International SA

4 rue de la Tour-de-l'Ile

1204 - Genf

Schweiz

Stand der Information

Juni 2019

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AAACholin 222 MBq/ml Injektionslösung

Zusammensetzung

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Dosierung/Anwendung

Kontraindikationen

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Interaktionen

Schwangerschaft, Stillzeit

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Unerwünschte Wirkungen

Überdosierung

Eigenschaften/Wirkungen

Pharmakokinetik

Präklinische Daten

Sonstige Hinweise

Zulassungsnummer

Packungen

Zulassungsinhaberin

Stand der Information

Abacavir Lamivudin Sandoz®Sandoz Pharmaceuticals AGJ05AR02Abacavir, Lamivudin66687

Abacavir Lamivudin Sandoz^®

Sandoz Pharmaceuticals AG

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Abacavirum ut Abacaviri hydrochloridum monohydricum, Lamivudinum.

Hilfsstoffe

Magnesii stearas, cellulosum microcristallinum, crospovidonum typ A, povidonum K30, hypromellosum, titanii dioxidum, macrogolum 400, polysorbatum 80, E110 und E172. Excip. pro compresso obducto.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Filmtabletten zu 600 mg Abacavir und 300 mg Lamivudin.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Abacavir Lamivudin Sandoz ist eine Kombination zweier Nukleosidanaloga (Abacavir und Lamivudin). Es ist indiziert zur antiretroviralen Kombinationstherapie der HIV (Human Immunodeficiency Virus) – Infektion bei Erwachsenen und Kindern mit einem Körpergewicht von mindestens 25 kg.

Die aufgezeigten Vorteile der antiretroviralen Kombinationstherapie mit Abacavir/Lamivudin basieren in erster Linie auf Ergebnissen von Studien mit therapienaiven Patienten (vgl. «Eigenschaften/Wirkungen»).

Dosierung/Anwendung

Die Therapie sollte von einem Arzt, der Erfahrung in der Behandlung der HIV-Infektion besitzt, eingeleitet und überwacht werden.

Abacavir Lamivudin Sandoz kann unabhängig von den Mahlzeiten (nüchtern oder zum/nach dem Essen) eingenommen werden.

Übliche Dosierung

Erwachsene und Kinder mit mindestens 25 kg Körpergewicht:

Die empfohlene Dosis beträgt 1x täglich 1 Tablette Abacavir Lamivudin Sandoz.

Patienten, die weniger als 25 kg wiegen, sollten Abacavir Lamivudin Sandoz nicht einnehmen, da die Wirkstoffe in fixer Kombination vorliegen und die Dosierung nicht reduziert werden kann. Bei Patienten unter 25 kg Körpergewicht sollten die Monopräparate mit dem jeweiligen Wirkstoff Abacavir und Lamivudin verabreicht werden.

Besteht die Indikation zum Absetzen oder zur Dosisanpassung von Abacavir Lamivudin Sandoz, sollte auf die Einnahme von Monopräparaten mit dem jeweiligen Wirkstoff Abacavir oder Lamivudin zurückgegriffen werden. In diesen Fällen muss der behandelnde Arzt nach Massgabe der jeweiligen Fachinformation vorgehen.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Kinder (unter 25 kg Körpergewicht)

Abacavir Lamivudin Sandoz wird bei Kindern mit einem Körpergewicht unter 25 kg nicht empfohlen, da die Dosis nicht adäquat angepasst werden kann. Der behandelnde Arzt ist angehalten, nach Massgabe der jeweiligen Fachinformation zu den Monopräparaten mit dem Wirkstoff Abacavir oder Lamivudin vorzugehen.

Ältere Patienten

Derzeit liegen keine Angaben zur Pharmakokinetik bei Patienten über 65 Jahre vor. In dieser Altersklasse ist aufgrund altersbedingter Veränderungen wie Nachlassen der Nierenfunktion und Veränderung der hämatologischen Parameter besondere Vorsicht geboten.

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Abacavir Lamivudin Sandoz wird nicht empfohlen für Patienten mit einer Kreatinin-Clearance <30 ml/min. Da Abacavir Lamivudin Sandoz ein fixes Kombinationsprodukt ist und die einzelnen Wirkstoffe nicht angepasst werden können, sollten die Monopräparate angewendet werden, wenn wegen einer Nierenfunktionsstörung eine Dosisreduktion der einzelnen Wirkstoffe notwendig ist. Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance <50 ml/min ist die Lamivudin-Exposition signifikant erhöht (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Es liegen keine Angaben für den Einsatz von Abacavir Lamivudin Sandoz bei Patienten mit Leberfunktionsstörung vor. Die für Lamivudin erhobenen Daten bei Patienten mit leichter bis schwerer Leberfunktionsstörung haben gezeigt, dass die Pharmakokinetik durch die Leberfunktionsstörung nicht signifikant beeinträchtigt wird und eine Dosisanpassung nicht erforderlich ist. Die für Abacavir erhobenen Daten in einer an Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung durchgeführten Studie zur Pharmakokinetik haben beträchtliche Konzentrationsschwankungen (AUC) von Abacavir gezeigt. Daher wird Abacavir Lamivudin Sandoz bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung nicht empfohlen, da eine Dosisverringerung von Abacavir erforderlich sein könnte. Bei Patienten mit mässiger bis schwerer Leberfunktionsstörung ist Abacavir Lamivudin Sandoz kontraindiziert (vgl. «Pharmakokinetik»).

Kontraindikationen

Bei Patienten mit bekannter Hypersensitivitätsreaktion auf Abacavir oder Lamivudin oder einem der Hilfsstoffe ist Abacavir Lamivudin Sandoz kontraindiziert. Siehe auch Information zu HYPERSENSITIVITÄTSREAKTIONEN unter «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen».

Bei Patienten mit mässiger bis schwerer Leberfunktionsstörung ist Abacavir Lamivudin Sandoz kontraindiziert.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

In diesem Abschnitt sind die Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, die für Abacavir und Lamivudin relevant sind, aufgeführt. Es gibt keine zusätzlichen, für Abacavir Lamivudin Sandoz relevanten Vorsichtsmassnahmen und Warnhinweise.

Hypersensitivitätsreaktion (vgl. auch «Unerwünschte Wirkungen»)

Unter Abacavir besteht das Risiko von Hypersensitivitätsreaktionen (HSR), die gekennzeichnet sind durch Fieber und/oder Hautausschlag und weitere Symptome, die auf eine Multiorganbeteiligung hinweisen. HSR können lebensbedrohlich sein und ohne angemessene Behandlung auch tödlich verlaufen. Das HSR-Risiko unter Abacavir ist bei Trägern des HLA-B*5701-Allels signifikant erhöht. Jedoch traten HSR mit geringerer Häufigkeit auch bei Patienten auf, die dieses Allel nicht tragen.

Folgende Punkte sind zu beachten:

·Vor Einleitung einer Behandlung mit Abacavir sollte die Bestimmung des HLA-B*5701-Status nach Möglichkeit durchgeführt werden, ebenso vor der Wiederaufnahme einer Abacavir-Behandlung bei Patienten mit unbekanntem HLA-B*5701-Status, die Abacavir zuvor vertragen haben.

·Abacavir Lamivudin Sandoz ist kontraindiziert bei Trägern des HLA-B*5701-Allels oder bei Patienten, die unter der Behandlung mit einem anderen Abacavir-haltigen Arzneimittel (z.B. Ziagen, Trizivir, Triumeq) eine vermutete Abacavir HSR hatten, unabhängig vom HLA-B*5701-Status.

·Jeder Patient ist anzuhalten, die Packungsbeilage von Abacavir Lamivudin Sandoz durchzulesen. Die Patienten sind darauf hinzuweisen, dass sie die Warnhinweis-Karte der Packung entnehmen und diese jederzeit bei sich tragen sollten.

·Bei allen mit Abacavir Lamivudin Sandoz behandelten Patienten muss die klinische Diagnose einer vermuteten Hypersensitivitätsreaktion die Grundlage für die klinische Entscheidungsfindung bleiben.

·Bei HSR-Verdacht muss Abacavir Lamivudin Sandoz auch bei Patienten, die das HLA-B*5701-Allel nicht tragen, unverzüglich abgesetzt werden. Wird die Behandlung mit Abacavir Lamivudin Sandoz nach Einsetzen einer Überempfindlichkeitsreaktion zu spät abgebrochen, kann dies zu einer lebensbedrohlichen Reaktion führen. Der klinische Zustand, einschliesslich der Werte der Leber-Aminotransferasen und des Bilirubins, muss überwacht werden.

·Patienten, bei denen es zu einer Überempfindlichkeitsreaktion gekommen ist, sind anzuweisen, ihre restlichen Abacavir Lamivudin Sandoz Tabletten zu entsorgen, um eine erneute Einnahme von Abacavir zu vermeiden.

·Bei Wiederaufnahme der Behandlung mit Abacavir-haltigen Präparaten nach vorausgehendem Verdacht auf eine Abacavir HSR können die Symptome sich bereits innerhalb weniger Stunden erneut einstellen und zu einer lebensbedrohlichen Hypotonie und zum Tod führen.

·Unabhängig vom HLA-B*5701-Status muss bei Patienten, die aus irgendeinem Grund eine Behandlung mit einem Abacavir-haltigen Präparat abgebrochen haben, bei Erwägung einer Wiederaufnahme der Abacavir-Behandlung der Grund für den vorangegangenen Therapieabbruch festgestellt werden. Wenn eine HSR nicht ausgeschlossen werden kann, dürfen Abacavir Lamivudin Sandoz bzw. andere Abacavir-haltige Arzneimittel (z.B. Ziagen, Trizivir, Triumeq) NIE WIEDER verabreicht werden.

·Wenn dagegen eine frühere Hypersensitivitätsreaktion ausgeschlossen ist, kann die Behandlung mit Abacavir Lamivudin Sandoz wiederaufgenommen werden. In seltenen Fällen kam es bei Patienten, die Abacavir nicht aufgrund von HSR-Symptomen abgesetzt hatten, innerhalb weniger Stunden nach Wiederaufnahme der Abacavir-Behandlung ebenfalls zu lebensbedrohlichen Reaktionen (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten müssen darauf hingewiesen werden, dass nach Wiederaufnahme einer Behandlung mit Abacavir Lamivudin Sandoz oder einem anderen Abacavir-haltigen Arzneimittel (z.B. Ziagen, Trizivir, Triumeq) HSR auftreten können und dass eine erneute Behandlung mit Abacavir Lamivudin Sandoz oder einem anderen Abacavir-haltigen Arzneimittel (z.B. Ziagen, Trizivir, Triumeq) nur dann erfolgen darf, wenn rasche medizinische Betreuung gewährleistet ist.

Klinische Beschreibung einer Abacavir HSR:

Abacavir HSR sind im Rahmen der klinischen Studien und der Pharmakovigilanz umfassend beschrieben worden. Die Symptome setzten in der Regel innerhalb von sechs Wochen nach Beginn der Abacavir-Einnahme ein (mediane Zeit bis zum Auftreten der Symptome: 11 Tage), derartige Reaktionen sind jedoch jederzeit im Behandlungsverlauf möglich.

Fast alle Abacavir HSR gehen mit Fieber und/oder Hautausschlag einher als Teil des Syndroms. Weitere Anzeichen und Symptome, die im Rahmen einer Abacavir HSR auftraten, waren unter anderem respiratorische und gastrointestinale Symptome, die dazu führen können, dass eine HSR als respiratorische Erkrankung (Pneumonie, Bronchitis, Pharyngitis) oder Gastroenteritis fehldiagnostiziert wird (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die im Zusammenhang mit HSR auftretenden Symptome verschlechtern sich bei fortgesetzter Behandlung und können lebensbedrohlich werden. Nach dem Absetzen von Abacavir klingen die Symptome in der Regel ab.

Niereninsuffizienz:

Anwendung bei Patienten mit mittelgradiger Nierenfunktionsstörung: Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance zwischen 30 und 49 ml/min, die Abacavir Lamivudin Sandoz erhalten, kann die Lamivudin-Exposition (AUC) 1,6- bis 3,3-fach höher sein als bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von ≥50 ml/min. Es gibt keine Sicherheitsdaten aus randomisierten, kontrollierten Studien, in denen Abacavir und Lamivudin mit den einzelnen Komponenten bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance zwischen 30 und 49 ml/min, die eine angepasste Lamivudin-Dosis erhielten, verglichen wird. In den ursprünglichen Lamivudin-Zulassungsstudien wurden in Kombination mit Zidovudin höhere Lamivudin-Expositionen mit höheren Raten an hämatologischen Toxizitäten assoziiert (Neutropenie und Anämie), obwohl Studienabbrüche aufgrund von Neutropenie oder Anämie bei <1% der Patienten auftraten. Andere Lamivudin-assoziierte Nebenwirkungen (wie gastrointestinale und hepatische Beschwerden) können auftreten.

Patienten mit einer anhaltenden Kreatinin-Clearance zwischen 30 und 49 ml/min, die Abacavir Lamivudin Sandoz erhalten, sollten hinsichtlich Lamivudin-assoziierter Nebenwirkungen (insbesondere hämatologischer Toxizitäten) überwacht werden. Für den Fall, dass eine Neutropenie oder Anämie neu auftritt oder sich verschlechtert, ist eine Dosisanpassung von Lamivudin gemäss Lamivudin Fachinformation indiziert. Da diese mit Abacavir Lamivudin Sandoz nicht erreicht werden kann, sollte Abacavir Lamivudin Sandoz abgesetzt und die individuellen Komponenten angewendet werden, um das Behandlungsschema zu erstellen.

Laktatazidose: Über das Auftreten von Laktatazidosen, die in der Regel mit Hepatomegalie und Hepatosteatose assoziiert waren, wurde unter Behandlung mit Nukleosidanaloga berichtet. Frühe Anzeichen (symptomatische Hyperlaktatämie) beinhalten gutartige Verdauungsbeschwerden (Übelkeit, Erbrechen und Bauchschmerzen), unspezifische Beeinträchtigungen des Wohlbefindens, Appetitlosigkeit, Gewichtsverlust, respiratorische Symptome (schnelle und/oder tiefe Atmung) oder neurologische Symptome (einschliesslich motorischer Schwäche).

Die Laktatazidosen sind mit einer hohen Mortalität verbunden und können mit Pankreatitis, Leberversagen oder Nierenversagen assoziiert sein.

Laktatazidosen treten im Allgemeinen nach wenigen oder mehreren Monaten Behandlung auf.

Die Behandlung mit Nukleosidanaloga sollte bei Auftreten symptomatischer Hyperlaktatämie und metabolischer Azidose/Laktatazidose (mit und ohne Hepatitis), progressiver Hepatomegalie oder rasch ansteigenden Transaminasespiegeln abgebrochen werden.

Vorsicht ist bei der Verabreichung von Nukleosidanaloga an jeden Patienten (vor allem an adipöse Frauen) mit Hepatomegalie, Hepatitis oder anderen bekannten Risikofaktoren für Lebererkrankungen sowie Hepatosteatose (einschliesslich bestimmter Arzneimittel und Alkohol) geboten. Patienten mit einer Hepatitis-C-Koinfektion, die mit Interferon alpha und Ribavirin behandelt werden, stellen eine besondere Risikogruppe dar.

Patienten mit einem erhöhten Risiko müssen engmaschig überwacht werden.

Pankreatitis: Über Pankreatitis wurde berichtet, aber ein kausaler Zusammenhang mit Lamivudin und Abacavir ist nicht sicher.

Klinische Studien: Der Nutzen einer Kombination aus Abacavir und Lamivudin einmal täglich basiert hauptsächlich auf einer Studie, die in Kombination mit Efavirenz bei antiretroviral nicht vorbehandelten erwachsenen Patienten durchgeführt wurde (vgl. «Eigenschaften/Wirkungen»).

Dreifach-Nukleosid-Therapie: Es liegen Berichte über eine hohe Rate virologischen Versagens und des Auftretens einer Resistenz in einem frühen Stadium vor, wenn Abacavir und Lamivudin mit Tenofovir Disoproxilfumarat in Form einer einmal täglichen Gabe kombiniert wurde.

Lebererkrankungen: Falls Lamivudin gleichzeitig für die Behandlung einer HIV- und HBV-Infektion angewendet wird, stehen zusätzliche Informationen zur Anwendung von Lamivudin in der Behandlung von Hepatitis-B-Infektionen in der Fachinformation zu Zeffix zur Verfügung.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Abacavir Lamivudin Sandoz bei Patienten mit zugrundeliegenden signifikanten Leberfunktionsstörungen wurde bisher nicht belegt. Abacavir Lamivudin Sandoz ist bei Patienten mit mittlerer bis schwerer Einschränkung der Leberfunktion kontraindiziert (vgl. «Kontraindikationen»).

Patienten, die an chronischer Hepatitis B oder C leiden und mit einer antiretroviralen Kombinationstherapie behandelt werden, haben ein erhöhtes Risiko für schwere hepatische Nebenwirkungen mit potenziell tödlichem Verlauf. Für den Fall einer gleichzeitigen antiviralen Behandlung der Hepatitis B oder C lesen Sie bitte die betreffenden Fachinformationen dieser Arzneimittel.

Wenn Abacavir Lamivudin Sandoz bei Patienten mit zusätzlicher Hepatitis-B-Infektion abgesetzt wird, wird eine regelmässige Kontrolle der Leberfunktionswerte und HBV-Replikationsmarker empfohlen, da ein Absetzen von Lamivudin zu einer akuten Exazerbation der Hepatitis führen kann (siehe Fachinformation zu Zeffix).

Patienten mit vorbestehender eingeschränkter Leberfunktion einschliesslich einer chronisch-aktiven Hepatitis zeigen eine erhöhte Häufigkeit von Leberfunktionsstörungen unter einer antiretroviralen Kombinationstherapie und sollten entsprechend der klinischen Praxis überwacht werden. Bei Anzeichen einer Verschlechterung der Lebererkrankung bei solchen Patienten muss eine Unterbrechung oder ein Absetzen der Behandlung in Betracht gezogen werden.

Mitochondriale Funktionsstörung: Für Nukleosid- und Nukleotidanaloga wurde in vitro und in vivo nachgewiesen, dass sie mitochondriale Schädigungen unterschiedlichen Ausmasses verursachen. Es liegen Berichte über mitochondriale Funktionsstörungen bei HIV-negativen Kleinkindern vor, die in utero und/oder postnatal gegenüber Nukleosidanaloga exponiert waren. Die hauptsächlich berichteten unerwünschten Ereignisse waren hämatologische Störungen (Anämie, Neutropenie) und metabolische Störungen (Hyperlaktatämie, erhöhte Serum-Lipase-Werte). Diese Ereignisse sind meist vorübergehend. Über einige spät auftretende neurologische Störungen (Hypertonus, Konvulsionen, Verhaltensänderungen) wurde berichtet. Ob diese neurologischen Störungen vorübergehend oder bleibend sind, ist derzeit nicht bekannt. Jedes Kind, das in utero gegenüber Nukleosid- bzw. Nukleotidanaloga exponiert war, auch HIV-negative Kinder, soll klinisch und anhand von Laborparametern nachuntersucht werden und soll im Falle von relevanten Anzeichen oder Symptomen vollständig auf mögliche mitochondriale Funktionsstörungen hin untersucht werden. Diese Erkenntnisse haben keinen Einfluss auf die derzeitigen nationalen Empfehlungen zur Anwendung der antiretroviralen Therapie bei schwangeren Frauen zur Prävention einer vertikalen HIV-Transmission.

Opportunistische Infektionen: Die Patienten müssen darauf hingewiesen werden, dass Abacavir Lamivudin Sandoz oder eine andere antiretrovirale Therapie nicht zu einer Heilung der HIV-Infektion führt und dass sie auch weiterhin opportunistische Infektionen oder andere Komplikationen einer HIV-Infektion entwickeln können. Daher sollten sie unter enger klinischer Überwachung durch Ärzte bleiben, die Erfahrung in der Behandlung von HIV-infizierten Patienten besitzen.

Übertragung von HIV: Die Ergebnisse von Beobachtungsstudien haben gezeigt, dass kein Risiko der sexuellen Übertragung von HIV besteht, wenn eine virale Suppression erreicht und aufrechterhalten wird. Allerdings kann das Risiko einer sexuellen Übertragung von HIV nicht ausgeschlossen werden, wenn die verordnete ART nicht regelmässig eingenommen wird und/oder die virale Suppression nicht erreicht und aufrechterhalten wird.

Generalisierte motorische Schwäche: Eine generalisierte motorische Schwäche wurde sehr selten bei Patienten beobachtet, die eine kombinierte antiretrovirale Therapie einschliesslich Abacavir und Lamivudin erhielten. Viele der Fälle, aber nicht alle, traten im Rahmen einer Laktatazidose auf. Diese motorische Schwäche kann klinisch ein Guillain-Barré Syndrom, inklusive Atemlähmung imitieren. Die Symptome können nach Beendigung der Therapie ggf. weiter bestehen bleiben bzw. sich weiter verschlechtern (vgl. auch «Unerwünschte Wirkungen»).

Myokardinfarkt:

In mehreren epidemiologischen Beobachtungsstudien wurde die Anwendung von Abacavir mit einem erhöhten Myokardinfarkt-Risiko in Verbindung gebracht. Meta-Analysen randomisierter kontrollierter Studien haben kein erhöhtes Myokardinfarkt-Risiko unter Abacavir ergeben. Bislang gibt es keinen gesicherten biologischen Mechanismus, der eine mögliche Risikoerhöhung erklären könnte.

Die aus Beobachtungsstudien und kontrollierten klinischen Studien vorliegenden Ergebnisse fallen insgesamt uneinheitlich aus und bieten daher keine schlüssige Evidenz bezüglich eines Kausalzusammenhangs zwischen der Behandlung mit Abacavir und dem Risiko eines Myokardinfarktes.

Als Vorsichtsmassnahme sollte bei der Verschreibung von antiretroviralen Therapien, einschliesslich Abacavir, das zugrundeliegende Risiko für koronare Herzkrankheiten berücksichtigt werden, und es sollten Massnahmen getroffen werden, um alle beeinflussbaren Risikofaktoren (z.B. Hypertonie, Hyperlipidämie, Diabetes mellitus und Rauchen) zu minimieren.

Die gleichzeitige Verabreichung von Abacavir und Riociguat kann zu höheren Riociguat-Spiegeln und einem erhöhten Risiko einer Hypotonie führen (siehe Abschnitt «Interaktionen»).

Hilfsstoffe: Abacavir Lamivudin Sandoz enthält den Azofarbstoff Gelborange S, der allergische Reaktionen auslösen kann.

Interaktionen

Da Abacavir Lamivudin Sandoz Abacavir und Lamivudin enthält, sind alle für die einzelnen Arzneistoffe berichteten Wechselwirkungen auch für Abacavir Lamivudin Sandoz relevant. Klinische Studien haben gezeigt, dass es keine klinisch signifikanten Wechselwirkungen zwischen Abacavir und Lamivudin gibt.

Abacavir und Lamivudin werden weder signifikant durch die Cytochrom-P450-Enzyme (wie CYP3A4, CYP2C9 oder CYP2D6) metabolisiert, noch induzieren sie dieses Enzymsystem. Lamivudin hemmt die Cytochrom-P450-Enzyme nicht. Abacavir zeigt ein begrenztes Potenzial zur Hemmung des durch CYP3A4-vermittelten Metabolismus und in vitro wurde gezeigt, dass es die CYP2C9- oder CYP2D6-Enzyme nicht hemmt. In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Abacavir Potenzial zur Hemmung von Cytochrom P₄₅₀1A1 (CYP1A1) hat. Daher ist die Wahrscheinlichkeit von Wechselwirkungen mit antiretroviralen Proteasehemmern, Nicht-Nukleosidanaloga und anderen Arzneimitteln, die über die wichtigsten Cytochrom-P450-Enzyme abgebaut werden, gering.

Wirkung von Abacavir auf andere Arzneimittel

In vitro übt Abacavir keine oder nur eine schwache Hemmwirkung auf die Transportermoleküle OATP1B1 (organic anion transporter 1B1), OATP1B3, BCRP (breast cancer resistant protein) oder Pgp (P-Glykoprotein) sowie eine geringfügige Hemmwirkung auf OCT1 (organic cation transporter 1), OCT2 und MATE2-K (multidrug and toxin extrusion protein 2-K) aus. Abacavir dürfte daher keinen Einfluss haben auf die Plasmakonzentrationen von Wirkstoffen haben, die Substrate dieser Wirkstofftransporter sind.

Abacavir hat sich in vitro als Hemmer des MATE1 erwiesen; die Wahrscheinlichkeit, dass sich dies bei therapeutischer Wirkstoffexposition (bis 600 mg) auf die Plasmakonzentrationen von MATE1-Substraten auswirkt, ist jedoch gering.

Wirkung anderer Arzneimittel auf Abacavir

Abacavir ist in vitro kein Substrat von OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, MATE1, MATE2-K, MRP2 (multidrug resistance-associated protein 2) oder MRP4; daher ist bei Wirkstoffen mit modulierender Wirkung auf diese Transporter nicht mit Auswirkungen auf die Abacavir-Plasmakonzentrationen zu rechnen.

Obwohl Abacavir sich in vitro als Substrat von BCRP und Pgp erweist, konnten in klinischen Studien bei gleichzeitiger Verabreichung von Abacavir mit Lopinavir/Ritonavir (Pgp- und BCRP-Hemmer) keine signifikanten Änderungen der Pharmakokinetik von Abacavir nachgewiesen werden.

Wechselwirkungen mit Abacavir

Die nachfolgend aufgeführten Wechselwirkungen sollten nicht als vollständig, sondern als repräsentativ für Arzneimittelgruppen angesehen werden, bei denen besondere Vorsicht angezeigt ist.

Starke Enzyminduktoren wie Rifampicin, Phenobarbital und Phenytoin können durch ihre Wirkung auf die UDP-Glucuronyltransferase die Plasmakonzentrationen von Abacavir geringfügig herabsetzen.

Der Abacavir-Metabolismus wird durch gleichzeitigen Ethanolkonsum verändert, was zu einem Anstieg des AUC-Wertes von Abacavir um etwa 41% führt. Diese Befunde werden jedoch als klinisch nicht signifikant angesehen. Abacavir hat keinen Einfluss auf die Metabolisierung von Ethanol.

Retinoidverbindungen werden mittels Alkoholdehydrogenase eliminiert. Wechselwirkungen mit Abacavir sind möglich, wurden jedoch nicht untersucht.

In einer pharmakokinetischen Studie führte die gleichzeitige Anwendung von zweimal täglich 600 mg Abacavir mit Methadon zu einer 35%igen Reduktion der C_max von Abacavir und einer einstündigen Verlängerung der t_max, während die AUC unverändert blieb. Die Veränderungen in der Pharmakokinetik von Abacavir werden nicht als klinisch relevant betrachtet. In dieser Studie erhöhte Abacavir die mittlere systemische Methadon-Clearance um 22%. Eine Induktion Arzneimittel-metabolisierender Enzyme kann daher nicht ausgeschlossen werden. Patienten, die mit Methadon und Abacavir behandelt werden, sollten auf Hinweise von Entzugssymptomen, die auf eine Unterdosierung hinweisen, überwacht werden, da gelegentlich eine erneute Methadon-Einstellung erforderlich sein kann.

Tipranavir/Ritonavir: Tipranavir/Ritonavir (250 mg/200 mg zweimal täglich) reduzierte die AUC und C_max Plasmakonzentration von Abacavir um je 44%. Die klinische Relevanz dieser Interaktion ist nicht bekannt. Zur gemeinsamen Gabe von Abacavir und Tipranavir/Ritonavir kann keine Dosierungsempfehlung gegeben werden.

Riociguat: In vitro hemmt Abacavir CYP1A1. Die gleichzeitige Verabreichung einer Einzeldosis von Riociguat (0,5 mg) bei HIV-Patienten, die die Kombination von Abacavir/Dolutegravir/Lamivudin (600 mg/50 mg/300 mg einmal täglich) erhielten, führte zu einer ungefähr dreifach höheren Riociguat-AUC(0-∞) im Vergleich zu historischen Riociguat-AUC(0-∞), die bei gesunden Probanden berichtet wurden.

Eine Erhöhung der Riociguat-Exposition durch Abacavir geht mit dem Risiko einer Hypotension einher. Wenn die Behandlung mit Riociguat bei Patienten unter stabilen Dosen von Abacavir eingeleitet wird, ist eine Dosisreduktion von Riociguat zu erwägen. Die Dosierungsempfehlungen entnehmen Sie bitte der Fachinformation von Riociguat. Patienten, die gleichzeitig mit Abacavir und Riociguat behandelt werden, sind auf Zeichen und Symptome einer Hypotonie zu überwachen. Bei Patienten unter stabilen Dosen von Riociguat wird die Einleitung einer Abacavir-Therapie nicht empfohlen.

Wirkung von Lamivudin auf andere Arzneimittel

Lamivudin hat sich in vitro als Hemmer von OCT1 und OCT2 erwiesen, mit IC50-Werten von 17 bzw. 33 μM; die Wahrscheinlichkeit, dass sich dies bei therapeutischer Wirkstoffexposition (bis 300 mg) auf die Plasmakonzentrationen von OCT1- und OCT2-Substraten auswirkt, ist jedoch gering.

Wirkung anderer Arzneimittel auf Lamivudin

Wechselwirkungen mit Lamivudin

Die Wahrscheinlichkeit von metabolischen Wechselwirkungen mit Lamivudin ist aufgrund der geringen Metabolisierung, der begrenzten Plasmaproteinbindung und der fast vollständigen renalen Clearance gering. Die Möglichkeit von Wechselwirkungen mit anderen gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln muss in Betracht gezogen werden, vor allem wenn diese Arzneimittel hauptsächlich durch aktive renale Sekretion speziell über das Transportsystem für Kationen ausgeschieden werden, wie z.B. Trimethoprim. Andere Arzneimittel (z.B. Ranitidin, Cimetidin) werden nur teilweise über diesen Mechanismus ausgeschieden und zeigten keine Wechselwirkungen mit Lamivudin. Nukleosidanaloga (z.B. Zidovudin und Didanosin) werden nicht über diesen Mechanismus ausgeschieden, daher sind Wechselwirkungen mit Lamivudin unwahrscheinlich.

Sorbitol: Die Koadministration einer Sorbitollösung (3,2 g; 10,2 g; 13,4 g) mit einer Einzeldosis von 300 mg einer Lamivudin-Lösung zum Einnehmen führte bei Erwachsenen zu einer dosisabhängigen Abnahme der Lamivudin-Exposition (AUC∞) um 14%, 32% bzw. 36% sowie der C_max von Lamivudin um 28%, 52% bzw. 55%. Die Koadministration von sorbitolhaltigen Arzneimitteln mit Lamivudin ist nach Möglichkeit zu vermeiden.

Trimethoprim: Die gleichzeitige Gabe von Trimethoprim/Sulfamethoxazol 160 mg/800 mg führt zu einer 40%igen Erhöhung des Lamivudinplasmaspiegels aufgrund des Bestandteils Trimethoprim. Solange jedoch keine Niereninsuffizienz vorliegt, ist eine Dosierungsanpassung von Lamivudin nicht notwendig (vgl. «Dosierung/Anwendung»). Die Pharmakokinetik von Trimethoprim und Sulfamethoxazol wird nicht beeinflusst. Wenn eine gleichzeitige Anwendung mit Co-trimoxazol angebracht ist, sollten die Patienten klinisch überwacht werden. Die gleichzeitige Gabe von Abacavir Lamivudin Sandoz mit hohen Dosen Co-trimoxazol zur Behandlung der Pneumocystis-jirovecii Pneumonie und Toxoplasmose sollte vermieden werden.

Ganciclovir i.v., Foscarnet i.v.: Die gemeinsame Anwendung von Lamivudin mit intravenösem Ganciclovir oder Foscarnet wird bis zum Vorliegen weiterer Informationen nicht empfohlen.

Emtricitabin: Lamivudin kann die intrazelluläre Phosphorylierung von Emtricitabin hemmen, wenn beide Arzneimittel gleichzeitig angewendet werden. Zusätzlich wird der Mechanismus der viralen Resistenz sowohl gegen Lamivudin als auch Emtricitabin über Mutation desselben viralen Transkriptase Gens (M184V) vermittelt, und die therapeutische Wirksamkeit dieser beiden Arzneistoffe in der Kombinationstherapie kann eingeschränkt sein. Eine Anwendung von Lamivudin in Kombination mit Emtricitabin oder Emtricitabin-enthaltenden Fixdosiskombinationen wird nicht empfohlen.

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft

Es gibt keine adäquaten und gut kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen und die sichere Anwendung von Abacavir, Lamivudin oder von Abacavir Lamivudin Sandoz während der Schwangerschaft ist bisher nicht belegt. Die Anwendung von Abacavir Lamivudin Sandoz in der Schwangerschaft darf daher nur in Betracht gezogen werden, wenn der zu erwartende Nutzen für die Mutter die möglichen Risiken für den Fötus rechtfertigt.

Abacavir ist im Schwangerschaftsregister zur antiretroviralen Therapie bei mehr als 2'000 Frauen während der Schwangerschaft und nach der Geburt untersucht worden. Verfügbare Humandaten aus dem Register zur antiretroviralen Therapie während der Schwangerschaft zeigen kein erhöhtes Risiko für schwere Geburtsdefekte unter Abacavir im Vergleich zur Hintergrundrate (vgl. «Klinische Erfahrung»). Lamivudin ist im Schwangerschaftsregister zur antiretroviralen Therapie bei mehr als 11'000 Frauen während der Schwangerschaft und nach der Geburt untersucht worden. Verfügbare Humandaten aus dem Register zur antiretroviralen Therapie während der Schwangerschaft zeigen kein erhöhtes Risiko für schwere Geburtsdefekte unter Lamivudin im Vergleich zur Hintergrundrate (vgl. «Klinische Erfahrung»).

Studien mit Abacavir und Lamivudin bei Tieren haben Reproduktionstoxizität gezeigt (vgl. «Präklinische Daten»). Bei Neugeborenen und Kindern, die in utero oder unter der Geburt NRTIs (Nukleosid Reverse-Transkriptase-Inhibitoren) ausgesetzt waren, liegen Berichte über leicht und vorübergehend erhöhte Serumlaktatwerte vor, was auf eine Funktionsstörung der Mitochondrien zurückzuführen sein könnte. Die klinische Relevanz dieser vorübergehend erhöhten Serumlaktatwerte ist unbekannt. Ausserdem liegen sehr seltene Berichte über Entwicklungsverzögerungen, Krampfanfälle und andere neurologische Krankheiten vor. Ein kausaler Zusammenhang zwischen dem Auftreten dieser Störungen und der Verabreichung von NRTIs ist jedoch nicht nachgewiesen. Diese Erkenntnisse haben keinen Einfluss auf die geltenden Empfehlungen zum Einsatz einer antiretroviralen Therapie bei Schwangeren zur Vorbeugung einer Mutter-Kind Übertragung von HIV.

Stillzeit

Gesundheitsexperten empfehlen, dass HIV-infizierte Frauen wenn möglich ihre Kinder nicht stillen sollten, um eine Übertragung von HIV zu vermeiden.

Verschiedene Studien bei mit Lamivudin und Abacavir behandelten, stillenden Müttern und ihren Kindern haben gezeigt, dass Lamivudin und Abacavir in der menschlichen Muttermilch in ähnlichen oder sogar höheren Konzentrationen als im Serum nachweisbar sind. Auch im Serum der gestillten Kinder konnte Lamivudin in niedrigen Konzentrationen gemessen werden. Mütter sollten daher angewiesen werden, während der Behandlung mit Lamivudin und Abacavir nicht zu stillen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Der klinische Zustand des Patienten und das Nebenwirkungsprofil von Abacavir Lamivudin Sandoz sollten bei der Beurteilung der Fähigkeit des Patienten, ein Fahrzeug zu führen oder Maschinen zu bedienen, in Betracht gezogen werden.

Unerwünschte Wirkungen

Abacavir Lamivudin Sandoz enthält Abacavir und Lamivudin, daher kann es möglicherweise zu unerwünschten Wirkungen kommen, die auf diese Einzelbestandteile zurückzuführen sind. Bei vielen dieser unerwünschten Wirkungen ist unklar, ob sie im Zusammenhang mit der aktiven Substanz des Arzneimittels stehen oder mit einem anderen zur Therapie der HIV-Infektion eingesetzten Arzneimittel oder ob sie dem zugrundeliegenden Krankheitsgeschehen zugeordnet werden können.

Hypersensitivität (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»):

Eine häufig unter der Behandlung mit Abacavir festgestellte unerwünschte Wirkung ist die Abacavir Hypersensitivitätsreaktion (HSR). Die Hypersensitivitätsreaktion ist durch das Auftreten von Symptomen charakterisiert, die auf eine Multiorganbeteiligung hinweisen. Die nachfolgend aufgelisteten Anzeichen und Symptome dieser Hypersensitivitätsreaktion wurden entweder in klinischen Studien oder im Rahmen der Pharmakovigilanz festgestellt. Anzeichen und Symptome, die bei mindestens 10% der Patienten mit Hypersensitivitätsreaktion aufgetreten sind, erscheinen fett gedruckt.

Bei fast allen Patienten mit Hypersensitivitätsreaktionen traten Fieber und/oder Hautausschlag (gewöhnlich makulopapulös oder urtikariell) als Teil des Syndroms auf, jedoch traten Hypersensitivitätsreaktionen auch ohne Fieber oder Hautausschlag auf.

Weitere Leitsymptome sind z.B. gastrointestinale, respiratorische oder konstitutionelle Beschwerden wie Lethargie und allgemeines Krankheitsgefühl.

Haut:	Hautausschlag (gewöhnlich makulopapulös oder urtikariell), sehr selten Erythema exsudativum multiforme
Magen-Darm-Trakt:	Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Bauchschmerzen, Geschwüre im Mund
Respirationstrakt:	Atemnot, Husten, Halsschmerzen, akutes Atemnotsyndrom bei Erwachsenen (akutes Lungenversagen), respiratorische Insuffizienz
Sonstige:	Fieber, Erschöpfung, allgemeines Krankheitsgefühl, Ödeme, Lymphadenopathie, Blutdruckabfall, Konjunktivitis, Anaphylaxie
Nervensystem/Psyche:	Kopfschmerzen, Parästhesie
Hämatologische Parameter:	Lymphopenie
Leber/Pankreas:	Erhöhte Werte in den Leberfunktionstests, Leberinsuffizienz
Bewegungsapparat:	Myalgie, selten Myolyse, Arthralgie, erhöhte Creatin-Phosphokinase-Werte
Urogenitaltrakt:	Erhöhte Creatininwerte, Niereninsuffizienz

Die Wiederaufnahme einer Abacavir-Behandlung nach einer Abacavir HSR führt innerhalb weniger Stunden zum Wiederauftreten der Symptome. Das Wiederauftreten der Symptome verläuft in der Regel schwerwiegender als die Erstmanifestation und kann möglicherweise zu lebensbedrohlichem Blutdruckabfall und zum Tod führen. Gelegentlich traten entsprechende Reaktionen auch nach Wiederaufnahme einer Abacavir-Behandlung bei Patienten auf, die vor dem Absetzen von Abacavir lediglich eines der Leitsymptome einer Überempfindlichkeitsreaktion (siehe oben) gezeigt hatten. In vereinzelten Fällen traten diese Reaktionen auch bei Patienten auf, welche die vorausgehende Behandlung ohne vorausgehende Symptome einer Überempfindlichkeitsreaktion abgebrochen hatten (d.h. Patienten, die zuvor als Abacavir-tolerant eingestuft worden waren).

Einzelheiten zum klinischen Management bei Verdacht auf Abacavir HSR sind dem Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» zu entnehmen.

Viele der in der Tabelle unten aufgelisteten unerwünschten Wirkungen treten häufig (Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, Fieber, Lethargie, Hautausschlag) bei Patienten mit Hypersensitivität gegenüber Abacavir auf. Daher müssen Patienten, bei denen eines oder mehrere dieser Symptome auftreten, sorgfältig auf das Vorhandensein einer Hypersensitivitätsreaktion hin untersucht werden. Wenn Abacavir Lamivudin Sandoz aufgrund solcher Symptome bei Patienten abgesetzt wurde und entschieden wird, ein Abacavir-haltiges Arzneimittel erneut einzusetzen, muss dies in einer Einrichtung geschehen, wo eine rasche medizinische Hilfe gewährleistet ist (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Sehr selten wurde über Fälle von Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom oder toxischer epidermaler Nekrolyse berichtet, bei denen eine Hypersensitivität gegenüber Abacavir nicht ausgeschlossen werden konnte. In solchen Fällen sollten Abacavir-haltige Arzneimittel für immer abgesetzt werden.

Die unerwünschten Ereignisse, die zumindest als möglicherweise im Zusammenhang mit der Anwendung von Abacavir oder Lamivudin stehend eingestuft werden, sind nach Organsystem, Organklassen und absoluter Häufigkeit aufgelistet. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: «sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1000, <1/100), «selten» (≥1/10'000, <1/1000), «sehr selten» (<1/10'000).

Organsystem	Abacavir	Lamivudin
Erkrankungen des Blutes und Lymphsystems		Gelegentlich: Neutropenie und Anämie (beide gelegentlich in schwerer Form), Thrombozytopenie Sehr selten: Erythroblastopenie
Erkrankungen des Immunsystems	Häufig: Überempfindlichkeit
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen	Häufig: Anorexie
Erkrankungen des Nervensystems	Häufig: Kopfschmerzen Sehr selten: Generalisierte motorische Schwäche	Häufig: Kopfschmerzen, Schlaflosigkeit Sehr selten: über Fälle peripherer Neuropathien (oder Parästhesien) wurde berichtet
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums		Häufig: Husten, nasale Symptome
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts	Häufig: Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö Selten: Über Pankreatitis wurde berichtet, aber ein kausaler Zusammenhang mit der Abacavir-Behandlung ist nicht sicher	Häufig: Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen oder Krämpfe, Durchfall Selten: Anstieg der Serumamylase. Über Fälle von Pankreatitis wurde berichtet
Leber- und Gallenerkrankungen		Gelegentlich: vorübergehender Anstieg der Leberenzyme (AST, ALT). Selten: Hepatitis
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes	Häufig: Hautausschlag (ohne systemische Symptome) Sehr selten: Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse	Häufig: Hautausschlag, Alopezie
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen		Häufig: Arthralgie, Muskelbeschwerden Selten: Rhabdomyolyse
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort	Häufig: Fieber, Lethargie, Müdigkeit	Häufig: Müdigkeit, Unwohlsein, Fieber

Im Zusammenhang mit der Gabe von Nukleosidanaloga wurde über das Auftreten von Laktatazidosen, die in manchen Fällen tödlich verliefen und die üblicherweise mit schwerer Hepatomegalie und Hepatosteatose assoziiert waren, berichtet (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Sehr selten wurde unter Behandlung mit Abacavir eine generalisierte motorische Schwäche beobachtet, welche klinisch einem Krankheitsbild wie dem Guillain-Barré Syndrom ähnelte. Eine solche motorische Schwäche kann mit oder ohne Hyperlaktatämie einschliesslich respiratorischer Insuffizienz auftreten (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» sowie «Laktatazidose»).

Pädiatrische Population:

Die Sicherheitsdatenbank zur Unterstützung der 1x täglichen Dosierung von Abacavir Lamivudin in pädiatrischen Patienten stammt aus der ARROW Studie (COL105677), in welcher 669 HIV-1 infizierte pädiatrische Patienten Abacavir und Lamivudin entweder 1x täglich oder 2x täglich erhielten (s. «Eigenschaften/Wirkungen»/«Klinische Erfahrung»). Innerhalb dieser Population erhielten 104 HIV-1 infizierte pädiatrische Patienten mit einem Körpergewicht von mindestens 25 kg Abacavir und Lamivudin als Fixdosiskombination. Im Vergleich zu Erwachsenen wurden bei pädiatrischen Patienten, die entweder eine einmal oder eine zweimal tägliche Dosierung erhielten, keine zusätzlichen Nebenwirkungen ermittelt.

Überdosierung

Nach einer akuten Überdosierung mit Lamivudin oder Zidovudin wurden keine anderen spezifischen Anzeichen oder Symptome ausser den im Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen» beschriebenen festgestellt.

Im Falle einer Überdosierung ist der Patient auf Anzeichen einer Intoxikation (vgl. «Unerwünschte Wirkungen») zu beobachten und, wenn erforderlich, die notwendige unterstützende Therapie anzuwenden. Da Lamivudin dialysierbar ist, kann eine Hämodialyse bei der Behandlung der Überdosierung durchgeführt werden, obgleich dieses nicht gezielt untersucht wurde. Es ist nicht bekannt, ob Abacavir durch Peritonealdialyse oder durch Hämodialyse entfernt werden kann.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

J05AR02

Wirkungsmechanismus und Resistenz

Abacavir und Lamivudin sind nukleosidanaloge Reverse-Transkriptase-Hemmer und hochwirksame, selektive Inhibitoren von HIV-1 und HIV-2. Sowohl Abacavir als auch Lamivudin werden sequentiell durch intrazelluläre Kinasen zu den jeweiligen 5'-Triphosphaten (TP), ihren aktiven Metaboliten, verstoffwechselt. Lamivudin-TP und Carbovir-TP (das aktive Triphosphat von Abacavir) stellen sowohl Substrate als auch kompetitive Inhibitoren der reversen Transkriptase (RT) des HI-Virus dar. Hauptsächlich wird die antivirale Aktivität jedoch durch den Einbau des Monophosphats in die virale DNA bedingt. Dadurch kommt es zum Kettenabbruch. Abacavir- und Lamivudin-Triphosphat zeigen eine signifikant geringere Affinität zu der DNA-Polymerase der Wirtszellen.

Die antivirale Aktivität von Abacavir in Zellkulturen wurde nicht antagonisiert in Kombination mit den Nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Hemmern (NRTIs) Didanosin, Emtricitabin, Lamivudin, Stavudin, Tenofovir, Zalcitabin oder Zidovudin, in Kombination mit dem Nichtnukleosidischen Reverse-Transkriptase-Hemmer (NNRTI) Nevirapin oder dem Protease-Inhibitor (PI) Amprenavir. Keine antagonistischen Effekte wurden in vitro gesehen mit Lamivudin und anderen antiretroviralen Substanzen (getestete Substanzen: Abacavir, Didanosin, Nevirapin, Zalcitabin und Zidovudin).

Die Resistenzentwicklung von HIV gegen Lamivudin beinhaltet eine Mutation der Aminosäurensequenz (M184V) nahe am aktiven Zentrum der viralen reversen Transkriptase. Diese Mutation tritt sowohl in vitro als auch bei HIV-1-infizierten Patienten auf, die mit einer Lamivudin-haltigen antiviralen Therapie behandelt werden.

Abacavir-resistente HIV-1-Isolate wurden in vitro identifiziert und sind mit spezifischen genotypischen Veränderungen in der die reverse Transkriptase (RT) codierenden Region (Codons M184V, K65R, L74V und Y115F) assoziiert. Die virale Resistenz gegen Abacavir entwickelt sich in vitro und in vivo relativ langsam und erfordert eine Vielzahl von Mutationen, um eine 8fache Erhöhung der IC₅₀ gegenüber dem Wildtyp-Virus zu erreichen, welche als klinisch relevanter Wert angenommen werden kann. Gegenüber Abacavir resistente Isolate können auch eine reduzierte Empfindlichkeit auf Lamivudin, Zalcitabin, Tenofovir, Emtricitabin und/oder Didanosin zeigen, bleiben aber gegenüber Zidovudin und Stavudin empfindlich.

Eine Kreuzresistenz zwischen Abacavir oder Lamivudin und antiretroviralen Arzneimitteln anderer Klassen, z.B. Proteasehemmern oder Nicht-nukleosidanalogen Reverse-Transkriptase-Hemmern, ist unwahrscheinlich. Eine verminderte Empfindlichkeit gegenüber Abacavir wurde bei klinischen Isolaten von Patienten mit unkontrollierter viraler Replikation festgestellt, die mit anderen Nukleosidinhibitoren vorbehandelt und gegen diese resistent waren.

Es ist unwahrscheinlich, dass klinische Isolate, die gegenüber 3 oder mehr der verfügbaren Nukleosidanalogen Reverse-Transkriptase-Hemmer resistent sind, gegenüber Abacavir empfindlich sind. Eine über die M184V-RT-Mutation vermittelte Kreuzresistenz bleibt auf die Klasse der nukleosidanalogen Hemmstoffe innerhalb der antiretroviralen Substanzen beschränkt. Zidovudin, Stavudin, Abacavir und Tenofovir behalten ihre antiretrovirale Aktivität gegen Lamivudin resistentes HIV-1. Abacavir behält seine antiretrovirale Aktivität gegen Lamivudin resistentes HIV-1, das nur die M184V-Mutation in sich trägt.

Pharmakodynamik

Nicht zutreffend.

Klinische Wirksamkeit

Therapienaive Patienten

Die Kombination aus Abacavir und Lamivudin als einmal tägliche Gabe wird durch eine 48-wöchige multizentrische, doppelblinde kontrollierte Studie (CNA30021) an 770 mit HIV infizierten nicht vorbehandelten erwachsenen Patienten gestützt. Diese waren vor allem asymptomatische, HIV-infizierte Patienten (CDC-Stadium A). Die Patienten erhielten randomisiert entweder Abacavir (ABC) 600 mg einmal täglich oder 300 mg zweimal täglich, in Kombination mit Lamivudin 300 mg einmal täglich und Efavirenz 600 mg einmal täglich. Die Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle zusammengefasst:

Virologisches Ansprechen auf Basis einer Plasma-HIV-1-RNA <50 Kopien/ml in der 48. Woche/ITT-Population (exponiert)

Behandlungsschema	ABC einmal täglich (N= 384)	ABC zweimal täglich (N= 386)
Virologisches Ansprechen	253/384 (66%)	261/386 (68%)

Ein vergleichbares klinisches Ansprechen (Punktschätzer für den Behandlungsunterschied: -1,7, 95% KI -8,4; 4,9) wurde für beide Kombinationen beobachtet. Aus diesen Ergebnissen kann mit einer 95%-igen Sicherheit geschlossen werden, dass der wahre Unterschied nicht grösser als 8,4% zu Gunsten der zweimal täglichen Gabe ist. Dieser potenzielle Unterschied ist genügend klein, um eine umfassende Schlussfolgerung einer Nicht-Unterlegenheit von Abacavir einmal täglich gegenüber Abacavir zweimal täglich zu ziehen.

Es war eine niedrige, ähnliche Gesamthäufigkeit an virologischem Versagen (Viruslast >50 Kopien/ml) in den Behandlungsgruppen sowohl mit einmal täglicher als auch mit zweimal täglicher Dosierung zu beobachten (10% bzw. 8%). Bei einer kleinen Fallzahl genotypischer Analysen gab es einen Trend in Richtung einer höheren Rate an NRTI-assoziierten Mutationen in der Gruppe mit einmal täglicher im Vergleich zur Gruppe mit zweimal täglicher Verabreichung. Wegen der begrenzten Daten aus dieser Studie kann keine abschliessende Schlussfolgerung gezogen werden. Langzeitdaten mit Abacavir als einmal tägliche Gabe (jenseits von 48 Wochen) sind derzeit begrenzt.

Innerhalb einer randomisierten, multizentrischen, kontrollierten Studie bei HIV-infizierten pädiatrischen Patienten wurde ein randomisierter Vergleich von Dosierungsschemata, mit 1x täglicher bzw. zweimal täglicher Einnahme von Abacavir und Lamivudin, durchgeführt. 1206 pädiatrische Patienten im Alter von 3 Monaten bis 17 Jahren wurden in die ARROW Studie (COL105677) eingeschlossen und die Dosierung erfolgte nach Gewichtsbereich gemäss den Dosierungsempfehlungen der WHO Behandlungsrichtlinien (Antiretroviral therapy of HIV infection in infants and children, 2006). Nach 36 Wochen unter einem Regime mit 2x täglich Abacavir und Lamivudin wurden 669 geeignete Patienten randomisiert und setzten entweder die Behandlung mit 2x täglicher Dosierung fort oder wurden auf 1x täglich Abacavir und Lamivudin umgestellt für mindestens 96 Wochen. Innerhalb dieser Population erhielten 104 Patienten mit einem Körpergewicht von mindestens 25 kg 600 mg Abacavir und 300 mg Lamivudin als Fixdosiskombination 1x täglich, mit einer medianen Dauer der Exposition von 596 Tagen. Die Resultate sind in der Tabelle unten zusammengefasst.

Virologische Antwort (<80 Kopien/ml HIV-1 RNA) zu Woche 48 und 96 in der ARROW Studie mit Randomisierung von 1x täglich vs 2x täglich Abacavir + Lamivudin (Observed Analysis)

	2x täglich n/N (%)	1x täglich n/N (%)
Woche 0 (nach ≥36 Wochen auf Behandlung)
Plasma HIV-1 RNA <80 K/ml	250/331 (76)	237/335 (71)
Risiko Differenz (1x täglich vs 2x täglich)	-4,8% (95% KI: -11,5%, +1,9%), p=0,16
Woche 48
Plasma HIV-1 RNA <80 K/ml	242/331 (73)	236/330 (72)
Risiko Differenz (1x täglich vs 2x täglich)	-1,6% (95% KI: -8,4%, +5,2%), p=0,65
Woche 96
Plasma HIV-1 RNA <80 K/ml	234/326 (72)	230/331 (69)
Risiko Differenz (1x täglich vs 2x täglich)	-2,3% (95% KI: -9,3%, +4,7%), p=0,52

Die Abacavir/Lamivudin 1x täglich Dosierungsgruppe zeigte sich als nicht unterlegen gegenüber der Gruppe mit 2x täglicher Dosierung gemäss der vordefinierten Nicht-Inferioritätsgrenze von -12% für den primären Endpunkt <80 Kopien/ml zu Woche 48 und Woche 96 (sekundärer Endpunkt) und auch für alle anderen getesteten Grenzwerte (<200 K/ml, <400 K/ml, <1000 K/ml), die alle gut in diese Nichtunterlegenheitsspanne fielen. Subgruppenanalysen zur Prüfung auf Heterogenität zwischen einmal versus zweimal täglicher Dosierung zeigten bei Randomisierung keine signifikanten Effekte von Geschlecht, Alter oder Viruslast. Das Ergebnis stützt eine Nicht-Unterlegenheit unabhängig von der Analysenmethode.

Vorbehandelte Patienten

In der Studie CAL30001 erhielten 182 vorbehandelte Patienten mit virologischem Versagen randomisiert entweder Abacavir/Lamivudin 1x täglich oder Abacavir 300 mg 2x täglich plus Lamivudin 300 mg 1x täglich, in beiden Fällen in Kombination mit Tenofovir und einem Proteasehemmer oder Nicht-nukleosidanalogen Reverse-Transkriptase-Hemmer, über 48 Wochen. Die Ergebnisse zeigen, dass auf Basis gleichartiger Reduktionen der HIV-1-RNA, gemessen anhand der durchschnittlichen Fläche unter der Kurve abzüglich dem Ausgangswert (AAUCMB, -1,65 log₁₀ Kopien/ml vs. -1,83 log₁₀ Kopien/ml, 95% KI -0,13; 0,38), die Abacavir/Lamivudin-Gruppe der Gruppe mit Abacavir zweimal täglich nicht unterlegen war. Der Anteil der Patienten mit HIV-1-RNA <50 Kopien/ml (50% vs. 47%) und <400 Kopien/ml (54% vs. 57%) war in den Gruppen vergleichbar (ITT-Population). Da jedoch nur mässig vorbehandelte Patienten in dieser Studie eingeschlossen wurden mit einem Ungleichgewicht bezüglich Viruslast zwischen den Studienarmen, sollten diese Ergebnisse mit Vorsicht interpretiert werden.

In der Studie ESS30008 erhielten 260 Patienten, deren Erkrankung virologisch durch ein Erstbehandlungsschema aus Abacavir 300 mg plus Lamivudin 150 mg, beide 2x täglich in Kombination mit einem Proteasehemmer oder Nicht-nukleosidanalogen Reverse-Transkriptase-Hemmer gegeben, unterdrückt wurde, randomisiert über 48 Wochen entweder das gleiche Behandlungsschema weiter oder wurden auf Abacavir/Lamivudin plus einem Proteasehemmer oder Nicht-nukleosidanalogen Reverse-Transkriptase-Hemmer umgestellt. Die Resultate zeigen, dass, auf Basis des Verhältnisses an Patienten mit HIV-1-RNA <50 Kopien/ml (90% bzw. 85%, 90% KI -1,4; 12,2), die Abacavir/Lamivudin-Gruppe ein ähnliches virologisches Ansprechen (Nicht-Unterlegenheit) wie die Gruppe mit Abacavir und Lamivudin zeigte.

Resultate aus klinischen Studien mit dem B*5701 Allel Screening Test

In der prospektiven Studie CNA106030 (PREDICT-1) führte ein Screening nach dem HLA-B*5701-Allel vor Therapiebeginn in Verbindung mit dem Verzicht auf die Gabe von Abacavir bei Patienten mit diesem Allel zu einer Senkung der Inzidenz von klinischen Verdachtsfällen von Abacavir-Hypersensitivitätsreaktionen von 7,8% (66 von 847) auf 3,4% (27 von 803) (p<0,0001) und einer Senkung der Inzidenz von Hypersensitivitätsreaktionen, die durch epikutane Patchtests bestätigt waren, von 2,7% (23 von 842) auf 0,0% (0 von 802) (p<0,0001). Basierend auf dieser Studie wird sich schätzungsweise bei 48% bis 61% der HLA-B*5701 positiven Patienten im Verlaufe der Abacavir Behandlung eine Hypersensitivitätsreaktion entwickeln im Vergleich zu 0% bis 4% bei Patienten, die das HLA-B*5701-Allel nicht tragen.

Dem Register zur antiretroviralen Therapie während der Schwangerschaft wurden prospektive Berichte von über 2'000 Schwangerschaften mit Exposition gegenüber Abacavir, die zu Lebendgeburten führten, gemeldet. Diese Berichte setzten sich aus über 800 Expositionen während des 1. Trimesters, die 27 Geburtsdefekte beinhalteten, und über 100 Expositionen während des 2. und 3. Trimesters mit 32 Geburtsdefekten zusammen. Die Prävalenz (95% KI) von Missbildungen im ersten Trimester lag bei 3,1% (2,0, 4,4%) und bei 2,7% (1,9, 3,9%) im 2. und 3. Trimester. Bei schwangeren Frauen in der Referenzpopulation liegt die Hintergrundrate von Geburtsdefekten bei 2,7%. Im Register zur antiretroviralen Therapie während der Schwangerschaft wurde keine Assoziation zwischen Abacavir und Geburtsdefekten insgesamt beobachtet.

Dem Register zur antiretroviralen Therapie während der Schwangerschaft wurden prospektive Berichte von über 11'000 Schwangerschaften mit Exposition gegenüber Lamivudin, die zu Lebendgeburten führten, gemeldet. Diese Berichte setzten sich aus über 4'200 Expositionen während des 1. Trimesters, die 135 Geburtsdefekte beinhalteten, und über 6'900 Expositionen während des 2. und 3. Trimesters mit 198 Geburtsdefekten zusammen. Die Prävalenz (95% KI) von Missbildungen im ersten Trimester lag bei 3.2% (2,6, 3,7%) und bei 2,8% (2,4, 3,2%) im 2. und 3. Trimester. Bei schwangeren Frauen in der Referenzpopulation liegt die Hintergrundrate von Geburtsdefekten bei 2,7%. Das Register zur antiretroviralen Therapie während der Schwangerschaft zeigt kein erhöhtes Risiko für schwerwiegende Geburtsdefekte unter Lamivudin im Vergleich zur Hintergrundrate.

Pharmakokinetik

Es wurde gezeigt, dass die fixe Kombination aus Abacavir/Lamivudin (FDC) bioäquivalent zur gemeinsamen Gabe von Lamivudin- und Abacavir-Monopräparaten war. Dies wurde anhand einer 3armigen Crossover-Bioverfügbarkeitsstudie an Probanden (n= 30) nach einmaliger Dosierung gezeigt, in der die fixe Kombination im Nüchternzustand gegen 2x 300 mg Abacavir-Tabletten plus 2x 150 mg Lamivudin-Tabletten im Nüchternzustand und gegen die fixe Kombination nach Gabe mit einer fettreichen Mahlzeit geprüft wurde. Nach Nüchterngabe war kein signifikanter Unterschied im Ausmass der Resorption, gemessen anhand der Fläche-unter-der-Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC) und der maximalen Plasmakonzentration (C_max) jedes Bestandteils, zu beobachten. Es wurde kein klinisch signifikanter Einfluss durch die Nahrungsaufnahme nach Verabreichung der fixen Kombination auf nüchternen oder vollen Magen beobachtet. Diese Ergebnisse zeigen, dass die fixe Kombination mit oder ohne eine Mahlzeit eingenommen werden kann. Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Lamivudin und Abacavir sind weiter unten beschrieben.

Absorption

Abacavir und Lamivudin werden nach oraler Verabreichung schnell und gut aus dem Magen-Darm-Trakt resorbiert. Die absolute Bioverfügbarkeit von oral verabreichtem Abacavir und Lamivudin bei Erwachsenen beträgt etwa 83% bzw. 80 bis 85%. Die mittlere Zeit bis zur maximalen Serumkonzentration (t_max) beträgt etwa 1,5 Stunden für Abacavir und 1,0 Stunden für Lamivudin. Nach einmaliger Verabreichung von 600 mg Abacavir betrugen der mittlere C_max-Wert (Variationskoeffizient) 4,26 µg/ml (28%) und der mittlere AUC_∞-Wert 11,95 µg^.h/ml (21%). Nach oraler Mehrfachgabe von 300 mg Lamivudin einmal täglich über sieben Tage betrugen der mittlere C_max-Wert (Variationskoeffizient) 2,04 µg/ml (26%) im Steady-State und der mittlere AUC_{24 h}-Wert (Variationskoeffizient) 8,87 µg^.h/ml (21%).

Distribution

Aus Studien nach intravenöser Anwendung ist bekannt, dass das mittlere scheinbare Verteilungsvolumen 0,8 l/kg für Abacavir bzw. 1,3 l/kg für Lamivudin beträgt. In-vitro-Studien zur Plasmaproteinbindung zeigen, dass Abacavir bei therapeutischer Konzentration nur geringfügig bis mässig (~49%) an humane Plasmaproteine bindet. Lamivudin weist ein lineares pharmakokinetisches Verhalten über die therapeutische Dosierungsbreite und eine begrenzte Plasmaproteinbindung in vitro auf (<36%). Dies weist auf eine geringe Wahrscheinlichkeit von Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln durch Verdrängung aus der Plasmaproteinbindung hin.

Die Daten zeigen, dass Abacavir und Lamivudin in das zentrale Nervensystem (ZNS) eindringen und in der Zerebrospinalflüssigkeit nachweisbar sind. Studien mit Abacavir zeigen, dass das Verhältnis Zerebrospinalflüssigkeit zu Plasma-AUC zwischen 30 und 44% liegt. Die beobachteten Spitzenkonzentrationen lagen 9fach höher als die IC₅₀ von Abacavir von 0,08 µg/ml bzw. 0,26 µM, wenn Abacavir in einer Dosierung von 600 mg zweimal täglich verabreicht wurde. 2 bis 4 Stunden nach oraler Verabreichung betrug das durchschnittliche Verhältnis der Lamivudin-Konzentration in der Zerebrospinalflüssigkeit zu der im Serum ungefähr 12%. Das genaue Ausmass der ZNS-Penetration von Lamivudin und seine Korrelation mit einer klinischen Wirksamkeit sind nicht bekannt.

Metabolismus

Abacavir wird hauptsächlich über die Leber metabolisiert, wobei ca. 2% der verabreichten Dosis in unveränderter Form renal ausgeschieden wird. Die primären Stoffwechselwege beim Menschen führen über die Alkoholdehydrogenase und Glucuronidierung zur Bildung der 5'-Carboxysäure und des 5'-Glucuronids, auf die ungefähr 66% der verabreichten Dosis entfallen. Diese Metaboliten werden über den Urin ausgeschieden.

Die Metabolisierung spielt bei der Elimination von Lamivudin eine untergeordnete Rolle. Lamivudin wird vor allem in unveränderter Form renal ausgeschieden. Die Wahrscheinlichkeit von metabolischen Arzneimittelwechselwirkungen mit Lamivudin ist aufgrund der wenig ausgeprägten hepatischen Metabolisierung (5 bis 10%) gering.

Elimination

Die mittlere Halbwertszeit von Abacavir beträgt ca. 1,5 Stunden. Nach mehrfacher oraler Verabreichung von 300 mg Abacavir zweimal täglich gibt es keine signifikante Akkumulierung von Abacavir. Die Ausscheidung von Abacavir erfolgt über hepatische Metabolisierung mit anschliessender Exkretion der Metaboliten vor allem über den Urin. Ca. 83% einer verabreichten Abacavir-Dosis werden in Form der Metaboliten und als unverändertes Abacavir mit dem Urin ausgeschieden. Der Rest wird mit den Faeces ausgeschieden.

Die beobachtete Eliminationshalbwertszeit für Lamivudin beträgt 18 bis 19 Stunden. Die mittlere systemische Clearance von Lamivudin beträgt ungefähr 0,32 l/h/kg, vorwiegend durch renale Clearance via aktiver tubulärer Sekretion (>70%). Studien an Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion zeigen, dass die Lamivudin-Ausscheidung durch eine Störung der Nierenfunktion beeinträchtigt wird. Eine Reduzierung der Dosis ist für Patienten mit einer Kreatinin-Clearance <30 ml/min erforderlich (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Intrazelluläre Pharmakokinetik

In einer Studie an 20 HIV-infizierten Patienten, die Abacavir 300 mg zweimal täglich erhalten hatten, betrug nach Gabe von nur einer 300 mg Dosis vor Beginn des 24-Stunden-Messzeitraums die intrazelluläre terminale Halbwertszeit von Carbovir-TP im Steady-State im geometrischen Mittel 20,6 Stunden. Im Vergleich betrug die Plasma-Halbwertszeit von Abacavir 2,6 Stunden in der gleichen Studie.

Die steady-state pharmakokinetischen Eigenschaften von Abacavir wurden in einer Crossover-Studie mit 27 HIV-infizierten Patienten unter dem Dosisschema von 600 mg Abacavir 1x täglich im Vergleich zum Dosisschema von 300 mg Abacavir 2x täglich untersucht. Die intrazellulären Carbovir-TP Spiegel in peripheren mononukleären Blutzellen waren unter 600 mg Abacavir 1x täglich höher als unter 300 mg Abacavir 2x täglich. Die pharmakokinetischen Parameter sind in den untenstehenden Tabellen zusammengefasst:

	GLS Mean Ratio (90% Konfidenzintervalle)
Intrazelluläre Carbovir-TP pharmakokinetische Parameter	Behandlung B/Behandlung A (n:27/27)	Frauen/Männer (n:9/18)
AUC(0–24)	1,32 (1,07, 1,63)	2,09 (1,69, 2,58)
C_max	1,99 (1,61, 2,45)	NA
Cτ	1,18 (0,82, 1,71)	2,13 (1,36, 3,35)
Cavg	1,32 (1,07, 1,63)	2,09 (1,69, 2,58)

GLS Mean Ratio: Geometric Least Square Mean Ratio

Behandlung A: Abacavir 300 mg 2x täglich

Behandlung B: Abacavir 600 mg 1x täglich

NA: not applicable

Vergleiche zwischen Frauen und Männern basieren auf Mittelwerten für Behandlung A und B für individuelle Patienten.

	GLS Mean Ratio (90% Konfidenzintervalle)
Plasma Abacavir pharmakokinetische Parameter	Behandlung B/Behandlung A (n:27/27)	Frauen/Männer (n:9/18)
AUC(0–24)	1,08 (1,02, 1,15)	1,60 (1,24, 2,05)
Gewichtsadaptierte AUC(0–24)	1,08 (1,02, 1,15)	1,38 (1,05, 1,82)
C_max	2,09 (1,88, 2,32)	NA
Cτ	0,374 (0,283, 0,494)	1,84 (0,93, 3,64)
Cavg	1,08 (1,02, 1,15)	1,60 (1,24, 2,05)

GLS Mean Ratio: Geometric Least Square Mean Ratio

Behandlung A: Abacavir 300 mg 2x täglich

Behandlung B: Abacavir 600 mg 1x täglich

Gewichtsadaptierte AUC(0-24) wird berechnet als AUC(0–24) * Gewicht (kg)/70 kg

NA: not applicable

Vergleiche zwischen Frauen und Männern basieren auf Mittelwerten für Behandlung A und B für individuelle Patienten.

Gastrointestinale Nebenwirkungen waren in dieser Studie unter dem Dosisschema 600 mg 1x täglich doppelt so häufig wie unter dem Dosisschema 300 mg 2x täglich.

Bei Patienten, die 300 mg Lamivudin einmal täglich erhielten, war die intrazelluläre Halbwertszeit von Lamivudin-TP auf 16 bis 19 Stunden verlängert im Vergleich zur Halbwertszeit von 18 bis 19 Stunden von Lamivudin im Plasma.

In einer Crossover-Studie mit 60 gesunden Freiwilligen waren unter dem Dosisschema von 300 mg Lamivudin einmal täglich für 7 Tage die pharmakokinetischen Parameter für intrazelluläres Lamivudin-TP ähnlich (AUC24,ss und C_max24,ss) oder niedriger (Ctrough-24%) im Vergleich zum Dosisschema von 150 mg Lamivudin zweimal täglich für 7 Tage. Die Intersubjekt-Variabilität war bei den intrazellulären Lamivudin-TP Konzentrationen grösser als bei den Plasma Talspiegeln. Diese Daten stützen die Anwendung von 300 mg Lamivudin und 600 mg Abacavir einmal täglich zur Behandlung von HIV-infizierten Patienten. Zusätzlich wurde die Wirksamkeit und Sicherheit dieser Kombination, einmal täglich gegeben, in einer Zulassungsstudie belegt (CNA30021 – vgl. «Klinische Erfahrung»).

Kinetik spezieller Patientengruppen

Kinder und Jugendliche:

Die pharmakokinetischen Daten für die Anwendung von Abacavir/Lamivudin in pädiatrischen Patienten mit mindestens 25 kg Körpergewicht sind begrenzt. Die Dosierungsempfehlungen für diese Population basieren hauptsächlich auf Erkenntnissen zur Sicherheit und Wirksamkeit aus einer kontrollierten Studie, in der entweder die Kombination von 3TC und Ziagen oder Abacavir/Lamivudin verwendet wurden. Für Informationen zur Pharmakokinetik der Einzelpräparate in pädiatrischen Patienten konsultieren Sie die 3TC und Ziagen Fachinformation (siehe «Dosierung/Anwendung», «Unerwünschte Wirkungen», «Klinische Erfahrung»).

Patienten mit Leberfunktionsstörungen:

Es liegen keine Daten zur Anwendung von Abacavir Lamivudin Sandoz bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen vor. Es liegen pharmakokinetische Daten für die einzelnen Bestandteile Abacavir und Lamivudin vor.

Daten von Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Leberfunktionsstörung zeigen, dass die Pharmakokinetik von Lamivudin durch die Leberfunktionsstörung nicht signifikant beeinflusst wird.

Abacavir wird hauptsächlich über die Leber metabolisiert. Die Pharmakokinetik von Abacavir wurde bei Patienten mit geringfügiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Grad 5-6) untersucht, die eine Einzeldosis von 600 mg erhielten. Die Ergebnisse zeigten im Mittel einen 1,89fachen [1,32; 2,70] Anstieg der AUC und einen 1,58fachen [1,22; 2,04] Anstieg der Eliminationshalbwertszeit von Abacavir. Aufgrund der starken Variabilität in der systemischen Verfügbarkeit von Abacavir ist es nicht möglich, eine Empfehlung für eine Dosisreduktion für Patienten mit geringfügiger Leberfunktionsstörung zu geben (vgl. «Dosierung/Anwendung», «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen:

Es liegen nur pharmakokinetische Daten für die einzelnen Bestandteile Abacavir und Lamivudin vor. Abacavir wird hauptsächlich über die Leber metabolisiert, ca. 2% werden unverändert mit dem Urin ausgeschieden. Die Pharmakokinetik von Abacavir bei Patienten im Endstadium einer Nierenerkrankung ist ähnlich der bei Patienten mit normaler Nierenfunktion. Studien mit Lamivudin zeigen, dass die Plasmakonzentrationen (AUC) bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion aufgrund der verringerten Ausscheidung erhöht sind. Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance zwischen 30 und 49 ml/min, die Abacavir Lamivudin Sandoz erhalten, kann die Lamivudin-Exposition (AUC) 1,6- bis 3,3-fach höher sein als bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von ≥50 ml/min (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Eine Reduzierung der Dosis ist für Patienten mit einer Kreatinin-Clearance <30 ml/min erforderlich (siehe «Dosierung bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen»).

Ältere Patienten:

Die Pharmakokinetik wurde bei Patienten über 65 Jahre nicht untersucht.

Geschlecht:

In einer Crossover-Studie bei 27 HIV-infizierten Patienten, in welcher die pharmakokinetischen Eigenschaften von Abacavir im Fliessgleichgewicht unter dem Dosisschema von 600 mg Abacavir 1x täglich im Vergleich zum Dosisschema von 300 mg Abacavir 2x täglich untersucht wurden, waren die intrazellulären Carbovir-TP-Spiegel und die Plasma Abacavir Exposition bei Frauen höher als bei Männern. Die Plasma Abacavir AUC(0-24) lag bei Frauen 60% und die gewichts-adaptierte AUC(0-24) 38% höher als bei Männern (vgl. «Intrazelluläre Pharmakokinetik»).

Präklinische Daten

Mit Ausnahme eines negativen In-vivo- Mikronukleus-Tests bei Ratten, liegen keine Daten zu den Wirkungen der Kombination aus Abacavir und Lamivudin an Tieren vor.

Mutagenität

Weder Abacavir noch Lamivudin wirken in Bakterientests mutagen, zeigen aber wie viele andere Nukleosidanaloga eine Aktivität in In-vitro-Untersuchungen an Säugerzellen wie dem Maus-Lymphom-Test. Diese Ergebnisse stimmen mit der bekannten Aktivität anderer Nukleosidanaloga überein. Die Ergebnisse eines In-vivo- Mikronukleus-Tests bei Ratten mit Abacavir und Lamivudin in Kombination waren negativ.

Lamivudin zeigte in In-vivo-Studien in Dosierungen, bei denen Plasmakonzentrationen erreicht wurden, die um den Faktor 30 bis 40 höher lagen als die üblichen klinischen Plasmakonzentrationen, keine genotoxische Aktivität. Abacavir weist sowohl in vitro als auch in vivo in hohen Konzentrationen ein niedriges Potenzial auf, chromosomale Schäden zu verursachen.

Karzinogenität

Das karzinogene Potential einer Kombination aus Abacavir und Lamivudin wurde nicht untersucht. In Langzeitstudien zur Karzinogenität nach oraler Anwendung an Mäusen und Ratten zeigte Lamivudin kein karzinogenes Potential. Studien zur Karzinogenität mit oral verabreichtem Abacavir an Mäusen und Ratten zeigten einen Anstieg der Inzidenz maligner und nicht-maligner Tumore. Maligne Tumore traten im Drüsengewebe der Vorhaut männlicher Tiere sowie dem Drüsengewebe der Klitoris weiblicher Tiere beider Spezies auf, sowie in der Schilddrüse männlicher und in der Leber, der Harnblase, den Lymphknoten und der Unterhaut weiblicher Ratten.

Die Mehrheit dieser Tumore trat bei den Abacavir-Höchstdosen von 330 mg/kg/Tag bei Mäusen und 600 mg/kg/Tag bei Ratten auf. Eine Ausnahme waren die Tumore des Vorhautdrüsengewebes, die bei Mäusen bei einer Dosis von 110 mg/kg auftraten. Die systemische Exposition, bei der sich bei Mäusen und Ratten keine Wirkung zeigte, entsprach der 3- und 7fachen beim Menschen zu erwartenden systemischen Exposition während einer Behandlung. Obgleich das karzinogene Potential für den Menschen unbekannt ist, deuten diese Daten darauf hin, dass ein mögliches karzinogenes Risiko für Menschen durch den klinischen Nutzen aufgewogen wird.

Toxizität nach wiederholter Verabreichung

In Toxizitätsstudien zeigte sich, dass die Behandlung mit Abacavir zu einem Anstieg des Lebergewichts bei Ratten und Affen führt. Die klinische Relevanz dieses Befundes ist unbekannt. Ausgehend von klinischen Studien gibt es keinen Hinweis, dass Abacavir hepatotoxisch ist. Beim Menschen wurde keine Autoinduktion der Metabolisierung von Abacavir oder Induktion der Metabolisierung von anderen Arzneistoffen, die über die Leber metabolisiert werden, beobachtet.

An den Herzen von Mäusen und Ratten wurde nach 2-jähriger Anwendung von Abacavir eine schwache myokardiale Degeneration beobachtet. Die systemischen Expositionen entsprachen einer 7- bis 24fachen beim Menschen zu erwartenden Exposition. Die klinische Relevanz dieses Befundes wurde nicht bestimmt.

Reproduktionstoxizität

In Studien zur Reproduktionstoxizität an Tieren hat sich gezeigt, dass Lamivudin und Abacavir die Plazenta passieren.

In Tierstudien wirkte Lamivudin nicht teratogen, es gab aber Hinweise auf eine Erhöhung der frühen Embryoletalität bei Kaninchen bei relativ niedriger systemischer Exposition vergleichbar der, die beim Menschen erzielt wird. Bei Ratten wurde selbst bei sehr hoher systemischer Exposition kein ähnlicher Effekt beobachtet.

Es wurde gezeigt, dass Abacavir auf den sich entwickelnden Embryo und Fetus bei Ratten, nicht aber bei Kaninchen, toxisch wirkt. Diese Befunde beinhalteten ein verringertes fetales Körpergewicht, fetale Ödeme und eine Zunahme von Veränderungen bzw. Missbildungen des Skeletts, frühen intrauterinen Tod und Totgeburten. Aufgrund dieser embryo-fetalen Toxizität können keine Schlüsse im Hinblick auf das teratogene Potenzial von Abacavir gezogen werden.

Eine Fertilitätsstudie bei Ratten hat gezeigt, dass Abacavir keinen Effekt auf die männliche oder weibliche Fertilität hat.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

In der Originalverpackung, nicht über 25°C und ausser Reichweite von Kindern lagern.

Zulassungsnummer

66687 (Swissmedic)

Packungen

Packungen à 30 Filmtabletten, A

Zulassungsinhaberin

Sandoz Pharmaceuticals AG, Risch; Domizil: Rotkreuz

Stand der Information

Juli 2023

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Abacavir Lamivudin Sandoz®

Zusammensetzung

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Dosierung/Anwendung

Kontraindikationen

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Interaktionen

Schwangerschaft, Stillzeit

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Unerwünschte Wirkungen

Überdosierung

Eigenschaften/Wirkungen

Pharmakokinetik

Präklinische Daten

Sonstige Hinweise

Zulassungsnummer

Packungen

Zulassungsinhaberin

Stand der Information

Abacavir-Lamivudin-Mepha FilmtablettenMepha Pharma AGJ05AR02Abacavir, Lamivudin67064

Abacavir-Lamivudin-Mepha Filmtabletten

Mepha Pharma AG

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Abacavir, Lamivudin.

Hilfsstoffe

Tablettenkern: Mikrokristalline Cellulose, Hydroxypropylcellulose, Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A), Magnesiumstearat.

Filmüberzug: Hypromellose (E464), Macrogol 4000, Titandioxid (E171), Polysorbat 80, Eisenoxid gelb (E172), Eisenoxid rot (E172).

Eine Filmtablette enthält maximal 3.28 mg Natrium.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Filmtabletten zu 600 mg Abacavir und 300 mg Lamivudin.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Abacavir-Lamivudin-Mepha ist eine Kombination zweier Nukleosidanaloga (Abacavir und Lamivudin). Es ist indiziert zur antiretroviralen Kombinationstherapie der HIV (Human Immunodeficiency Virus) – Infektion bei Erwachsenen und Kindern mit einem Körpergewicht von mindestens 25 kg.

Dosierung/Anwendung

Die Therapie sollte von einem Arzt, der Erfahrung in der Behandlung der HIV-Infektion besitzt, eingeleitet und überwacht werden.

Abacavir-Lamivudin-Mepha kann unabhängig von den Mahlzeiten (nüchtern oder zum/nach dem Essen) eingenommen werden.

Übliche Dosierung

Erwachsene und Kinder mit mindestens 25 kg Körpergewicht:

Die empfohlene Dosis beträgt 1× täglich 1 Filmtablette Abacavir-Lamivudin-Mepha.

Patienten, die weniger als 25 kg wiegen, sollten Abacavir-Lamivudin-Mepha nicht einnehmen, da die Wirkstoffe in fixer Kombination vorliegen und die Dosierung nicht reduziert werden kann. Bei Patienten unter 25 kg Körpergewicht sollten die Monopräparate mit dem jeweiligen Wirkstoff Abacavir und Lamivudin verabreicht werden.

Besteht die Indikation zum Absetzen oder zur Dosisanpassung von Abacavir-Lamivudin-Mepha, sollte auf die Einnahme von Monopräparaten mit dem jeweiligen Wirkstoff Abacavir oder Lamivudin zurückgegriffen werden. In diesen Fällen muss der behandelnde Arzt nach Massgabe der jeweiligen Fachinformation vorgehen.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Kinder (unter 25 kg Körpergewicht)

Abacavir-Lamivudin-Mepha wird bei Kindern mit einem Körpergewicht unter 25 kg nicht empfohlen, da die Dosis nicht adäquat angepasst werden kann. Der behandelnde Arzt ist angehalten, nach Massgabe der jeweiligen Fachinformation zu den Monopräparaten mit dem Wirkstoff Abacavir oder Lamivudin vorzugehen.

Ältere Patienten

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Abacavir-Lamivudin-Mepha wird nicht empfohlen für Patienten mit einer Kreatinin-Clearance <30 ml/min. Da Abacavir-Lamivudin-Mepha ein fixes Kombinationsprodukt ist und die einzelnen Wirkstoffe nicht angepasst werden können, sollten die Monopräparate angewendet werden, wenn wegen einer Nierenfunktionsstörung eine Dosisreduktion der einzelnen Wirkstoffe notwendig ist. Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance <50 ml/min ist die Lamivudin-Exposition signifikant erhöht (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Es liegen keine Angaben für den Einsatz von Abacavir-Lamivudin-Mepha bei Patienten mit Leberfunktionsstörung vor. Die für Lamivudin erhobenen Daten bei Patienten mit leichter bis schwerer Leberfunktionsstörung haben gezeigt, dass die Pharmakokinetik durch die Leberfunktionsstörung nicht signifikant beeinträchtigt wird und eine Dosisanpassung nicht erforderlich ist. Die für Abacavir erhobenen Daten in einer an Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung durchgeführten Studie zur Pharmakokinetik haben beträchtliche Konzentrationsschwankungen (AUC) von Abacavir gezeigt. Daher wird Abacavir-Lamivudin-Mepha bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung nicht empfohlen, da eine Dosisverringerung von Abacavir erforderlich sein könnte. Bei Patienten mit mässiger bis schwerer Leberfunktionsstörung ist Abacavir-Lamivudin-Mepha kontraindiziert (vgl. «Pharmakokinetik»).

Kontraindikationen

Bei Patienten mit bekannter Hypersensitivitätsreaktion auf Abacavir oder Lamivudin oder einem der Hilfsstoffe ist Abacavir-Lamivudin-Mepha kontraindiziert. Siehe auch Information zu HYPERSENSITIVITÄTSREAKTIONEN unter «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen».

Bei Patienten mit mässiger bis schwerer Leberfunktionsstörung ist Abacavir-Lamivudin-Mepha kontraindiziert.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

In diesem Abschnitt sind die Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, die für Abacavir und Lamivudin relevant sind, aufgeführt. Es gibt keine zusätzlichen, für Abacavir-Lamivudin-Mepha relevanten Vorsichtsmassnahmen und Warnhinweise.

Hypersensitivitätsreaktion (vgl. auch «Unerwünschte Wirkungen»)

Folgende Punkte sind zu beachten:

·Abacavir-Lamivudin-Mepha ist kontraindiziert bei Trägern des HLA-B*5701-Allels oder bei Patienten, die unter der Behandlung mit einem anderen Abacavir-haltigen Arzneimittel (z.B. Ziagen, Trizivir, Triumeq) eine vermutete Abacavir HSR hatten, unabhängig vom HLA-B*5701-Status.

·Jeder Patient ist anzuhalten, die Packungsbeilage von Abacavir-Lamivudin-Mepha durchzulesen. Die Patienten sind darauf hinzuweisen, dass sie die Warnhinweis-Karte der Packung entnehmen und diese jederzeit bei sich tragen sollten.

·Bei allen mit Abacavir-Lamivudin-Mepha behandelten Patienten muss die klinische Diagnose einer vermuteten Hypersensitivitätsreaktion die Grundlage für die klinische Entscheidungsfindung bleiben.

·Bei HSR-Verdacht muss Abacavir-Lamivudin-Mepha auch bei Patienten, die das HLA-B*5701-Allel nicht tragen, unverzüglich abgesetzt werden. Wird die Behandlung mit Abacavir-Lamivudin-Mepha nach Einsetzen einer Überempfindlichkeitsreaktion zu spät abgebrochen, kann dies zu einer lebensbedrohlichen Reaktion führen. Der klinische Zustand, einschliesslich der Werte der Leber-Aminotransferasen und des Bilirubins, muss überwacht werden.

·Patienten, bei denen es zu einer Überempfindlichkeitsreaktion gekommen ist, sind anzuweisen, ihre restlichen Abacavir-Lamivudin-Mepha Filmtabletten zu entsorgen, um eine erneute Einnahme von Abacavir zu vermeiden.

·Unabhängig vom HLA-B*5701-Status muss bei Patienten, die aus irgendeinem Grund eine Behandlung mit einem Abacavir-haltigen Präparat abgebrochen haben, bei Erwägung einer Wiederaufnahme der Abacavir-Behandlung der Grund für den vorangegangenen Therapieabbruch festgestellt werden. Wenn eine HSR nicht ausgeschlossen werden kann, dürfen Abacavir-Lamivudin-Mepha bzw. andere Abacavir-haltige Arzneimittel (z.B. Ziagen, Trizivir, Triumeq) NIE WIEDER verabreicht werden.

·Wenn dagegen eine frühere Hypersensitivitätsreaktion ausgeschlossen ist, kann die Behandlung mit Abacavir-Lamivudin-Mepha wiederaufgenommen werden. In seltenen Fällen kam es bei Patienten, die Abacavir nicht aufgrund von HSR-Symptomen abgesetzt hatten, innerhalb weniger Stunden nach Wiederaufnahme der Abacavir-Behandlung ebenfalls zu lebensbedrohlichen Reaktionen (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten müssen darauf hingewiesen werden, dass nach Wiederaufnahme einer Behandlung mit Abacavir-Lamivudin-Mepha oder einem anderen Abacavir-haltigen Arzneimittel (z.B. Ziagen, Trizivir, Triumeq) HSR auftreten können und dass eine erneute Behandlung mit Abacavir-Lamivudin-Mepha oder einem anderen Abacavir-haltigen Arzneimittel (z.B. Ziagen, Trizivir, Triumeq) nur dann erfolgen darf, wenn rasche medizinische Betreuung gewährleistet ist.

Klinische Beschreibung einer Abacavir HSR:

Niereninsuffizienz:

Anwendung bei Patienten mit mittelgradiger Nierenfunktionsstörung: Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance zwischen 30 und 49 ml/min, die Abacavir-Lamivudin-Mepha erhalten, kann die Lamivudin-Exposition (AUC) 1,6- bis 3,3-fach höher sein als bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von ≥50 ml/min. Es gibt keine Sicherheitsdaten aus randomisierten, kontrollierten Studien, in denen Abacavir/Lamivudin mit den einzelnen Komponenten bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance zwischen 30 und 49 ml/min, die eine angepasste Lamivudin-Dosis erhielten, verglichen wird. In den ursprünglichen Lamivudin-Zulassungsstudien wurden in Kombination mit Zidovudin höhere Lamivudin-Expositionen mit höheren Raten an hämatologischen Toxizitäten assoziiert (Neutropenie und Anämie), obwohl Studienabbrüche aufgrund von Neutropenie oder Anämie bei <1% der Patienten auftraten. Andere Lamivudin-assoziierte Nebenwirkungen (wie gastrointestinale und hepatische Beschwerden) können auftreten.

Patienten mit einer anhaltenden Kreatinin-Clearance zwischen 30 und 49 ml/min, die Abacavir-Lamivudin-Mepha erhalten, sollten hinsichtlich Lamivudin-assoziierter Nebenwirkungen (insbesondere hämatologischer Toxizitäten) überwacht werden. Für den Fall, dass eine Neutropenie oder Anämie neu auftritt oder sich verschlechtert, ist eine Dosisanpassung von Lamivudin gemäss Lamivudin Fachinformation indiziert. Da diese mit Abacavir-Lamivudin-Mepha nicht erreicht werden kann, sollte Abacavir-Lamivudin-Mepha abgesetzt und die individuellen Komponenten angewendet werden, um das Behandlungsschema zu erstellen.

Die Laktatazidosen sind mit einer hohen Mortalität verbunden und können mit Pankreatitis, Leberversagen oder Nierenversagen assoziiert sein.

Laktatazidosen treten im Allgemeinen nach wenigen oder mehreren Monaten Behandlung auf.

Patienten mit einem erhöhten Risiko müssen engmaschig überwacht werden.

Pankreatitis: Über Pankreatitis wurde berichtet, aber ein kausaler Zusammenhang mit Lamivudin und Abacavir ist nicht sicher.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Abacavir-Lamivudin-Mepha bei Patienten mit zugrunde liegenden signifikanten Leberfunktionsstörungen wurde bisher nicht belegt. Abacavir-Lamivudin-Mepha ist bei Patienten mit mittlerer bis schwerer Einschränkung der Leberfunktion kontraindiziert (vgl. «Kontraindikationen»).

Wenn Abacavir-Lamivudin-Mepha bei Patienten mit zusätzlicher Hepatitis-B-Infektion abgesetzt wird, wird eine regelmässige Kontrolle der Leberfunktionswerte und HBV-Replikationsmarker empfohlen, da ein Absetzen von Lamivudin zu einer akuten Exazerbation der Hepatitis führen kann (siehe Fachinformation zu Zeffix).

Opportunistische Infektionen: Die Patienten müssen darauf hingewiesen werden, dass Abacavir-Lamivudin-Mepha oder eine andere antiretrovirale Therapie nicht zu einer Heilung der HIV-Infektion führt und dass sie auch weiterhin opportunistische Infektionen oder andere Komplikationen einer HIV-Infektion entwickeln können. Daher sollten sie unter enger klinischer Überwachung durch Ärzte bleiben, die Erfahrung in der Behandlung von HIV-infizierten Patienten besitzen.

Generalisierte motorische Schwäche: Eine generalisierte motorische Schwäche wurde sehr selten bei Patienten beobachtet, die eine kombinierte antiretrovirale Therapie einschliesslich Abacavir und Lamivudin erhielten. Viele der Fälle, aber nicht alle, traten im Rahmen einer Laktatazidose auf. Diese motorische Schwäche kann klinisch ein Guillain-Barré Syndrom, inklusive Atemlähmung imitieren. Die Symptome können nach Beendigung der Therapie ggf. weiter bestehen bleiben bzw. sich weiter verschlechtern (vgl. auch «Unerwünschte Wirkungen»).

Myokardinfarkt: In mehreren epidemiologischen Beobachtungsstudien wurde die Anwendung von Abacavir mit einem erhöhten Myokardinfarkt-Risiko in Verbindung gebracht. Meta-Analysen randomisierter kontrollierter Studien haben kein erhöhtes Myokardinfarkt-Risiko unter Abacavir ergeben. Bislang gibt es keinen gesicherten biologischen Mechanismus, der eine mögliche Risikoerhöhung erklären könnte.

Die gleichzeitige Verabreichung von Abacavir und Riociguat kann zu höheren Riociguat-Spiegeln und einem erhöhten Risiko einer Hypotonie führen (siehe Abschnitt «Interaktionen»).

Hilfsstoffe

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».

Interaktionen

Da Abacavir-Lamivudin-Mepha Abacavir und Lamivudin enthält, sind alle für die einzelnen Arzneistoffe berichteten Wechselwirkungen auch für Abacavir-Lamivudin-Mepha relevant. Klinische Studien haben gezeigt, dass es keine klinisch signifikanten Wechselwirkungen zwischen Abacavir und Lamivudin gibt.

Abacavir und Lamivudin werden weder signifikant durch die Cytochrom-P450-Enzyme (wie CYP 3A4, CYP 2C9 oder CYP 2D6) metabolisiert, noch induzieren sie dieses Enzymsystem.

Lamivudin hemmt die Cytochrom-P450-Enzyme nicht. Abacavir zeigt ein begrenztes Potenzial zur Hemmung des durch CYP3A4-vermittelten Metabolismus und in vitro wurde gezeigt, dass es die CYP 2C9- oder CYP 2D6-Enzyme nicht hemmt. In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Abacavir Potenzial zur Hemmung von Cytochrom P₄₅₀ 1A1 (CYP1A1) hat. Daher ist die Wahrscheinlichkeit von Wechselwirkungen mit antiretroviralen Proteasehemmern, Nicht-Nukleosidanaloga und anderen Arzneimitteln, die über die wichtigsten Cytochrom-P450-Enzyme abgebaut werden, gering.

Wirkung von Abacavir auf andere Arzneimittel

Wirkung anderer Arzneimittel auf Abacavir

Wechselwirkungen mit Abacavir

Die nachfolgend aufgeführten Wechselwirkungen sollten nicht als vollständig, sondern als repräsentativ für Arzneimittelgruppen angesehen werden, bei denen besondere Vorsicht angezeigt ist.

Starke Enzyminduktoren wie Rifampicin, Phenobarbital und Phenytoin können durch ihre Wirkung auf die UDP-Glucuronyltransferase die Plasmakonzentrationen von Abacavir geringfügig herabsetzen.

Retinoidverbindungen werden mittels Alkoholdehydrogenase eliminiert. Wechselwirkungen mit Abacavir sind möglich, wurden jedoch nicht untersucht.

Riociguat: In vitro hemmt Abacavir CYP1A1. Die gleichzeitige Verabreichung einer Einzeldosis von Riociguat (0,5 mg) bei HIV-Patienten, die die Kombination von Abacavir/Dolutegravir/Lamivudin (600mg/50mg/300mg einmal täglich) erhielten, führte zu einer ungefähr dreifach höheren Riociguat-AUC(0-∞) im Vergleich zu historischen Riociguat-AUC(0-∞), die bei gesunden Probanden berichtet wurden.

Wirkung von Lamivudin auf andere Arzneimittel

Wirkung anderer Arzneimittel auf Lamivudin

Wechselwirkungen mit Lamivudin

Sorbitol: Die Koadministration einer Sorbitollösung (3,2 g; 10,2 g; 13,4 g) mit einer Einzeldosis von 300 mg einer Lamivudin-Lösung zum Einnehmen führte bei Erwachsenen zu einer dosisabhängigen Abnahme der Lamivudin-Exposition (AUC_∞) um 14%, 32% bzw. 36% sowie der C_max von Lamivudin um 28%, 52% bzw. 55%. Die Koadministration von sorbitolhaltigen Arzneimitteln mit Lamivudin ist nach Möglichkeit zu vermeiden.

Trimethoprim: Die gleichzeitige Gabe von Trimethoprim/Sulfamethoxazol 160 mg/800 mg führt zu einer 40%igen Erhöhung des Lamivudinplasmaspiegels aufgrund des Bestandteils Trimethoprim. Solange jedoch keine Niereninsuffizienz vorliegt, ist eine Dosierungsanpassung von Lamivudin nicht notwendig (vgl. «Dosierung/Anwendung»). Die Pharmakokinetik von Trimethoprim und Sulfamethoxazol wird nicht beeinflusst. Wenn eine gleichzeitige Anwendung mit Co-trimoxazol angebracht ist, sollten die Patienten klinisch überwacht werden. Die gleichzeitige Gabe von Abacavir-Lamivudin-Mepha mit hohen Dosen Co-trimoxazol zur Behandlung der Pneumocystis jirovecii-Pneumonie und Toxoplasmose sollte vermieden werden.

Ganciclovir i.v., Foscarnet i.v.: Die gemeinsame Anwendung von Lamivudin mit intravenösem Ganciclovir oder Foscarnet wird bis zum Vorliegen weiterer Informationen nicht empfohlen.

Emtricitabin: Lamivudin kann die intrazelluläre Phosphorylierung von Emtricitabin hemmen, wenn beide Arzneimittel gleichzeitig angewendet werden. Zusätzlich wird der Mechanismus der viralen Resistenz sowohl gegen Lamivudin als auch Emtricitabin über Mutation desselben viralen Transkriptase Gens (M184V) vermittelt, und die therapeutische Wirksamkeit dieser beiden Arzneistoffe in der Kombinationstherapie kann eingeschränkt sein. Eine Anwendung von Lamivudin in Kombination mit Emtricitabin oder Emtricitabin-enthaltenden Fixdosiskombinationen wird nicht empfohlen.

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft

Es gibt keine adäquaten und gut kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen und die sichere Anwendung von Abacavir, Lamivudin oder von Abacavir-Lamivudin-Mepha während der Schwangerschaft ist bisher nicht belegt. Die Anwendung von Abacavir-Lamivudin-Mepha in der Schwangerschaft darf daher nur in Betracht gezogen werden, wenn der zu erwartende Nutzen für die Mutter die möglichen Risiken für den Fötus rechtfertigt.

Stillzeit

Gesundheitsexperten empfehlen, dass HIV-infizierte Frauen wenn möglich ihre Kinder nicht stillen sollten, um eine Übertragung von HIV zu vermeiden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Der klinische Zustand des Patienten und das Nebenwirkungsprofil von Abacavir-Lamivudin-Mepha sollten bei der Beurteilung der Fähigkeit des Patienten, ein Fahrzeug zu führen oder Maschinen zu bedienen, in Betracht gezogen werden.

Unerwünschte Wirkungen

Abacavir-Lamivudin-Mepha enthält Abacavir und Lamivudin, daher kann es möglicherweise zu unerwünschten Wirkungen kommen, die auf diese Einzelbestandteile zurückzuführen sind. Bei vielen dieser unerwünschten Wirkungen ist unklar, ob sie im Zusammenhang mit der aktiven Substanz des Arzneimittels stehen oder mit einem anderen zur Therapie der HIV-Infektion eingesetzten Arzneimittel oder ob sie dem zugrunde liegenden Krankheitsgeschehen zugeordnet werden können.

Hypersensitivität (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»):

Weitere Leitsymptome sind z.B. gastrointestinale, respiratorische oder konstitutionelle Beschwerden wie Lethargie und allgemeines Krankheitsgefühl.

Haut:	Hautausschlag (gewöhnlich makulopapulös oder urtikariell), sehr selten Erythema exsudativum multiforme.
Magen-Darm-Trakt:	Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Bauchschmerzen, Geschwüre im Mund
Respirationstrakt:	Atemnot, Husten, Halsschmerzen, akutes Atemnotsyndrom bei Erwachsenen (akutes Lungenversagen), respiratorische Insuffizienz
Sonstige:	Fieber, Erschöpfung, allgemeines Krankheitsgefühl, Ödeme, Lymphadenopathie, Blutdruckabfall, Konjunktivitis, Anaphylaxie
Nervensystem/Psyche:	Kopfschmerzen, Parästhesie
Hämatologische Parameter:	Lymphopenie
Leber/Pankreas:	Erhöhte Werte in den Leberfunktionstests, Leberinsuffizienz
Bewegungsapparat:	Myalgie, selten Myolyse, Arthralgie, erhöhte Creatin-Phosphokinase-Werte
Urogenitaltrakt:	Erhöhte Creatininwerte, Niereninsuffizienz

Einzelheiten zum klinischen Management bei Verdacht auf Abacavir HSR sind dem Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» zu entnehmen.

Viele der in der Tabelle unten aufgelisteten unerwünschten Wirkungen treten häufig (Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, Fieber, Lethargie, Hautausschlag) bei Patienten mit Hypersensitivität gegenüber Abacavir auf. Daher müssen Patienten, bei denen eines oder mehrere dieser Symptome auftreten, sorgfältig auf das Vorhandensein einer Hypersensitivitätsreaktion hin untersucht werden. Wenn Abacavir-Lamivudin-Mepha aufgrund solcher Symptome bei Patienten abgesetzt wurde und entschieden wird, ein Abacavir-haltiges Arzneimittel erneut einzusetzen, muss dies in einer Einrichtung geschehen, wo eine rasche medizinische Hilfe gewährleistet ist (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Sehr selten wurde über Fälle von Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom oder toxischer epidermaler Nekrolyse berichtet, bei denen eine Hypersensitivität gegenüber Abacavir nicht ausgeschlossen werden konnte. In solchen Fällen sollten Abacavir-haltige Arzneimittel für immer abgesetzt werden.

Organsystem	Abacavir	Lamivudin
Erkrankungen des Blut- und Lymphsystems		Gelegentlich: Neutropenie und Anämie (beide gelegentlich in schwerer Form), Thrombozytopenie Sehr selten: Erythroblastopenie
Erkrankungen des Immunsystems	Häufig: Überempfindlichkeit
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen	Häufig: Anorexie
Erkrankungen des Nervensystems	Häufig: Kopfschmerzen Sehr selten: Generalisierte motorische Schwäche	Häufig: Kopfschmerzen, Schlaflosigkeit Sehr selten: über Fälle peripherer Neuropathien (oder Parästhesien) wurde berichtet
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums		Häufig: Husten, nasale Symptome
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts	Häufig: Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö Selten: Über Pankreatitis wurde berichtet, aber ein kausaler Zusammenhang mit der Abacavir-Behandlung ist nicht sicher	Häufig: Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen oder Krämpfe, Durchfall Selten: Anstieg der Serumamylase. Über Fälle von Pankreatitis wurde berichtet
Leber- und Gallenerkrankungen		Gelegentlich: vorübergehender Anstieg der Leberenzyme (AST, ALT). Selten: Hepatitis
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes	Häufig: Hautausschlag (ohne systemische Symptome) Sehr selten: Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse	Häufig: Hautausschlag, Alopezie
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen		Häufig: Arthralgie, Muskelbeschwerden Selten: Rhabdomyolyse
Allgemeine Erkrankungen	Häufig: Fieber, Lethargie, Müdigkeit	Häufig: Müdigkeit, Unwohlsein, Fieber

Pädiatrische Population:

Die Sicherheitsdatenbank zur Unterstützung der 1× täglichen Dosierung von Abacavir-Lamivudin-haltigen Filmtabletten in pädiatrischen Patienten stammt aus der ARROW Studie (COL105677), in welcher 669 HIV-1 infizierte pädiatrische Patienten Abacavir und Lamivudin entweder 1× täglich oder 2× täglich erhielten (s. «Eigenschaften/Wirkungen»/«Klinische Erfahrung»). Innerhalb dieser Population erhielten 104 HIV-1 infizierte pädiatrische Patienten mit einem Körpergewicht von mindestens 25 kg Abacavir und Lamivudin als Fixdosiskombination. Im Vergleich zu Erwachsenen wurden bei pädiatrischen Patienten, die entweder eine einmal oder eine zweimal tägliche Dosierung erhielten, keine zusätzlichen Nebenwirkungen ermittelt.

Überdosierung

Nach einer akuten Überdosierung mit Lamivudin oder Zidovudin wurden keine anderen spezifischen Anzeichen oder Symptome ausser den im Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen» beschriebenen festgestellt.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

J05AR02

Wirkungsmechanismus und Resistenz

Abacavir und Lamivudin sind Nukleosidanaloge Reverse-Transkriptase-Hemmer und hochwirksame, selektive Inhibitoren von HIV-1 und HIV-2. Sowohl Abacavir als auch Lamivudin werden sequentiell durch intrazelluläre Kinasen zu den jeweiligen 5'-Triphosphaten (TP), ihren aktiven Metaboliten, verstoffwechselt. Lamivudin-TP und Carbovir-TP (das aktive Triphosphat von Abacavir) stellen sowohl Substrate als auch kompetitive Inhibitoren der reversen Transkriptase (RT) des HI-Virus dar. Hauptsächlich wird die antivirale Aktivität jedoch durch den Einbau des Monophosphats in die virale DNA bedingt. Dadurch kommt es zum Kettenabbruch. Abacavir- und Lamivudin-Triphosphat zeigen eine signifikant geringere Affinität zu der DNA-Polymerase der Wirtszellen.

Pharmakodynamik

Nicht zutreffend.

Klinische Wirksamkeit

Therapienaive Patienten

Virologisches Ansprechen auf Basis einer Plasma-HIV-1-RNA <50 Kopien/ml in der 48. Woche/ITT-Population (exponiert)

Behandlungsschema	ABC einmal täglich (N= 384)	ABC zweimal täglich (N= 386)
Virologisches Ansprechen	253/384 (66%)	261/386 (68%)

Innerhalb einer randomisierten, multizentrischen, kontrollierten Studie bei HIV-infizierten pädiatrischen Patienten wurde ein randomisierter Vergleich von Dosierungsschemata, mit 1× täglicher bzw. zweimal täglicher Einnahme von Abacavir und Lamivudin, durchgeführt. 1206 pädiatrische Patienten im Alter von 3 Monaten bis 17 Jahren wurden in die ARROW Studie (COL105677) eingeschlossen und die Dosierung erfolgte nach Gewichtsbereich gemäss den Dosierungsempfehlungen der WHO Behandlungsrichtlinien (Antiretroviral therapy of HIV infection in infants and children, 2006). Nach 36 Wochen unter einem Regime mit 2× täglich Abacavir und Lamivudin wurden 669 geeignete Patienten randomisiert und setzten entweder die Behandlung mit 2× täglicher Dosierung fort oder wurden auf 1× täglich Abacavir und Lamivudin umgestellt für mindestens 96 Wochen. Innerhalb dieser Population erhielten 104 Patienten mit einem Körpergewicht von mindestens 25 kg 600 mg Abacavir und 300 mg Lamivudin als Fixdosiskombination 1× täglich, mit einer medianen Dauer der Exposition von 596 Tagen. Die Resultate sind in der Tabelle unten zusammengefasst.

Virologische Antwort (<80 Kopien/ml HIV-1 RNA) zu Woche 48 und 96 in der ARROW Studie mit Randomisierung von 1× täglich vs 2× täglich Abacavir + Lamivudin (Observed Analysis)

	2× täglich n/N (%)	1× täglich n/N (%)
Woche 0 (nach ≥36 Wochen auf Behandlung)
Plasma HIV-1 RNA <80 K/ml	250/331 (76)	237/335 (71)
Risiko Differenz (1× täglich vs 2× täglich)	-4.8% (95% KI: -11.5%, +1.9%), p=0.16
Woche 48
Plasma HIV-1 RNA <80 K/ml	242/331 (73)	236/330 (72)
Risiko Differenz (1× täglich vs 2× täglich)	-1.6% (95% KI: -8.4%, +5.2%), p=0.65
Woche 96
Plasma HIV-1 RNA <80 K/ml	234/326 (72)	230/331 (69)
Risiko Differenz (1× täglich vs 2× täglich)	-2.3% (95% KI: -9.3%, +4.7%), p=0.52

Die Abacavir/Lamivudin 1× täglich Dosierungsgruppe zeigte sich als nicht unterlegen gegenüber der Gruppe mit 2× täglicher Dosierung gemäss der vordefinierten Nicht-Inferioritätsgrenze von -12% für den primären Endpunkt <80 Kopien/ml zu Woche 48 und Woche 96 (sekundärer Endpunkt) und auch für alle anderen getesteten Grenzwerte (<200 K/ml, <400 K/ml, <1000 K/ml), die alle gut in diese Nichtunterlegenheitsspanne fielen. Subgruppenanalysen zur Prüfung auf Heterogenität zwischen einmal versus zweimal täglicher Dosierung zeigten bei Randomisierung keine signifikanten Effekte von Geschlecht, Alter oder Viruslast. Das Ergebnis stützt eine Nicht-Unterlegenheit unabhängig von der Analysenmethode.

Vorbehandelte Patienten

In der Studie CAL30001 erhielten 182 vorbehandelte Patienten mit virologischem Versagen randomisiert entweder Abacavir-Lamivudin-haltige Filmtabletten 1× täglich oder Abacavir 300 mg 2× täglich plus Lamivudin 300 mg 1× täglich, in beiden Fällen in Kombination mit Tenofovir und einem Proteasehemmer oder Nicht-nukleosidanalogen Reverse-Transkriptase-Hemmer, über 48 Wochen. Die Ergebnisse zeigen, dass auf Basis gleichartiger Reduktionen der HIV-1-RNA, gemessen anhand der durchschnittlichen Fläche unter der Kurve abzüglich dem Ausgangswert (AAUCMB, -1,65 log₁₀ Kopien/ml vs. -1,83 log₁₀ Kopien/ml, 95% KI -0,13; 0,38), die Abacavir-Lamivudin-Gruppe der Gruppe mit Abacavir zweimal täglich nicht unterlegen war. Der Anteil der Patienten mit HIV-1-RNA <50 Kopien/ml (50% vs. 47%) und <400 Kopien/ml (54% vs. 57%) war in den Gruppen vergleichbar (ITT-Population). Da jedoch nur mässig vorbehandelte Patienten in dieser Studie eingeschlossen wurden mit einem Ungleichgewicht bezüglich Viruslast zwischen den Studienarmen, sollten diese Ergebnisse mit Vorsicht interpretiert werden.

In der Studie ESS30008 erhielten 260 Patienten, deren Erkrankung virologisch durch ein Erstbehandlungsschema aus Abacavir 300 mg plus Lamivudin 150 mg, beide 2× täglich in Kombination mit einem Proteasehemmer oder Nicht-nukleosidanalogen Reverse-Transkriptase-Hemmer gegeben, unterdrückt wurde, randomisiert über 48 Wochen entweder das gleiche Behandlungsschema weiter oder wurden auf Abacavir-Lamivudin plus einem Proteasehemmer oder Nicht-nukleosidanalogen Reverse-Transkriptase-Hemmer umgestellt. Die Resultate zeigen, dass, auf Basis des Verhältnisses an Patienten mit HIV-1-RNA <50 Kopien/ml (90% bzw. 85%, 90% KI -1,4; 12,2), die Abacavir-Lamivudin-Gruppe ein ähnliches virologisches Ansprechen (Nicht-Unterlegenheit) wie die Gruppe mit Abacavir und Lamivudin zeigte.

Resultate aus klinischen Studien mit dem B*5701 Allel Screening Test

Dem Register zur antiretroviralen Therapie während der Schwangerschaft wurden prospektive Berichte von über 2'000 Schwangerschaften mit Exposition gegenüber Abacavir, die zu Lebendgeburten führten, gemeldet. Diese Berichte setzten sich aus über 800 Expositionen während des 1. Trimesters, die 27 Geburtsdefekte beinhalteten, und über 100 Expositionen während des 2. und 3. Trimesters mit 32 Geburtsdefekten zusammen. Die Prävalenz (95% KI) von Missbildungen im ersten Trimester lag bei 3.1% (2.0, 4.4%) und bei 2.7% (1.9, 3.9%) im 2. und 3. Trimester. Bei schwangeren Frauen in der Referenzpopulation liegt die Hintergrundrate von Geburtsdefekten bei 2.7%. Im Register zur antiretroviralen Therapie während der Schwangerschaft wurde keine Assoziation zwischen Abacavir und Geburtsdefekten insgesamt beobachtet.

Pharmakokinetik

Es wurde gezeigt, dass die fixe Kombination aus Abacavir/Lamivudin (FDC) bioäquivalent zur gemeinsamen Gabe von Lamivudin- und Abacavir-Monopräparaten war. Dies wurde anhand einer 3armigen Crossover-Bioverfügbarkeitsstudie an Probanden (n= 30) nach einmaliger Dosierung gezeigt, in der die fixe Kombination im Nüchternzustand gegen 2× 300 mg Abacavir-Tabletten plus 2× 150 mg Lamivudin-Tabletten im Nüchternzustand und gegen die fixe Kombination nach Gabe mit einer fettreichen Mahlzeit geprüft wurde. Nach Nüchterngabe war kein signifikanter Unterschied im Ausmass der Resorption, gemessen anhand der Fläche-unter-der-Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC) und der maximalen Plasmakonzentration (C_max) jedes Bestandteils, zu beobachten. Es wurde kein klinisch signifikanter Einfluss durch die Nahrungsaufnahme nach Verabreichung der fixen Kombination auf nüchternen oder vollen Magen beobachtet. Diese Ergebnisse zeigen, dass die fixe Kombination mit oder ohne eine Mahlzeit eingenommen werden kann. Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Lamivudin und Abacavir sind weiter unten beschrieben.

Absorption

Distribution

Metabolismus

Elimination

Intrazelluläre Pharmakokinetik

Die steady-state pharmakokinetischen Eigenschaften von Abacavir wurden in einer Crossover-Studie mit 27 HIV-infizierten Patienten unter dem Dosisschema von 600 mg Abacavir 1× täglich im Vergleich zum Dosisschema von 300 mg Abacavir 2× täglich untersucht. Die intrazellulären Carbovir-TP Spiegel in peripheren mononukleären Blutzellen waren unter 600 mg Abacavir 1× täglich höher als unter 300 mg Abacavir 2× täglich. Die pharmakokinetischen Parameter sind in den untenstehenden Tabellen zusammengefasst:

	GLS Mean Ratio (90% Konfidenzintervalle)
Intrazelluläre Carbovir-TP pharmakokinetische Parameter	Behandlung B/Behandlung A (n:27/27)	Frauen/Männer (n:9/18)
AUC(0-24)	1.32 (1.07, 1.63)	2.09 (1.69, 2.58)
C_max	1.99 (1.61, 2.45)	NA
Cτ	1.18 (0.82, 1.71)	2.13 (1.36, 3.35)
Cavg	1.32 (1.07, 1.63)	2.09 (1.69, 2.58)

GLS Mean Ratio: Geometric Least Square Mean Ratio

Behandlung A: Abacavir 300 mg 2× täglich

Behandlung B: Abacavir 600 mg 1× täglich

NA: not applicable

Vergleiche zwischen Frauen und Männern basieren auf Mittelwerten für Behandlung A und B für individuelle Patienten.

	GLS Mean Ratio (90% Konfidenzintervalle)
Plasma Abacavir pharmakokinetische Parameter	Behandlung B/Behandlung A (n:27/27)	Frauen/Männer (n:9/18)
AUC(0-24)	1.08 (1.02, 1.15)	1.60 (1.24, 2.05)
Gewichtsadaptierte AUC(0-24)	1.08 (1.02, 1.15)	1.38 (1.05, 1.82)
C_max	2.09 (1.88, 2.32)	NA
Cτ	0.374 (0.283, 0.494)	1.84 (0.93, 3.64)
Cavg	1.08 (1.02, 1.15)	1.60 (1.24, 2.05)

GLS Mean Ratio: Geometric Least Square Mean Ratio

Behandlung A: Abacavir 300 mg 2× täglich

Behandlung B: Abacavir 600 mg 1× täglich

Gewichtsadaptierte AUC(0-24) wird berechnet als AUC(0-24) * Gewicht (kg)/70 kg

NA: not applicable

Vergleiche zwischen Frauen und Männern basieren auf Mittelwerten für Behandlung A und B für individuelle Patienten.

Gastrointestinale Nebenwirkungen waren in dieser Studie unter dem Dosisschema 600 mg 1× täglich doppelt so häufig wie unter dem Dosisschema 300 mg 2× täglich.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Kinder und Jugendliche:

Die pharmakokinetischen Daten für die Anwendung von Abacavir-Lamivudin-haltigen Filmtabletten in pädiatrischen Patienten mit mindestens 25 kg Körpergewicht sind begrenzt. Die Dosierungsempfehlungen für diese Population basieren hauptsächlich auf Erkenntnissen zur Sicherheit und Wirksamkeit aus einer kontrollierten Studie, in der entweder die Kombination von 3TC und Ziagen oder Abacavir-Lamivudin-haltige Filmtabletten verwendet wurden. Für Informationen zur Pharmakokinetik der Einzelpräparate in pädiatrischen Patienten konsultieren Sie die 3TC und Ziagen Fachinformation (siehe «Dosierung/Anwendung», «Unerwünschte Wirkungen», «Klinische Erfahrung»).

Patienten mit Leberfunktionsstörungen:

Es liegen keine Daten zur Anwendung von Abacavir-Lamivudin-Mepha bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen vor. Es liegen pharmakokinetische Daten für die einzelnen Bestandteile Abacavir und Lamivudin vor.

Daten von Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Leberfunktionsstörung zeigen, dass die Pharmakokinetik von Lamivudin durch die Leberfunktionsstörung nicht signifikant beeinflusst wird.

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen:

Es liegen nur pharmakokinetische Daten für die einzelnen Bestandteile Abacavir und Lamivudin vor. Abacavir wird hauptsächlich über die Leber metabolisiert, ca. 2% werden unverändert mit dem Urin ausgeschieden. Die Pharmakokinetik von Abacavir bei Patienten im Endstadium einer Nierenerkrankung ist ähnlich der bei Patienten mit normaler Nierenfunktion. Studien mit Lamivudin zeigen, dass die Plasmakonzentrationen (AUC) bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion aufgrund der verringerten Ausscheidung erhöht sind. Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance zwischen 30 und 49 ml/min, die Abacavir-Lamivudin-Mepha erhalten, kann die Lamivudin-Exposition (AUC) 1,6- bis 3,3-fach höher sein als bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von ≥50 ml/min (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Eine Reduzierung der Dosis ist für Patienten mit einer Kreatinin-Clearance <30 ml/min erforderlich (siehe «Dosierung bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen»).

Ältere Patienten:

Die Pharmakokinetik wurde bei Patienten über 65 Jahre nicht untersucht.

Geschlecht:

In einer Crossover-Studie bei 27 HIV-infizierten Patienten, in welcher die pharmakokinetischen Eigenschaften von Abacavir im Fliessgleichgewicht unter dem Dosisschema von 600 mg Abacavir 1× täglich im Vergleich zum Dosisschema von 300 mg Abacavir 2× täglich untersucht wurden, waren die intrazellulären Carbovir-TP-Spiegel und die Plasma Abacavir Exposition bei Frauen höher als bei Männern. Die Plasma Abacavir AUC(0-24) lag bei Frauen 60% und die gewichts-adaptierte AUC(0-24) 38% höher als bei Männern (vgl. «Intrazelluläre Pharmakokinetik»).

Präklinische Daten

Mit Ausnahme eines negativen In-vivo- Mikronukleus-Tests bei Ratten, liegen keine Daten zu den Wirkungen der Kombination aus Abacavir und Lamivudin an Tieren vor.

Mutagenität

Karzinogenität

Toxizität nach wiederholter Verabreichung

Reproduktionstoxizität

In Studien zur Reproduktionstoxizität an Tieren hat sich gezeigt, dass Lamivudin und Abacavir die Plazenta passieren.

Eine Fertilitätsstudie bei Ratten hat gezeigt, dass Abacavir keinen Effekt auf die männliche oder weibliche Fertilität hat.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

In der Originalverpackung und nicht über 30°C lagern.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Zulassungsnummer

67064 (Swissmedic).

Packungen

Packungen à 30 Filmtabletten (A).

Zulassungsinhaberin

Mepha Pharma AG, Basel.

Stand der Information

Juli 2023

Interne Versionsnummer: 6.1

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Abacavir-Lamivudin-Mepha Filmtabletten

Zusammensetzung

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Dosierung/Anwendung

Kontraindikationen

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Interaktionen

Schwangerschaft, Stillzeit

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Unerwünschte Wirkungen

Überdosierung

Eigenschaften/Wirkungen

Pharmakokinetik

Präklinische Daten

Sonstige Hinweise

Zulassungsnummer

Packungen

Zulassungsinhaberin

Stand der Information

Abasaglar® KwikPenEli Lilly (Suisse) SACodice ATCA10AE04Insulin glargin65069

Abasaglar^®KwikPen

Eli Lilly (Suisse) SA

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Insulinum Glarginum* DCI ([Gly (A21), L-Arg (B31, B32)] humanum insulinum analogum, GT), 100 Einheiten.

Hilfsstoffe

Glycerolum, Zinci oxidum, Natrii hydroxidum corresp. Natrium 0.04 mg, Acidum hydrochloridum dilutum; Metacresolum, Aqua ad iniectabilia q.s. ad solutionem pro 1 ml.

* Insulin Glargin ist ein Insulin-Analogon, das mittels gentechnologischer Methoden unter Verwendung von Escherichia coli gewonnen wird.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Klare, farblose Injektionslösung: 1 ml enthält 3.64 mg Insulinum Glarginum corresp. 100 Einheiten.

3.0 ml Fertigpen KwikPen.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Diabetes mellitus bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern ab 2 Jahren, sofern die Behandlung mit Insulin erforderlich ist.

Dosierung/Anwendung

Insulin Glargin ist ein Insulin-Analogon mit gleichförmigem Wirkprofil und verlängerter Wirkdauer. Abasaglar wird einmal täglich zu einer beliebigen Zeit, jedoch jeden Tag zur gleichen Zeit, verabreicht. Bei Jugendlichen und Kindern ab 2 Jahren wird es einmal täglich am Abend verabreicht.

Dosisanpassung/Titration

Wie auch bei anderen Insulin-Analoga können Patienten, die aufgrund von Antikörperbildung gegen Humaninsulin hohe Insulindosen benötigen, auf die Behandlung mit Abasaglar wesentlich besser ansprechen.

Während der Umstellung und in den ersten Wochen danach (mindestens 1 Monat) wird eine engmaschige Stoffwechselüberwachung empfohlen.

Bei einer verbesserten Stoffwechsellage und der daraus resultierenden Zunahme der Insulinempfindlichkeit kann eine weitere Dosisanpassung erforderlich werden.

Eine Dosisanpassung kann auch dann notwendig werden, wenn sich zum Beispiel das Gewicht, die Lebensweise des Patienten oder der Zeitpunkt der Insulinverabreichung ändert oder wenn sich andere Umstände ergeben, die eine verstärkte Neigung zu Hypo- oder Hyperglykämien bedingen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Therapieeinleitung

Die Initialdosis von Abasaglar sollte, abhängig von dem gewünschten Blutzuckerspiegel, individuell festgelegt werden.

Übliche Dosierung

Die Dosierung und die Applikationszeitpunkte aller Antidiabetika, einschliesslich des Insulins Glargin, sowie der anzustrebende Blutzuckerspiegel müssen individuell festgelegt und abgestimmt werden. Da der Blutglukosespiegel nicht immer mit den pharmakokinetischen Daten korreliert, sollte er zu Beginn der Therapie mit Abasaglar während mehrerer Tage häufig überprüft werden.

Beim Basal-Bolus-Therapieschema werden gewöhnlich 40–60% der Tagesdosis als Insulin Abasaglar verabreicht, um den basalen Insulinbedarf zu decken.

Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen/Interaktionen

In Studien, in denen Patienten von zweimal täglich verabreichtem NPH-Insulin auf Insulin Glargin einmal täglich umgestellt wurden, wurde um das Hypoglykämierisiko zu vermindern die Dosis in der ersten Behandlungswoche in der Regel um ungefähr 20% reduziert (tägliche Dosis Insulin Glargin in Einheiten im Vergleich zur Gesamttagesdosis NPH-Insulin in Internationalen Einheiten) und danach basierend auf der Antwort des Patienten angepasst.

Auf Grundlage der Ergebnisse klinischer Studien (siehe «Pharmakokinetik») kann bei einer Umstellung von einem Insulin Glargin mit 300 Einheiten/ml auf Abasaglar (Insulin Glargin mit 100 Einheiten/ml) eine Dosisreduktion erforderlich sein (Reduktion um ca. 20%), um das Risiko einer Hypoglykämie zu verringern.

Danach muss die Dosis basierend auf der Antwort des Patienten angepasst werden.

Umstellung von einem anderen Insulin auf Abasaglar

Wird von einem Behandlungsschema mit einem Intermediär- oder Langzeitinsulin auf ein Schema mit Abasaglar umgestellt, kann eine Dosisänderung des Basalinsulins erforderlich werden sowie eine Anpassung der antidiabetischen Begleitmedikation (Dosierung und Applikationszeitpunkte zusätzlich verabreichter Normalinsuline oder schnell wirksamer Insulin-Analoga bzw. Dosierung anderer Antidiabetika).

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Aufgrund begrenzter Erfahrungen konnten Wirksamkeit und Verträglichkeit von Insulin Glargin bei Patienten mit Leberinsuffizienz nicht beurteilt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Aufgrund begrenzter Erfahrungen konnten Wirksamkeit und Verträglichkeit von Insulin Glargin bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Niereninsuffizienz nicht beurteilt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Kinder und Jugendliche

Bei Kindern wurden Wirksamkeit und Sicherheit von Insulin Glargin nur für die Verabreichung am Abend nachgewiesen. Aufgrund begrenzter Erfahrung konnten Wirksamkeit und Sicherheit von Insulin Glargin bei Kindern unter 2 Jahren nicht beurteilt werden.

Art der Anwendung

Abasaglar wird subkutan verabreicht; es darf nicht intravenös verabreicht werden.

Die verlängerte Wirkdauer von Insulin Glargin hängt von dessen Injektion in subkutanes Gewebe ab. Die intravenöse Verabreichung der üblichen subkutanen Dosis kann zu einer schweren Hypoglykämie führen.

Es gibt keine klinisch relevanten Unterschiede in der Resorption von Insulin Glargin nach subkutaner Injektion in die Bauchwand, Oberschenkel oder Deltamuskel. Wie bei allen Insulinen muss die Injektionsstelle bei jeder Injektion innerhalb des gewählten Injektionsbereichs gewechselt werden, um das Risiko einer Lipodystrophie oder einer kutanen Amyloidose zu verringern.

Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Abasaglar ist nicht das Insulin der Wahl für die Behandlung der diabetischen Ketoazidose. In diesem Fall wird die intravenöse Gabe eines Normalinsulins empfohlen.

Abasaglar darf nicht mit einem anderen Insulin gemischt oder verdünnt werden. Mischen oder Verdünnen kann das Zeit-/Wirkprofil verändern. Mischen kann zu Ausfällungen führen.

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion kann der Insulinbedarf infolge des verminderten Insulinabbaus verringert sein. Bei älteren Patienten kann eine fortschreitende Verschlechterung der Nierenfunktion zu einer stetigen Abnahme des Insulinbedarfs führen.

Bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion kann der Insulinbedarf aufgrund der reduzierten Kapazität zur Glykoneogenese und des verminderten Insulinabbaus vermindert sein.

Die Insulintherapie erfordert grundsätzlich eine entsprechende Fähigkeit des Patienten zum selbständigen Umgang mit der Diabeteserkrankung, wie Überwachung des Blutzuckerspiegels, Erlernen der richtigen Injektionstechnik und angemessenes Verhalten bei hypo- und hyperglykämischen Stoffwechselsituationen. Die Patienten müssen für diese selbständig durchzuführenden Massnahmen geschult werden. Die Patienten müssen ausserdem über das richtige Verhalten in Ausnahmesituationen aufgeklärt werden, wie sie durch unzureichende oder ausgelassene Insulingaben oder durch versehentlich zu hohe Insulindosen, unzureichende Nahrungsaufnahme oder ausgelassene Mahlzeiten entstehen können.

Vor der Anwendung des KwikPen respektive von Insulininjektoren muss die beigepackte Bedienungsanleitung des Injektors sorgfältig gelesen werden. Die Injektionspräparate müssen wie in diesen Hinweisen zur Handhabung angewendet werden.

Zur Vermeidung einer möglichen Übertragung von Krankheiten darf jeder Injektor nur von einer einzigen Person angewendet werden.

Die Behandlung mit Insulin erfordert ständige Aufmerksamkeit gegenüber möglichen Hyper- oder Hypoglykämien. Patienten und ihre Angehörigen müssen wissen, welche korrigierenden Massnahmen ergriffen werden müssen, wenn eine Hyper- oder Hypoglykämie auftritt oder vermutet wird, und wann ein Arzt zu informieren ist.

Bei ungenügender Stoffwechseleinstellung oder Neigung zu Hyper- oder Hypoglykämien müssen die Einhaltung des Therapieschemas durch den Patienten, die gewählten Injektionsstellen und die Injektionstechnik, die Handhabung des KwikPen oder des Insulininjektors sowie alle anderen relevanten Faktoren überprüft werden, bevor eine Dosisanpassung in Erwägung gezogen wird.

Die Umstellung auf ein anderes Insulinpräparat darf nur unter strenger ärztlicher Aufsicht und Einhaltung genauer Anweisungen erfolgen. Desgleichen darf das Behandlungsschema nur nach Rücksprache mit dem Arzt bzw. entsprechend dessen Angaben verändert werden.

Hypoglykämie

Beim insulinbehandelten Diabetiker besteht grundsätzlich das Risiko mehr oder weniger schwerer Hypoglykämien. Dies kann seine Aufmerksamkeit und insbesondere die Sicherheit beim Autofahren oder Bedienen von Maschinen beeinträchtigen. Ein erhöhtes Unterzuckerungsrisiko besteht in der Regel besonders zu Beginn der Behandlung, bei Präparatewechsel, unregelmässigen Insulininjektionen oder unregelmässiger Nahrungsaufnahme, sowie allgemein bei nicht optimaler Einstellung, wo es zu starken Blutzuckerschwankungen v.a. Hypoglykämien kommen kann. Der Patient muss über dieses erhöhte Unterzuckerungsrisiko informiert werden.

Als Ursachen einer Hypoglykämie kommen in Frage: Auslassen einer Mahlzeit, Erbrechen, Durchfall, aussergewöhnliche körperliche Anstrengung, Insulinüberdosierung, endokrine Krankheiten wie Nebennierenrindeninsuffizienz, Hypothyreose, gleichzeitige Verabreichung bestimmter anderer Arzneimittel, Wechsel des Injektionsbereichs, Verbesserung der Insulinempfindlichkeit (zum Beispiel nach Ausschaltung von Stressfaktoren).

Ebenso ist bei früher durchgemachten schweren Hypoglykämien das Risiko grösser, dass sich solche wiederholen.

Um einer Hypoglykämie frühzeitig begegnen zu können, ist der Patient zu instruieren, immer Traubenzucker, Würfelzucker o.ä. mit sich zu führen. Er soll auch seinen Diabetikerausweis mittragen.

Der Zeitpunkt des Auftretens einer Hypoglykämie hängt vom Wirkprofil der verwendeten Insuline ab und kann sich daher bei Umstellung des Behandlungsschemas ändern.

Besondere Vorsicht sowie eine verstärkte Überwachung des Blutzuckers ist bei Patienten geboten, bei denen hypoglykämische Episoden von besonderer klinischer Bedeutung sein können, wie z.B. bei Patienten mit signifikanten Stenosen der Koronararterien oder der hirnversorgenden Blutgefässe (Risiko kardialer oder zerebraler Komplikationen bei Hypoglykämie) sowie bei Patienten mit proliferativer Retinopathie, insbesondere wenn diese nicht laserbehandelt ist (Gefahr der vorübergehenden Erblindung infolge Hypoglykämie).

Im Falle normaler oder niedriger Werte des glykosylierten Hämoglobins muss die Möglichkeit (vor allem nachts) unbemerkt gebliebener rezidivierender hypoglykämischer Episoden in Betracht gezogen werden.

Die Symptome einer Hypoglykämie sind:

Neurovegetative Zeichen: Schwitzen, Hungergefühl, Zittern (neurovegetative Warnsymptome), Blässe, Herzklopfen, Kopfschmerzen.

Neuroglykopenische Zeichen: Konzentrationsstörungen, Verhaltensauffälligkeiten (Unruhe, Reizbarkeit, Aggressivität, Verwirrtheit u.a.), Bewusstseinsstörungen, Koordinations-, Seh- und Sprachstörungen. Diese können über Benommenheit und Somnolenz bis zur Bewusstlosigkeit fortschreiten. Die Hypoglykämie kann auch zu epileptischen Anfällen führen oder sich wie ein zerebraler Insult, z.B. mit (meist vorübergehender) Hemiparese, Aphasie, positivem Babinskizeichen, manifestieren.

Abgeschwächte/veränderte Warnsymptome: Besonders bei Einstellung auf tiefe Blutzuckerwerte (z.B. bei Mehrfachinjektionen nach dem Basal-Bolus-Prinzip), aber auch bei lang bestehendem Diabetes (u.U. mit Neuropathie), bei Präparatewechsel u.a. können die Warnsymptome der Hypoglykämie verändert und die neurovegetativen Symptome abgeschwächt sein oder erst spät auftreten. Dies wurde von einigen Patienten auch nach Umstellung von tierischem auf humanes Insulin, aber auch sonst gelegentlich bei Präparatewechsel, beobachtet.

β-Blocker können die üblichen Hypoglykämie-Warnsymptome abschwächen bzw. maskieren. Der insulinbehandelte Diabetiker und seine Umgebung sind deshalb zu instruieren, dass sich eine Hypoglykämie auch überraschend und als erstes durch neuroglykopenische Zeichen wie Konzentrationsstörungen, Unruhe, Verhaltensauffälligkeiten und Bewusstseinsstörungen anzeigen kann, was dazu führen kann, dass er eventuell nicht früh genug mit Einnahme von Zucker reagiert.

Alkoholkonsum kann die Hypoglykämie-Gefahr erhöhen (Hemmung der hepatischen Glukoneogenese). Zu berücksichtigen ist jedoch, dass der Kohlenhydratgehalt alkoholischer Getränke auch einen Anstieg des Blutglukosespiegels verursachen könnte.

Therapie der Hypoglykämie: siehe unter «Überdosierung».

Nach jeder schweren Hypoglykämie ist die Diabeteseinstellung zu überprüfen; der Patient ist anzuweisen, den Arzt so bald als möglich über jede durchgemachte schwere Hypoglykämie zu orientieren.

Hyperglykämie

Ein Anstieg des Blutzuckerspiegels, Hyperglykämie, Ketoazidose und Hyperosmolarität können auftreten, wenn z.B. die Insulindosis im Hinblick auf die Kohlenhydratzufuhr zu niedrig ist, die Wirkung des Insulins nachgelassen hat (z.B. infolge falscher Lagerung), die körperliche Aktivität reduziert wird, die Insulinempfindlichkeit infolge emotionalen oder körperlichen Stresses (z.B. bei Verletzungen, Operationen, fieberhaften Infektionen oder anderen Erkrankungen) verringert ist oder gleichzeitig Arzneimittel mit blutzuckersteigernder Wirkung gegeben werden (siehe «Interaktionen»).

Zeichen einer hyperglykämischen Stoffwechselentgleisung sind: Durst, Polyurie, Glucosurie, Ketonurie, Müdigkeit, trockene Haut, Gesichtsrötung, Appetitlosigkeit, Hypotonie und Tachykardie. Insbesondere bei Symptomen wie Erbrechen, Bauchschmerzen, schnelle tiefe Atmung, Somnolenz oder Koma muss immer auch an eine begleitende Ketoazidose gedacht werden. Eine schwere Hyperglykämie und Ketoazidose kann lebensbedrohlich werden. Eine Ketoazidose kann sich in Abhängigkeit von der Insulinverfügbarkeit innerhalb von Stunden bis Tagen entwickeln. Sobald mögliche Anzeichen einer Hyperglykämie oder Ketoazidose bemerkt werden, müssen Blutglukose und Keton im Urin bestimmt und gegebenenfalls unverzüglich Gegenmassnahmen eingeleitet werden. Marihuana-Konsum kann möglicherweise eine Verschlechterung der Glukosetoleranz bewirken. (Andere illegale Substanzen wurden nicht getestet; andere Interaktionen s. Rubrik «Interaktionen»!)

Interkurrente Erkrankungen

Interkurrente Erkrankungen erfordern eine verstärkte Stoffwechselüberwachung. In vielen Fällen sind Ketonbestimmungen im Urin angezeigt und häufig ist eine Anpassung der Insulindosis erforderlich. Oft ist der Insulinbedarf erhöht.

Patienten mit einem Typ-1-Diabetes müssen regelmässig zumindest kleine Mengen Kohlenhydrate zu sich nehmen, auch wenn sie nicht oder nur wenig essen können, erbrechen o.ä. Sie dürfen das Insulin nie ganz weglassen.

Insulinantikörper

Durch die Verabreichung von Insulin kommt es unter Umständen zur Bildung von Insulinantikörpern. In seltenen Fällen kann das Vorhandensein von Insulinantikörpern die Anpassung der Insulindosis erforderlich machen, um der Tendenz zur Hyper- bzw. Hypoglykämie entgegenzuwirken.

Patienten müssen angewiesen werden, die Einstichstelle kontinuierlich innerhalb des gegebenen Injektionsbereiches zu wechseln, um das Risiko zu verringern, eine Lipodystrophie oder eine kutane Amyloidose zu entwickeln. Injektionen in einen Bereich, der von Lipodystrophie oder kutaner Amyloidose betroffen ist, birgt die Gefahr einer verzögerten Insulinresorption. Ein plötzlicher Wechsel der Einstichstelle (in einen nicht betroffenen Bereich) kann zu einer Hypoglykämie führen.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosiereinheit, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».

Interaktionen

1. Der Insulinbedarf kann vermindert sein in Gegenwart von Substanzen, welche die Insulinwirkung verbessern (Insulinsensitivität erhöhen), die Insulinsekretion steigern, die hepatische Glukoneogenese hemmen oder die intestinale Glukoseaufnahme beeinflussen. Bei gleichbleibender Insulinmenge besteht somit erhöhte Hypoglykämie-Gefahr durch gleichzeitige Einnahme von:

Oralen Antidiabetika; Alkohol; ACE-Hemmern (z.B. Captopril und Enalapril); antiarrhythmische Substanzen wie Disopyramid; α-Blockern und Clonidin; SSRI; Fenfluramine; MAO-Hemmern; trizyklischen Antidepressiva; Salicylaten und (selten) anderen NSAIDs; Fibraten; Tetracyclinen; Pentamidin (Hypoglykämie, gelegentlich mit nachfolgender Hyperglykämie); Anti-Malariamitteln (Chinin, Chloroquin, Mefloquin); Sulfonamiden (z.B. Cotrimoxazol); Cimetidin und Ranitidin.

2. Der Insulinbedarf kann erhöht sein bei gleichzeitiger Anwendung der folgenden Substanzen bzw. Substanzgruppen:

Oralen Kontrazeptiva und anderen Östrogen- oder Progestagen-Präparaten; Kortikosteroide und ACTH; GH (Somatotropin); Danazol; Schilddrüsenhormone; Sympathikomimetika (vor allem β₂-Sympathikomimetika wie Ritodrin, Salbutamol, Terbutalin, aber auch α-selektive Sympathikomimetika, sowie nicht selektive wie Epinephrin); Diazoxid; Nikotinsäure und -Derivate; Chlorpromazin (vor allem in hohen Dosen) und andere Phenothiazin-Derivate; Diuretika (z.B. Thiazid-Diuretika, Indapamid und Furosemid); Anti-retrovirale Substanzen; immunsuppressive Substanzen (Ciclosporin, Tacrolimus, Sirolimus), atypische Neuroleptika (wie etwa Clozapin und Olanzapin).

3. Bei Anwendung der folgenden Substanzen kann die Insulinwirkung je nach Dosis verstärkt bzw. abgeschwächt werden:

Octreotid-, Salicylsäure-Derivate, Lithium-Salze (selten).

β-Blocker können zu einer Verstärkung der Insulinresistenz, aber auch in gewissen Fällen zu einer Hypoglykämie führen. Ausserdem können die Hypoglykämie-Warn-Symptome abgeschwächt bzw. maskiert werden.

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine Daten aus kontrollierten klinischen Studien zur Anwendung von Insulin Glargin bei Schwangeren vor. Aus Fallstudien einer leicht erhöhten Anzahl von Schwangerschaften unter Insulin Glargin (mehr als 1000 Schwangerschaften) im Rahmen der Kontrollen nach der Markteinführung lassen sich keinerlei Hinweise auf eine schädliche Wirkung von Insulin Glargin auf die Schwangerschaft oder die Gesundheit des Fetus bzw. des Neugeborenen ableiten. Andere relevante epidemiologische Daten stehen bislang nicht zur Verfügung. Abasaglar kann erforderlichenfalls während der Schwangerschaft verordnet werden.

Tierstudien haben keine direkten schädigenden Wirkungen in Bezug auf Schwangerschaft, intrauterine Entwicklung, Geburtsverlauf oder postnatale Entwicklung gezeigt (siehe «Präklinische Daten»).

Diabetespatientinnen sollten ihren Arzt über eine bestehende oder geplante Schwangerschaft informieren.

Für Patientinnen mit vorbestehender Diabeteserkrankung oder einem Schwangerschaftsdiabetes ist eine gute Stoffwechselkontrolle während der gesamten Schwangerschaft besonders wichtig, um die mit einer Hyperglykämie verbundenen gesundheitsschädlichen Wirkungen zu vermeiden.

Erstes Trimenon

Der Insulinbedarf kann während des ersten Trimesters abfallen.

Zweites Trimenon

Der Insulinbedarf steigt in der Regel während des zweiten und dritten Trimesters wieder an.

Drittes Trimenon

Der Insulinbedarf steigt in der Regel während des zweiten und dritten Trimesters wieder an.

Unmittelbar nach der Entbindung fällt der Insulinbedarf rasch ab (erhöhtes Hypoglykämierisiko). Eine engmaschige Überwachung des Blutzuckerspiegels ist bei dieser Patientinnengruppe daher besonders wichtig.

Stillzeit

Darüber hinaus kann bei stillenden Frauen eine Anpassung von Insulindosis und Diät notwendig werden. Es ist nicht bekannt, ob Insulin Glargin in die Muttermilch übergeht. Eine Wirkung von Insulin Glargin auf den Stoffwechsel des Neugeborenen/Säuglings ist nicht zu erwarten, da es – wie alle Peptide – im Gastrointestinaltrakt in Aminosäuren aufgespalten wird.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Aufgrund einer Hypo- oder Hyperglykämie oder z.B. aufgrund von Sehstörungen kann die Konzentrations- und Reaktionsfähigkeit des Patienten herabgesetzt sein. Dies kann in Situationen, in denen diese Fähigkeiten von besonderer Bedeutung sind (z.B. beim Fahren eines Autos oder beim Bedienen von Maschinen) ein Risiko darstellen.

Die Patienten müssen über die Vorsichtsmassnahmen zur Vermeidung von Hypoglykämien während des Autofahrens informiert werden. Dies ist insbesondere bei Patienten mit verringerter bzw. fehlender Wahrnehmung der Warnsymptome einer Hypoglykämie oder bei Patienten mit häufigen Hypoglykämie-Episoden wichtig.

Unter diesen Umständen muss die Fahrtüchtigkeit bzw. die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen abgeklärt werden.

Unerwünschte Wirkungen

Es wurde über Medikationsfehler oder Verwechslungen mit anderen Insulinen berichtet. Insbesondere wurden versehentlich schnell wirksame Insuline anstelle des Insulins Glargin verabreicht.

In klinischen Studien der Phase 3 zum Vergleich von Abasaglar und Lantus® (Insulin Glargin sanofi-aventis) waren Häufigkeit und Schweregrad der während der Therapie aufgetretenen unerwünschten Ereignisse in beiden Behandlungsgruppen ähnlich.

Die Häufigkeiten der unerwünschten Wirkungen werden wie folgt angegeben: «sehr häufig» (>10%), «häufig» (>1%, <10%), «gelegentlich» (>0,1%, <1%), «selten» (>0,01%, <0,1%) und «sehr selten» (<0,01%).

Unerwünschte Wirkungen nach Markteinführung

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: Hypoglykämie.

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle

Häufig: Reaktionen an der Einstichstelle.

Selten: Ödeme

Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: Lipohypertrophie.

Gelegentlich: Lipoatrophie.

Unbekannt: kutane Amyloidose.

Störungen des Immunsystems

Selten: Allergische Reaktionen.

Augenleiden

Selten: Sehstörungen.

Störungen des Nervensystems

Sehr selten: Geschmacksstörung.

Funktionsstörungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und der Knochen

Sehr selten: Myalgie.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Hypoglykämie

Zu einer Hypoglykämie, einer häufigen bis sehr häufigen Nebenwirkung der Insulintherapie, kann es kommen, wenn die Insulindosis den Insulinbedarf überschreitet. Schwere Hypoglykämien, insbesondere, wenn sie wiederholt auftreten, können zu neurologischen Schäden führen. Anhaltende oder schwere Hypoglykämien können lebensbedrohlich sein (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle

In klinischen Studien, in denen unter anderem Insulin Glargin verabreicht wurde, kam es häufig zu Reaktionen an der Einstichstelle. Diese können sich in Form von Rötung, Schmerz, Juckreiz, Quaddeln, Schwellung oder Entzündung äussern. Die meisten leichteren Reaktionen auf Insulin bilden sich in der Regel innerhalb von wenigen Tagen oder Wochen zurück.

Zwei klinische Studien wurden zum Vergleich von Abasaglar und Lantus^® bei erwachsenen Patienten durchgeführt.

In einer offenen Studie bei Patienten mit Typ 1 Diabetes wurden während der 52-wöchigen Therapiephase lokale allergische Reaktionen (Abasaglar 2.6% vs. Lantus^® 1.5%) und Reaktionen an der Injektionsstelle (Abasaglar 2.2% vs. Lantus^® 0.7%) beobachtet.

In einer doppelblinden Studie bei Patienten mit Typ 2 Diabetes wurden während der 24-wöchigen Therapiephase lokale allergische Reaktionen (Abasaglar 2.1% vs. Lantus^® 3.2%) und Reaktionen an der Injektionsstelle (Abasaglar 1.3% vs. Lantus^® 1.1%) beobachtet.

Es gab keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen.

Die Studien waren nicht designed noch gepowert, um allfällige Unterschiede schlüssig nachweisen zu können.

Insulin kann eine Natriumretention und Ödeme verursachen, insbesondere, wenn zuvor eine schlechte Stoffwechseleinstellung durch Intensivierung der Insulintherapie verbessert wird.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Wie bei jeder Insulintherapie kann es an der Injektionsstelle zu einer Lipodystrophie und kutaner Amyloidose kommen, die die Insulinresorption im betroffenen Bereich verzögert. In klinischen Studien, in denen unter anderem auch Insulin Glargin verabreicht wurde, entwickelten 1–2% der Patienten eine Lipohypertrophie, jedoch nur wenige eine Lipoatrophie. Ein ständiger Wechsel der Einstichstelle im gegebenen Injektionsbereich kann helfen, diese Reaktionen abzuschwächen oder zu vermeiden (siehe auch Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Allergische Reaktionen

Sofortige Überempfindlichkeitsreaktionen auf Insulin sind selten. Allergische Reaktionen auf Insulinpräparate (einschliesslich Insulin Glargin) bzw. deren Hilfsstoffe können zum Beispiel mit generalisiertem Hautausschlag, Angioödem, Bronchospasmus, Hypotonie oder Schock einhergehen und lebensbedrohliche Formen annehmen.

Durch die Verabreichung von Insulin kann es zur Bildung von Insulinantikörpern kommen. In klinischen Studien traten Antigen-Antikörper-Reaktionen auf Humaninsulin und Insulin Glargin in den mit NPH-Humaninsulin und mit Insulin Glargin behandelten Patientengruppen gleich häufig auf. In seltenen Fällen kann das Vorhandensein von Insulinantikörpern die Anpassung der Insulindosis erforderlich machen, um der Tendenz zur Hyper- bzw. Hypoglykämie entgegenzuwirken.

Die Immunogenität von Abasaglar und Lantus^® wurde in 2 klinischen Studien bei erwachsenen Patienten untersucht:

In einer 52-wöchigen klinischen Studie bei Patienten mit Typ 1 Diabetes war die Inzidenz der anti-Insulin Antikörperbildung (d.h. Treatment Emergent Antibody Response) in den beiden Behandlungsgruppen in Woche 52 statistisch unterschiedlich, zu anderen Zeitpunkten und über die gesamte Studiendauer unterschied sich die Inzidenz jedoch nicht. Die Inzidenz der Treatment Emergent Antibody Response (TEAR) betrug in Woche 52 20.6% mit Abasaglar und 12.7% mit Lantus^®; insgesamt im Verlauf der 52-wöchigen Therapiephase war sie nicht statistisch unterschiedlich (30.9% mit Abasaglar und 25.8% mit Lantus^®).

In einer 24-wöchigen klinischen Studie bei Patienten mit Typ 2 Diabetes betrug die Inzidenz der TEAR über die gesamte Studiendauer 12.3% mit Abasaglar und 9.3% mit Lantus^®; in Woche 24 betrug sie 6.2% mit Abasaglar und 5.2% mit Lantus^®.

Das Ausmass der Antikörperbildung hatte keinen Einfluss auf den HbA1c-Wert, die Insulindosis, die Inzidenz und die Rate von Hypoglykämien oder die allergischen Reaktionen. Die Studien waren nicht designed noch gepowert, um diese Frage schlüssig beantworten zu können.

Sehstörungen

Eine deutliche Veränderung der Blutzuckereinstellung kann vorübergehende Sehstörungen verursachen, die durch eine vorübergehende Veränderung des Quellungszustandes und damit der Brechkraft der Augenlinse bedingt sind. Eine über einen längeren Zeitraum verbesserte Blutzuckereinstellung mindert das Risiko des Fortschreitens einer diabetischen Retinopathie. Eine Intensivierung der Insulintherapie mit abrupter Normalisierung des Blutzuckerspiegels kann jedoch zu einer vorübergehenden Verschlechterung einer Retinopathie führen. Bei Patienten mit proliferativer Retinopathie, insbesondere, wenn diese nicht laserbehandelt ist, kann eine schwere Hypoglykämie zur vorübergehenden Erblindung führen.

Retinopathie

Durch eine intensivierte Insulintherapie bzw. die so herbeigeführte abrupte Verbesserung des Blutzuckergleichgewichts kann sich Retinopathia diabetica vorübergehend verschlimmern. Schwere Unterzuckerung führt bei Patienten mit Retinitis proliferans möglicherweise zu transitorischer Amaurose, insbesondere wenn diese Retinopathie nicht durch Lichtkoagulation behandelt wurde.

Pädiatrische Population

Im Allgemeinen ist das Verträglichkeitsprofil von Kindern und Jugendlichen (≤18 Jahre) und Erwachsenen identisch.

Die im Rahmen der Nachmarktkontrolle eingegangenen Berichte über unerwünschte Wirkungen ergaben bei Kindern und Jugendlichen (≤18 Jahre) eine relativ höhere Häufigkeit von Reaktionen an der Einstichstelle (Schmerzen oder Reaktion an der Einstichstelle) und Hautreaktionen (Ausschlag, Urtikaria) als bei Erwachsenen.

Es liegen keine Daten zur Verträglichkeit bei Kindern unter 2 Jahren aus klinischen Studien vor. Die Anzahl der Kinder zwischen 2 und 4 Jahren, die im Rahmen klinischer Studien mit Insulin Glargin behandelt wurden, ist beschränkt (n = 10).

Überdosierung

Überdosierung von Insulin kann zu einer schweren, unter Umständen langanhaltenden und lebensbedrohlichen Hypoglykämie führen. Die verlängerte Wirkung von Abasaglar kann die Rückbildung einer Hypoglykämie verzögern.

Anzeichen und Symptome

Siehe Hypoglykämie unter Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»

Behandlung

Moderate hypoglykämische Episoden können in der Regel durch die orale Zufuhr von Kohlenhydraten ausgeglichen werden. Es kann aber auch eine Anpassung der Insulindosis, der Ess- oder Sportgewohnheiten erforderlich werden.

Schwerere Hypoglykämien mit diabetischem Koma, Krampfanfällen oder neurologischen Ausfällen können mit intramuskulären/subkutanen Glukagongaben oder intravenösen Gaben von konzentrierter Glukoselösung behandelt werden. Wiederholte Kohlenhydrataufnahme und eine Überwachung können erforderlich sein, da die Hypoglykämie nach scheinbarer klinischer Erholung wieder auftreten kann.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

A10AE04

Abasaglar ist ein Biosimilar.

Wirkungsmechanismus

Insulin Glargin unterscheidet sich von Humaninsulin durch die Aminosäure Glycin anstelle von Asparagin an der Position A21 und zwei zusätzliche Arginine am c-terminalen Ende der B-Kette.

Insulin Glargin hat eine geringe Löslichkeit im neutralen pH-Bereich. Im sauren pH-Bereich der Abasaglar Injektionslösung (pH 4,0) ist es vollständig löslich. Nach der Injektion ins Subkutangewebe wird die saure Lösung neutralisiert, was zu einer Bildung von Mikropräzipitaten führt, aus denen konstant geringe Mengen von Insulin Glargin freigesetzt werden. Dies hat ein gleichmässiges, berechenbares Konzentrations-/Zeitprofil ohne Spitzen und eine verlängerte Wirkdauer zur Folge.

Insulin Glargin wird in zwei aktive Metaboliten M1 und M2 verstoffwechselt.

Bindung an den Insulinrezeptor: In vitro wurde eine mit Humaninsulin vergleichbare Bindungsaffinität von Insulin Glargin und seinen Metaboliten M1 und M2 an den Humaninsulinrezeptor nachgewiesen.

Bindung an den IGF-1-Rezeptor (Insulin-like Growth Factor oder insulinartiger Wachstumsfaktor) in vitro: Die Bindungsaffinität von Insulin Glargin an den humanen IGF-1-Rezeptor ist acht Mal höher als jene von Humaninsulin, wohingegen die Metaboliten M1 und M2 eine geringfügig niedrigere Bindungsaffinität an den IGF-1-Rezeptor als Humaninsulin aufweisen.

Die primäre Wirkung von Insulin, einschliesslich Insulin Glargin, ist die Regulation des Blutzuckers. Insulin und seine Analoga senken den Blutzuckerspiegel durch eine Stimulierung der peripheren Glukoseaufnahme, insbesondere durch die Skelettmuskulatur und Fettgewebe, sowie durch eine Hemmung der Glukoneogenese in der Leber. Insulin hemmt die Lipolyse in den Fettzellen, hemmt die Proteolyse und fördert die Proteinsynthese.

Pharmakodynamik

In klinischen pharmakologischen Studien konnte gezeigt werden, dass intravenös verabreichtes Insulin Glargin und Humaninsulin die gleiche Wirkstärke besitzen, wenn sie in identischen Dosen verabreicht werden. Wie bei allen Insulinen kann die Wirkdauer von Insulin Glargin durch körperliche Aktivität und andere Parameter beeinflusst werden.

In euglykämischen Clamp-Studien mit Probanden und Typ 1-Diabetikern trat die Wirkung von subkutan verabreichtem Insulin Glargin langsamer ein als bei humanem NPH-Insulin. Das Wirkprofil von Insulin Glargin verlief gleichmässig, ohne Spitzen, und seine Wirkdauer war verlängert (siehe Abbildung 1).

Abbildung 1

Bild 1

* Ermittelt als Menge der infundierten Glukose, die zum Erhalt von konstanten Plasmaglukosespiegeln erforderlich ist (stündliche Mittelwerte).

Die längere Wirkdauer von Insulin Glargin hängt direkt mit dessen verzögerter Resorption zusammen und spricht für eine einmal tägliche Dosierung. Der Zeit-/Wirkungsverlauf bei Insulin und Insulin-Analoga wie Insulin Glargin kann inter- und intraindividuell erheblich verschieden sein, ist jedoch aufgrund des gleichförmigen Wirkungsverlaufs bei Insulin Glargin weniger grossen Schwankungen unterworfen als bei NPH-Insulin.

Klinische Wirksamkeit

In zehn multizentrischen, offenen Langzeitstudien (16 bis 52 Wochen) wurden mehr als 2500 Diabetiker mit Insulin Glargin (Lantus^®) behandelt.

Bei Typ 1 und Typ 2 Diabetikern war die Senkung der glykosylierten Hämoglobinwerte unter Insulin Glargin 1× täglich vor dem Zubettgehen stets sehr ähnlich wie unter 1–2× täglich NPH-Insulin. Jedoch waren am Ende der Studien unter Insulin Glargin die Nüchternblutzuckerwerte (in 1 von 3 Studien mit Typ 1 Diabetikern) sowie die Häufigkeit nächtlicher Hypoglykämien (in 1 von 3 Studien mit Typ 1 und in beiden Studien mit Typ 2 Diabetikern) signifikant tiefer als unter NPH-Insulin.

Allerdings war der Unterschied bezüglich nächtlicher Hypoglykämien bei Typ 1 Diabetikern nur in derjenigen Gruppe zu verzeichnen, die vorher 1× täglich NPH (statt 2× täglich NPH) erhalten hatten, und dies erst ab dem 2. Behandlungsmonat. Alle Studien zusammengenommen, unterschied sich die Gesamthypoglykämierate unter NPH-Insulin und Insulin Glargin nicht.

In drei weiteren Studien mit Typ 1 bzw Typ 2 Diabetikern wurde gezeigt, dass Insulin Glargin nicht nur vor dem Zubettgehen, sondern auch vor dem Nachtessen oder vor dem Frühstück 1× täglich verabreicht werden kann.

Um Lantus^® und Abasaglar zu vergleichen, wurden zwei Studien der Phase 3, eine bei Typ 1 und eine bei Typ 2 Diabetes mellitus, durchgeführt. In beiden Studien wurde das Basalinsulin einmal täglich angewendet. In beiden Studien waren die Patienten mindestens 18 Jahre alt.

Patienten mit Typ 1 Diabetes verwendeten zusätzlich Insulin Lispro dreimal täglich. Patienten mit Typ 2 Diabetes erhielten eine Begleittherapie mit oralen Antidiabetika. In beiden Studien wurde die Wirksamkeit anhand der HbA1c-Veränderung von Beginn bis Woche 24 gemessen.

In beiden Studien war die Wirksamkeit von Abasaglar und Lantus^® äquivalent. Abasaglar war Lantus^® im Hinblick auf die HbA1c-Veränderung nicht unterlegen.

Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten

In zwei Studien wurde die Wirksamkeit und Sicherheit von Insulin Glargin (1× täglich vor dem Zubettgehen) bei Kindern ab 6 Jahren und bei Jugendlichen gezeigt. Patienten mit Typ 1-Diabetes im Alter von 6 bis 15 Jahren (n= 349) wurden während 28 Wochen mit löslichem Humaninsulin und entweder Insulin Glargin 1× täglich vor dem Zubettgehen oder NPH-Humaninsulin 1× oder 2× täglich behandelt. Die glykosylierten Hämoglobinwerte und die Häufigkeit von Hypoglykämien waren in beiden Gruppen ähnlich.

In einer 24-wöchigen Parallelgruppenstudie mit 125 Kindern im Alter von 1 bis 6 Jahren (Durchschnitt: 4,2 Jahre) mit Typ-1-Diabetes wurde Insulin Glargin, einmal pro Tag morgens verabreicht, mit NPH-Insulin, ein- oder zweimal pro Tag als Basalinsulin verabreicht, verglichen. Die beiden Gruppen haben Insulin-Boli vor dem Essen erhalten. In der mit Insulin Glargin behandelten Gruppe gab es keine Kinder unter 2 Jahren (ein Kind in der NPH-Gruppe). Zehn Kinder im Alter von 2 bis 4 Jahren wurden mit Insulin Glargin behandelt, während 16 Kinder NPH -Insulin erhielten.

Das Hauptziel, das darin bestand, die Nichtunterlegenheit von Insulin Glargin im Vergleich zu NPH hinsichtlich der Gesamtzahl der Hypoglykämien nachzuweisen, wurde nicht erreicht. Insulin Glargin zeigte eine höhere Tendenz hinsichtlich der Anzahl hypoglykämichen Ereignisse [Verhältnis der Anzahl von Hypoglykämien unter Insulin Glargin/NPH = 1,18 (95%-KI: 0,97-1,44)]. Die Variationen des glykosylierten Hämoglobins und des Blutzuckerspiegels waren in den beiden Behandlungsgruppen vergleichbar. In dieser Studie wurde kein neues Toleranzsignal festgestellt.

Langzeitdaten

Die ORIGIN*-Studie (Outcome Reduction with Initial Glargine INtervention) wurde bei 12537 Patienten mit hohem kardiovaskulärem Risiko (KV) und einem anomalen Nüchternblutzucker, Glukoseintoleranz oder Typ-2-Diabetes im Frühstadium durchgeführt. Die Studienteilnehmer erhielten randomisiert Insulin Glargin oder eine Standardtherapie zur Hyperglykämiebehandlung. Die mediane Beobachtungszeit betrug rund 6,2 Jahre. Das erste wichtige Kokriterium zur Beurteilung der Wirksamkeit war die Zeit bis zum ersten KV-bedingten Todesfall, nicht tödlichen Myokardinfarkt oder nicht tödlichen Schlaganfall. Das zweite wichtige Kokriterium war die Zeit bis zum Auftreten eines Ereignisses des wichtigsten Kokriteriums oder einer Revaskularisation (Herz, Halsschlagader oder peripher) oder einer stationären Behandlung aufgrund von Herzinsuffizienz.

Bei den beiden wichtigsten Kokriterien zur Wirksamkeit konnte kein Unterschied zwischen Insulin Glargin und der Standardtherapie festgestellt werden.

Insulin Glargin veränderte das relative Sterberisiko und das KV-bedingte Sterberisiko im Vergleich zur Standardtherapie nicht. Der mediane HbA1c-Wert unter Therapie lag während der gesamten Beobachtungszeit zwischen 5,9% und 6,4% in der mit Insulin Glargin behandelten Gruppe sowie zwischen 6,2% und 6,6% in der Standardtherapie-Gruppe. Die Rate schwerer Hypoglykämie (Zahl der betroffenen Patienten pro 100 Patienten und Therapiejahr) lag in der mit Insulin Glargin behandelten Patientengruppe bei 1,05 und in der Standardtherapie-Gruppe bei 0,30.

Im Verlauf der sechsjährigen Studiendauer entwickelten 42% der mit Insulin Glargin behandelten Patienten keine Hypoglykämie. Die Gesamtinzidenz von Krebs (alle Arten) oder krebsbedingten Todesfällen war in beiden Studiengruppen vergleichbar.

Retinopathie

Die Auswirkungen von Insulin Glargin (1 Injektion täglich) auf Retinopathia diabetica wurden über 5 Jahre in einer offenen kontrollierten Vergleichsstudie mit NPH (2 Injektionen täglich) an 1024 Typ-2-Diabetikern evaluiert, bei denen man das Fortschreiten der Retinopathie um 3 Stufen oder mehr auf der ETDRS-Skala (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study) durch Augenhintergrundfotografie festhielt. Bezüglich des Fortschreitens der Retinopathia diabetica liess sich zwischen der Insulin Glargin - und der Insulin NPH-Gruppe kein signifikanter Unterschied beobachten.

* The ORIGIN Trial Investigators – Basal Insulin and Cardiovascular and Other Out-comes in Dysglycemia – N Engl J Med 2012; 367:319-328 July 26, 2012 DOI: 10.1056/NEJMoa1203858

Pharmakokinetik

Absorption

Im Vergleich zu humanem NPH-Insulin wiesen bei Probanden und Diabetikern die Insulinkonzentrationen im Serum nach subkutaner Injektion von Insulin Glargin auf eine langsamere und wesentlich länger anhaltende Resorption hin und zeigten einen gleichförmigen Wirkungsverlauf. Die Konzentrationen stimmten demnach mit dem zeitlichen Verlauf der pharmakodynamischen Wirkung von Insulin Glargin überein.

Wie in Abb. 1 dargestellt, setzt die Wirkung von Insulin Glargin langsamer ein als jene von NPH-Insulin. Die volle Wirkung wird nach 3–5 Std. erreicht. Die mediane Wirkungsdauer ab Injektion beträgt 24 Std. für Insulin Glargin gegenüber 14,5 Std. für NPH-Insulin.

Pharmakokinetische Untersuchungen nach sc. Verabreichung von Insulin Glargin zeigten am Tag 2, 5 und 12 sehr ähnliche Resultate und deuten darauf hin, dass der Steady-state bereits am Tag 2 erreicht wird.

Parameter

Tag 5/Tag 2

Tag 12/Tag 2

C_max
(ng/ml)

Erwartungswert

90% Konfidenzintervall

93,9%
(79,2; 111,3%)

115,1%
(97,1; 136,4%)

AUC (0–24 h)
(ng·h/ml)

Erwartungswert

90% Konfidenzintervall

89,0%
(77,8; 102,0%)

107,8%
(94,2; 123,4%)

Distribution

Nach Verabreichung von Insulin Glargin in die Bauchwand, den Deltamuskel oder in den Oberschenkel wurden keine relevanten Unterschiede der Seruminsulinspiegel festgestellt.

Metabolismus

Nach subkutaner Injektion von Insulin Glargin bei 34 Patienten mit Typ-1-Diabetes wurde Insulin Glargin schnell am Carboxy-Terminus der B-Kette verstoffwechselt. Dabei entstanden die aktiven Metaboliten M1 (21A-Gly-Insulin) und M2 (21A-Gly-des-30B-Thr-Insulin). Im Plasma bildet M1 den wichtigsten im Blutkreislauf zirkulierenden Metaboliten. Die M1-Exposition steigt mit der Dosis von Insulin Glargin. Pharmakokinetische und pharmakodynamische Daten deuten darauf hin, dass die Wirkung einer subkutanen Injektion mit Insulin Glargin hauptsächlich auf der M1-Exposition basiert. Insulin Glargin und der Metabolit M2 waren bei den meisten Patienten nicht feststellbar. Waren sie nachzuweisen, waren die Konzentrationen unabhängig von der verabreichten Dosis Insulin Glargin.

Elimination

Bei intravenöser Verabreichung waren die Konzentrationsprofile und die scheinbaren Eliminationshalbwertszeiten von Insulin Glargin und Humaninsulin vergleichbar.

Kinetik spezieller Patientengruppen

In klinischen Studien gaben Subgruppenanalysen nach Alter und Geschlecht keinen Hinweis auf einen Unterschied bezüglich Sicherheit und Wirksamkeit zwischen mit Insulin Glargin behandelten Patienten und der gesamten Studienpopulation.

Kinetik im Vergleich zu Insulin Glargin 300 Einheiten/ml:

Bei 30 Patienten mit Typ 1-Diabetes wurde nach 8 Tagen mit täglicher Anwendung von Insulin Glargin 100 Einheiten/ml die Pharmakokinetik mit der von Insulin Glargin 300 Einheiten/ml verglichen. Nach einer einzigen Tagesdosis von 0,4 U/kg war die Exposition im Steady-State nach 24 Stunden (INS-AUC 0-24) bei Insulin Glargin 300 Einheiten/ml um 17% niedriger als bei Insulin Glargin 100 Einheiten/ml. Bei Insulin Glargin 300 Einheiten/ml war die Zeitspanne bis zum Erreichen von 50% von INS-AUC 0-24 mit der von Insulin Glargin 100 Einheiten/ml vergleichbar. Die Ergebnisse dieser pharmakokinetischen Studie decken sich mit denen von Phase-3-Studien, in denen die Dosis bei Insulin Glargin 300 Einheiten/ml um 10-18% höher war als bei Insulin Glargin 100 Einheiten/ml.

Kinder und Jugendliche

Die Pharmakokinetik bei Kindern zwischen 2 und 6 Jahren mit Typ-1-Diabetes wurde in einer klinischen Studie untersucht (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Die Plasmakonzentrationen von Insulin Glargin und seinen Hauptmetaboliten M1 und M2 im Steady-State wurden bei Kindern, die mit Insulin Glargin behandelt wurden, bestimmt. Sie haben ein Profil gezeigt, das mit dem der Erwachsenen vergleichbar war, und haben keine Hinweise auf eine langfristige Kumulation von Insulin Glargin oder seinen Metaboliten aufgezeigt.

Präklinische Daten

Die präklinischen Daten aus konventionellen Untersuchungen zur Sicherheitspharmakologie, wie zur Toxizität nach wiederholter Gabe, zur Reproduktions- und Genotoxizität sowie Kanzerogenität zeigen keine spezielle Gefährdung des Menschen.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Abasaglar darf nicht mit einem anderen Insulin gemischt oder verdünnt werden. Mischen oder Verdünnen kann das Zeit-/Wirkprofil verändern. Mischen kann zu Ausfällungen führen.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Nicht in Gebrauch befindliche KwikPens im Kühlschrank (2–8 °C) lagern. Nicht einfrieren.

Besondere Lagerungshinweise

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Nach erstmaligem Gebrauch kann das Arzneimittel maximal bis zu 28 Tage lang verwendet werden. Bei Temperaturen unter 30 °C, ohne direkte Hitze oder direktes Licht aufbewahren. Der Pen mit der in Gebrauch befindlichen Patrone muss nicht im Kühlschrank aufbewahrt werden.

Zum Schutz vor Licht muss die Kappe nach jeder Injektion wieder auf den Pen gesetzt werden.

Hinweise für die Handhabung

Überprüfen Sie die Patrone des KwikPens vor der Verwendung. Der KwikPen darf nur verwendet werden, wenn die Lösung in der Patrone klar, farblos und frei von festen, sichtbaren Partikeln ist sowie eine wässrige Konsistenz aufweist. Da Abasaglar eine Lösung ist, ist ein Resuspendieren vor Verwendung nicht erforderlich. Vor der Injektion müssen Luftblasen aus der Patrone entfernt werden (siehe Bedienungsanleitung des Pens).

Leere KwikPens dürfen niemals wiederverwendet werden, sie müssen sachgerecht entsorgt werden.

Die Kennzeichnung des Insulins muss vor jeder Injektion geprüft werden, um Medikationsfehler zwischen Insulin Glargin und anderen Insulinen zu vermeiden.

Patienten sollten empfohlen werden, vor der Benutzung des Abasaglar KwikPens die Packungsbeilage mit den Anweisungen zur Anwendung sorgfältig zu lesen.

Wenn beim Aufsetzen der Nadel und/oder bei der Insulininjektion der Pen beschädigt ist oder nicht korrekt arbeitet (aufgrund eines technischen Defekts), muss der Pen entsorgt und ein neuer Insulinpen verwendet werden.

Zur Vermeidung einer möglichen Übertragung von Krankheiten darf jeder KwikPen nur von einer einzigen Person benutzt werden, auch wenn die Nadel gewechselt wird.

Zulassungsnummer

65069 (Swissmedic).

Packungen

Fertigpen KwikPen: Packungen zu 5 (B)

Zulassungsinhaberin

Eli Lilly (Suisse) SA, 1214 Vernier/GE.

Stand der Information

Juni 2020.

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Abasaglar® KwikPen

Zusammensetzung

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Dosierung/Anwendung

Kontraindikationen

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Interaktionen

Schwangerschaft, Stillzeit

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Unerwünschte Wirkungen

Überdosierung

Eigenschaften/Wirkungen

Pharmakokinetik

Präklinische Daten

Sonstige Hinweise

Zulassungsnummer

Packungen

Zulassungsinhaberin

Stand der Information

Abecma®Bristol-Myers Squibb SAL01XL07Idecabtagen vicleucel67575

▼ Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, den Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen».

Abecma^®

Bristol-Myers Squibb SA

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Idecabtagen Vicleucel: Eine genetisch modifizierte autologe T-Zell-Immuntherapie, bestehend aus T-Zellen, die mit einem lentiviralen Vektor (LVV) transduziert wurden, der einen chimären Antigenrezeptor (CAR) kodiert, welcher das B-Zell-Maturations-Antigen erkennt.

Hilfsstoffe

Cryostor CS10 (5% DMSO, Dextran-40), Natriumchlorid, Natriumgluconat, Natriumacetat-Trihydrat, Kaliumchlorid, Magnesiumchlorid und Wasser für Injektionszwecke.

Abecma enthält bis zu 752 mg Natrium und bis zu 274 mg Kalium pro Dosis.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Infusionsdispersion.

Das fertige Produkt umfasst einen oder mehrere Infusionsbeutel, die eine farblose Zelldispersion von 260 bis 500 × 10⁶ CAR-positive lebensfähige T-Zellen enthalten.

Die quantitativen Informationen bezüglich CAR-positiver lebensfähiger T-Zellen/ml und Volumen sind im «Release for Infusion Certificate» (RFI-Zertifikat) in den Begleitdokumenten für Abecma enthalten.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Abecma ist für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit rezidiviertem und refraktärem multiplem Myelom indiziert, die

·zuvor zwei Therapielinien erhalten haben, inklusive einem immunmodulatorischen Wirkstoff, einem Proteasom-Inhibitor und einem Anti-CD38-Antikörper, und welche eine Progredienz unter oder innerhalb von 60 Tagen nach der letzten Therapie gezeigt haben.

·zuvor mindestens drei Therapielinien erhalten haben, inklusive einem immunmodulatorischen Wirkstoff, einem Proteasom-Inhibitor und einem Anti-CD38-Antikörper, und welche eine Progredienz zur letzten Therapie gezeigt haben.

Dosierung/Anwendung

Abecma muss in einem qualifizierten Behandlungszentrum mit unmittelbarem Zugang zu geeigneten intensiv-medizinischen Überwachungsmöglichkeiten verabreicht werden. Die Abecma-Therapie muss unter Leitung und Aufsicht eines Arztes bzw. einer Ärztin eingeleitet werden, der bzw. die Erfahrung in der Behandlung von hämatologischen Malignomen hat und für die Verabreichung und das Management von Patienten, die mit Abecma behandelt werden, einschliesslich der Behandlung des Zytokin-Freisetzungssyndroms (CRS) und von Neurotoxizität, geschult ist.

Vor der Infusion von Abecma müssen mindestens zwei Dosen Tocilizumab zur Anwendung im Falle eines CRS sowie eine Notfallausrüstung zur Verfügung stehen. Das Behandlungszentrum muss innerhalb von 8 Stunden nach jeder vorangegangenen Dosis Zugang zu einer weiteren Dosis Tocilizumab haben.

Abecma ist ausschliesslich zur autologen Anwendung bestimmt.

Es wird als Einzelinfusion bereitgestellt und enthält eine Dispersion von chimären Antigenrezeptor-positiven lebensfähigen T-Zellen in einem oder mehreren Infusionsbeuteln. Die Zieldosis beträgt 420 x 10⁶ CAR-positive lebensfähige T-Zellen in einem Bereich von 260 bis 500 × 10⁶ CAR-positiven lebensfähigen T-Zellen.

Weitere Informationen zur Dosis können dem beiliegenden RFI-Zertifikat entnommen werden.

Vorbehandlung

Die lymphodepletierende Chemotherapie, bestehend aus Cyclophosphamid 300 mg/m² intravenös (i.v.) und Fludarabin 30 mg/m² i.v., sollte über 3 Tage verabreicht werden.

Informationen zur Dosisanpassung bei Nierenfunktionsstörungen entnehmen Sie bitte den Fachinformationen von Cyclophosphamid und Fludarabin.

Abecma wird 2 Tage bis maximal 9 Tage nach Abschluss der lymphodepletierenden Chemotherapie verabreicht. Die Verfügbarkeit von Abecma muss vor Beginn des Chemotherapie-Regimes für die Lymphodepletion bestätigt werden. Wenn zwischen dem Abschluss der lymphodepletierenden Chemotherapie und der Infusion mehr als 4 Wochen liegen, sollte der Patient vor der Behandlung mit Abecma erneut mit einer lymphodepletierenden Chemotherapie behandelt werden.

Klinische Beurteilung vor der Infusion

Die Infusion von Abecma ist bis zu 7 Tage aufzuschieben, wenn bei einem Patienten eine der folgenden Situationen zutrifft:

·Noch andauernde schwerwiegende Nebenwirkungen (insbesondere pulmonale oder kardiale Nebenwirkungen oder Hypotonie), einschliesslich solcher nach vorherigen Chemotherapien.

·Aktive Infektionen oder entzündliche Erkrankungen.

·Aktive Graft-versus-host-disease (GVHD).

·Entwicklung einer klinisch signifikanten Verschlechterung des multiplen Myeloms, welche zu einer medizinisch signifikanten Organfunktionsstörung führt.

Prämedikation

Um das Risiko von Infusionsreaktionen zu minimieren, sollte der Patient etwa 30 bis 60 Minuten vor der Abecma-Infusion Paracetamol (Acetaminophen) (500–1000 mg oral) und Diphenhydramin (12,5 mg intravenös oder 25–50 mg oral) oder ein anderes H₁-Antihistaminikum erhalten.

Die prophylaktische Anwendung von Dexamethason oder anderen systemischen Kortikosteroiden sollte vermieden werden, da diese die Aktivität von Abecma beeinträchtigen können. Therapeutische Dosen von Kortikosteroiden sollten 72 Stunden vor Beginn der lymphdepletierenden Chemotherapie und nach der Abecma-Infusion vermieden werden, ausser zur Behandlung von CRS, neurologischen Toxizitäten und anderen lebensbedrohlichen Notfällen (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Überwachung

·Die Patienten sollten nach der Abecma-Infusion in der qualifizierten klinischen Einrichtung 10 Tage lang mindestens täglich auf Anzeichen und Symptome eines Zytokinfreisetzungssyndroms und neurologische Toxizitäten überwacht werden.

·Nach Ablauf der ersten 10 Tage nach der Infusion sollte der Patient im Ermessen des Arztes bzw. der Ärztin überwacht werden.

·Die Patienten sollten angewiesen werden, für mindestens 4 Wochen nach der Infusion in der Nähe (maximal 2 Stunden entfernt) einer qualifizierten klinischen Einrichtung zu bleiben.

Spezielle Patientengruppen

Patienten mit einer Infektion des humanen Immundefizienzvirus (HIV), Hepatitis-B-Virus (HBV) und Hepatitis-C-Virus (HCV)

Es liegen keine klinischen Erfahrungen mit Patienten vor, die eine aktive HIV-, HBV- oder HCV-Infektion haben. Vor der Zellentnahme für die Herstellung muss ein Screening auf HBV-Infektion, aktive HIV- und aktive HCV-Infektion gemäss klinischer Leitlinien erfolgen. Leukapheresematerial von Patienten mit aktiver HIV- oder aktiver HCV-Infektion wird nicht für die Herstellung von Abecma akzeptiert (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Es wurden keine Studien zu Leberfunktionsstörungen mit Abecma durchgeführt.

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Es wurden keine Studien zu Nierenfunktionsstörungen mit Abecma durchgeführt.

Ältere Patienten

Bei Patienten, die über 65 Jahre alt sind, ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt «Sicherheit und Wirksamkeit bei älteren Patienten».

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Abecma bei pädiatrischen oder jugendlichen Patienten (unter 18 Jahren) wurde nicht untersucht.

Art der Anwendung

Abecma ist nur zur intravenösen Anwendung bestimmt.

Vorsichtsmassnahmen, die vor der Handhabung oder Verabreichung des Arzneimittels zu treffen sind

Dieses Arzneimittel enthält genetisch veränderte menschliche Blutzellen. Das medizinische Fachpersonal, das mit Abecma arbeitet, muss geeignete Vorsichtsmassnahmen treffen (Tragen von Handschuhen und Schutzbrille), um eine potenzielle Übertragung von Infektionskrankheiten zu vermeiden.

Vorbereitung von Abecma zur Infusion

·Vor der Vorbereitung von Abecma muss bestätigt werden, dass die Identität des Patienten mit den Angaben zum Patienten auf den Abecma-Kassetten und den Infusionsbeuteln übereinstimmt.

·Der Abecma-Infusionsbeutel darf nicht aus der Kassette herausgenommen werden, wenn die Informationen auf dem patientenspezifischen Etikett nicht mit dem vorgesehenen Patienten übereinstimmen. Bei Unstimmigkeiten zwischen den Etiketten und den Angaben zum Patienten muss die Zulassungsinhaberin kontaktiert werden.

·Der Zeitpunkt des Auftauens von Abecma muss mit dem Zeitpunkt der Infusion koordiniert werden. Es ist im Voraus zu bestätigen, wann die Infusion erfolgen soll. Die Auftauzeit muss dann so angepasst werden, dass Abecma für die Infusion zur Verfügung steht, sobald der Patient bereit ist.

·Der Infusionsbeutel muss vor dem Auftauen auf Beschädigungen wie Brüche oder Risse untersucht werden. Wenn der Beutel beschädigt ist, muss die Zulassungsinhaberin kontaktiert werden.

·Platzieren Sie den Infusionsbeutel gemäss den lokalen Richtlinien in einen zweiten sterilen Beutel.

·Wenn mehr als ein Infusionsbeutel zur Behandlung vorliegt, tauen Sie jeden Infusionsbeutel einzeln auf.

·Tauen Sie Abecma bei ca. 37 °C mit einem zugelassenen Auftaugerät oder im Wasserbad auf, bis im Infusionsbeutel kein Eis mehr zu sehen ist. Den Inhalt des Beutels vorsichtig durchmischen, um Klümpchen mit Zellmaterial aufzulösen. Wenn sichtbare Zellklümpchen zurückbleiben, den Beutelinhalt weiter vorsichtig durchmischen. Kleine Klümpchen von Zellmaterial sollten sich durch vorsichtiges manuelles Durchmischen auflösen lassen. Abecma darf vor der Infusion nicht gewaschen, zentrifugiert oder in neuen Medien resuspendiert werden.

Verabreichung

·Verwenden Sie KEINEN Leukodepletionsfilter.

·Stellen Sie sicher, dass Tocilizumab und eine Notfallausrüstung vor der Infusion und während der Erholungsphase zur Verfügung stehen.

·Für die Infusion von Abecma kann ein Zentralvenenkatheter verwendet werden, der für Patienten mit schlechtem peripherem Zugang zu empfehlen ist.

·Bestätigen Sie, dass die Identität des Patienten mit den Angaben zum Patienten auf dem Abecma-Infusionsbeutel übereinstimmt.

·Den Schlauch des Infusionssets vor der Infusion mit 9 mg/ml (0,9%iger) Natriumchloridlösung für Injektionszwecke vorbereiten.

·Abecma innerhalb von 1 Stunde nach Beginn des Auftauens infundieren.

·Nachdem der gesamte Inhalt des Infusionsbeutels infundiert worden ist, spülen Sie mit der gleichen Infusionsgeschwindigkeit den Schlauch mit 9 mg/ml (0,9%iger) Natriumchloridlösung für Injektionszwecke, um zu gewährleisten, dass das Arzneimittel vollständig verabreicht wurde.

·Befolgen Sie das gleiche Verfahren für alle nachfolgenden Infusionsbeutel für den bestimmten Patienten.

Besondere Vorsichtsmassnahmen für die Entsorgung entnehmen Sie bitte dem Abschnitt «Sonstige Hinweise».

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der im Abschnitt «Zusammensetzung» aufgeführten Hilfsstoffe.

Die Kontraindikationen der lymphodepletierenden Chemotherapie sind zu beachten.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Zytokinfreisetzungssyndrom (Cytokine Release Syndrome, CRS)

CRS, einschliesslich tödlicher oder lebensbedrohlicher Reaktionen, sind nach der Behandlung mit Abecma aufgetreten. In klinischen Studien betrug die mediane Zeit bis zum Auftreten von CRS 1 Tag (Bereich: 1 bis 17 Tage) (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).

Überwachung und Behandlung von CRS

CRS sollte basierend auf dem klinischen Erscheinungsbild identifiziert werden. Die Patienten sollten auf andere Ursachen von Fieber, Hypoxie und Hypotonie hin untersucht und behandelt werden. Es wurde berichtet, dass CRS mit Befunden von hämophagozytischer Lymphohistiozytose/Makrophagenaktivierungssyndrom (HLH/MAS) assoziiert ist und dass sich die Physiologie der Syndrome überschneiden kann. MAS ist eine potenziell lebensbedrohliche Erkrankung, und die Patienten sollten engmaschig auf Anzeichen von MAS überwacht werden. Die Behandlung von MAS sollte gemäss den institutionellen Standards erfolgen.

Es ist sicherzustellen, dass vor der Infusion von Abecma mindestens zwei Tocilizumab-Behandlungen zur Verfügung stehen. Das Behandlungszentrum muss innerhalb von 8 Stunden nach jeder vorangegangenen Dosis Zugang zu einer weiteren Dosis Tocilizumab haben.

Die Patienten sollten nach der Abecma-Infusion in der qualifizierten klinischen Einrichtung 10 Tage lang mindestens täglich auf Anzeichen und Symptome von CRS überwacht werden. Sie sind nach der Infusion mindestens 4 Wochen lang auf Anzeichen oder Symptome von CRS zu überwachen.

Bei den ersten Anzeichen von CRS muss, falls angezeigt, eine Behandlung mit unterstützenden Massnahmen, Tocilizumab bzw. Kortikosteroiden eingeleitet werden. Bei Verdacht auf CRS ist gemäss den Empfehlungen in Tabelle 1 vorzugehen. Patienten, bei denen ein CRS auftritt, sollten bis zum Abklingen der Symptome hinsichtlich Herz- und Organfunktion engmaschig überwacht werden. Bei schwerem oder lebensbedrohlichem CRS sind eine Überwachung auf der Intensivstation und eine unterstützende Therapie zu erwägen.

Die Patienten sollten informiert und darauf hingewiesen werden, umgehend einen Arzt bzw. eine Ärztin aufzusuchen, wenn zu irgendeinem Zeitpunkt Anzeichen oder Symptome von CRS auftreten.

Eine frühe Eskalation (d.h. höhere Kortikosteroiddosis, alternative Antizytokin-Mittel, Anti-T-Zell-Therapien) empfiehlt sich bei Patienten mit anhaltendem CRS innerhalb von 72 Stunden nach der Abecma-Infusion, das durch anhaltendes Fieber, Endorgantoxizität (z.B. Hypoxie, Hypotonie) und/oder HLH/MAS gekennzeichnet ist und sich nicht innerhalb von 12 Stunden nach Erstlinien-Interventionen verbessert.

Tabelle 1: CRS-Einstufung und Behandlungsleitfaden

CRS-Grad^a	Tocilizumab	Kortikosteroide
Grad 1 Die Symptome erfordern nur eine symptomatische Behandlung (z.B. Fieber, Übelkeit, Müdigkeit, Kopfschmerzen, Myalgie, Unwohlsein).	Wenn die Symptome 72 Stunden oder mehr nach der Infusion auftreten, symptomatisch behandeln. Wenn die Symptome weniger als 72 Stunden nach der Infusion auftreten, ist Tocilizumab 8 mg/kg i.v. über 1 Stunde (nicht mehr als 800 mg) zu erwägen.	─
Grad 2 Die Symptome erfordern eine moderate Intervention und sprechen darauf an. Sauerstoffbedarf unter 40 % FiO₂ oder Hypotonie, die auf Flüssigkeiten oder niedrige Dosisstärken eines Vasopressors anspricht, oder Organtoxizität vom Grad 2.	Gabe von Tocilizumab 8 mg/kg i.v. über 1 Stunde (nicht mehr als 800 mg).	Dexamethason 10 mg i.v. alle 12 bis 24 Stunden erwägen.
	Wenn innerhalb von 24 Stunden keine Besserung oder eine rasche Progression eintritt, die Gabe von Tocilizumab wiederholen und die Dosis und Häufigkeit von Dexamethason erhöhen (20 mg i.v. alle 6 bis 12 Stunden). Wenn innerhalb von 24 Stunden keine Besserung eintritt bzw. die rasche Progression anhält, Wechsel zu Methylprednisolon 2 mg/kg, gefolgt von 2 mg/kg aufgeteilt auf vier Mal täglich. Wenn Steroide eingeleitet werden, die Steroide mindestens drei Mal fortsetzen und über maximal 7 Tage ausschleichen. Nach zwei Tocilizumab-Behandlungen sind andere Antizytokine zu erwägen. Nicht mehr als drei Tocilizumab-Behandlungen innerhalb von 24 Stunden bzw. vier Tocilizumab-Behandlungen gesamthaft überschreiten.
Grad 3 Die Symptome erfordern eine aggressive Intervention und sprechen darauf an. Fieber, Sauerstoffbedarf grösser oder gleich 40 % FiO₂ oder Hypotonie, die hochdosierte oder mehrere Vasopressoren erfordert, oder Organtoxizität vom Grad 3 oder Transaminaseanstieg vom Grad 4.	Gabe von Tocilizumab 8 mg/kg i.v. über 1 Stunde (nicht mehr als 800 mg).	Gabe von Dexamethason (z.B. 10 mg i.v. alle 12 Stunden).
	Wenn innerhalb von 24 Stunden keine Besserung bzw. eine rasche Progression eintritt, die Gabe von Tocilizumab wiederholen und die Dosis und Häufigkeit von Dexamethason erhöhen (20 mg i.v. alle 6 bis 12 Stunden). Wenn innerhalb von 24 Stunden keine Besserung eintritt bzw. die rasche Progression anhält, Wechsel zu Methylprednisolon 2 mg/kg, gefolgt von 2 mg/kg aufgeteilt auf vier Mal täglich. Wenn Steroide eingeleitet werden, die Steroide mindestens drei Mal fortsetzen und über maximal 7 Tage ausschleichen. Nach zwei Tocilizumab-Behandlungen sind andere Antizytokine zu erwägen. Nicht mehr als drei Tocilizumab-Behandlungen innerhalb von 24 Stunden bzw. vier Tocilizumab-Behandlungen gesamthaft überschreiten.
Grad 4 Lebensbedrohliche Symptome. Erforderliche Beatmungsunterstützung, kontinuierliche venovenöse Hämodialyse (CVVHD) oder Organtoxizität vom Grad 4 (ausser Transaminaseanstieg).	Gabe von Tocilizumab 8 mg/kg i.v. über 1 Stunde (nicht mehr als 800 mg).	Gabe von Dexamethason 20 mg i.v. alle 6 Stunden.
	Nach zwei Tocilizumab-Behandlungen sind andere Antizytokine zu erwägen. Nicht mehr als drei Tocilizumab-Behandlungen innerhalb von 24 Stunden bzw. vier Tocilizumab-Behandlungen gesamthaft überschreiten. Falls innerhalb von 24 Stunden keine Besserung eintritt, Methylprednisolon (1 bis 2 g, bei Bedarf alle 24 Stunden wiederholen; je nach klinischer Indikation ausschleichen) oder Anti-T-Zelltherapien wie Cyclophosphamid 1,5 g/m² oder andere erwägen.

^aLee-Kriterien zur CRS-Einstufung (Lee et al, 2014).

Neurologische Toxizitäten

Neurologische Toxizitäten, einschliesslich Immuneffektorzell-assoziiertes Neurotoxizitätssyndrom (ICANS), die schwerwiegend oder lebensbedrohlich sein können, sind nach der Behandlung mit Abecma aufgetreten, auch gleichzeitig mit CRS, nach Abklingen des CRS und ohne CRS.

Die mediane Zeit bis zum Auftreten des ersten Ereignisses der vom Prüfarzt festgestellten Neurotoxizität betrug 3 Tage (Bereich: 1 bis 317 Tage, ein Patient entwickelte am 317. Tag eine Enzephalopathie als Folge einer sich verschlimmernden Lungenendzündung und einer Clostridium-difficile-Kolitis) (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).

Parkinsonismus

Parkinsonismus vom Grad 3 trat nach der Behandlung mit Abecma in einer Studie zum multiplen Myelom auf. Berichtete Symptome beinhalteten Tremor, Dysphasie, Bradykinesie und parkinson-ähnliche Reflexe.

Überwachen Sie die Patienten hinsichtlich Zeichen und Symptomen von neurologischen Toxizitäten, inklusive Symptomen von Parkinsonismus. Es gibt keine ausreichenden Informationen zur Behandlung von Parkinsonismus bei Patienten nach der Behandlung mit Abecma. Die Behandlung von Neurotoxizitäten, einschliesslich Parkinsonismus, sollte sich an der institutionellen oder klinischen Standartpraxis orientieren und vom behandelten Arzt bzw. von der behandelnden Ärztin festgelegt werden.

Überwachung und Behandlung neurologischer Toxizitäten

Die Patienten sollten nach der Abecma-Infusion in der qualifizierten klinischen Einrichtung 10 Tage lang mindestens täglich auf Anzeichen und Symptome neurologischer Toxizitäten überwacht werden (Tabelle 2). Andere Ursachen für neurologische Symptome sollten ausgeschlossen werden. Die Patienten sollten nach der Infusion mindestens 4 Wochen lang auf Anzeichen oder Symptome neurologischer Toxizitäten überwacht und umgehend behandelt werden. Bei Verdacht auf neurologische Toxizität sollte gemäss den Empfehlungen in Tabelle 2 vorgegangen werden, ggf. mit unterstützenden Massnahmen und Kortikosteroiden. Bei schweren oder lebensbedrohlichen neurologischen Toxizitäten sollte eine intensivmedizinische unterstützende Therapie eingeleitet werden.

Wenn während der neurologischen Toxizität ein begleitendes CRS vermutet wird, sollte dieses gemäss den Empfehlungen in Tabelle 1 behandelt werden und für die beiden in Tabelle 1 und 2 genannten Ereignisse die aggressivere Intervention angewendet werden.

Die Patienten sollten angewiesen werden, umgehend einen Arzt bzw. eine Ärztin aufzusuchen, wenn zu irgendeinem Zeitpunkt Anzeichen oder Symptome einer neurologischen Toxizität auftreten.

Tabelle 2: Einstufung von neurologischen Toxizitäten und Behandlungsleitfaden

Neurologischer Toxizitätsgrad^a	Kortikosteroide und Antikonvulsiva
Grad 1	Einleitung von nicht sedierenden Antikonvulsiva (z.B. Levetiracetam) zur Vorbeugung von Krampfanfällen. Falls 72 Stunden oder mehr nach der Infusion, den Patienten beobachten. Falls weniger als 72 Stunden nach der Infusion, Dexamethason 10 mg i.v. alle 12 bis 24 Stunden für 2 bis 3 Tage erwägen.
Grad 2	Einleitung von nicht sedierenden Antikonvulsiva (z.B. Levetiracetam) zur Vorbeugung von Krampfanfällen. Einleitung von Dexamethason 10 mg i.v. alle 12 Stunden über 2 bis 3 Tage, bei anhaltenden Symptomen auch länger. Bei einer Steroidexposition von gesamthaft über 3 Tagen ein Ausschleichen erwägen. Steroide werden bei isolierten Kopfschmerzen vom Grad 2 nicht empfohlen. Wenn nach 24 Stunden keine Besserung oder eine Verschlechterung der neurologischen Toxizität eintritt, die Dosis bzw. Häufigkeit von Dexamethason bis zu einem Maximum von 20 mg i.v. alle 6 Stunden erhöhen.
Grad 3	Einleitung von nicht sedierenden Antikonvulsiva (z.B. Levetiracetam) zur Vorbeugung von Krampfanfällen. Einleitung von Dexamethason 10 bis 20 mg i.v. alle 8 bis 12 Stunden. Steroide werden bei isolierten Kopfschmerzen vom Grad 3 nicht empfohlen. Wenn nach 24 Stunden keine Besserung oder eine Verschlechterung der neurologischen Toxizität eintritt, Eskalation auf Methylprednisolon (2 mg/kg Aufsättigungsdosis, gefolgt von 2 mg/kg aufgeteilt auf vier Mal täglich; innerhalb von 7 Tagen ausschleichen). Bei Verdacht auf ein Hirnödem, Hyperventilation und hyperosmolare Therapie erwägen. Gabe von hochdosiertem Methylprednisolon (1 bis 2 g, bei Bedarf alle 24 Stunden wiederholen; je nach klinischer Indikation ausschleichen) und Cyclophosphamid 1,5 g/m².
Grad 4	Einleitung von nicht sedierenden Antikonvulsiva (z.B. Levetiracetam) zur Vorbeugung von Krampfanfällen. Einleitung von Dexamethason 20 mg i.v. alle 6 Stunden. Wenn nach 24 Stunden keine Besserung oder eine Verschlechterung der neurologischen Toxizität eintritt, Eskalation auf hochdosiertes Methylprednisolon (1 bis 2 g, bei Bedarf alle 24 Stunden wiederholen; je nach klinischer Indikation ausschleichen). Cyclophosphamid 1,5 g/m² erwägen. Bei Verdacht auf ein Hirnödem, Hyperventilation und hyperosmolare Therapie erwägen. Gabe von hochdosiertem Methylprednisolon (1 bis 2 g, bei Bedarf alle 24 Stunden wiederholen; je nach klinischer Indikation ausschleichen) und Cyclophosphamid 1,5 g/m².

^a Allgemeine Terminologiekriterien für unerwünschte Ereignisse des National Cancer Institute (USA) zur Einstufung neurologischer Toxizitäten.

Überempfindlichkeitsreaktionen

Bei der Infusion von Abecma können allergische Reaktionen auftreten. Schwere Überempfindlichkeitsreaktionen, einschliesslich Anaphylaxie, können auf Dimethylsulfoxid (DMSO) in Abecma zurückzuführen sein.

Infektionen und febrile Neutropenie

Abecma sollte nicht an Patienten mit aktiven Infektionen oder entzündlichen Erkrankungen verabreicht werden. Schwere, lebensbedrohliche oder tödlich verlaufende Infektionen sind bei Patienten nach der Infusion von Abecma aufgetreten (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten müssen vor und nach der Infusion mit Abecma auf Anzeichen und Symptome einer Infektion überwacht und entsprechend behandelt werden. Prophylaktische, präventive bzw. therapeutische Antimikrobiotika sollten gemäss den lokalen institutionellen Richtlinien verabreicht werden.

Febrile Neutropenie wurde bei Patienten nach der Infusion von Abecma beobachtet (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen») und kann gleichzeitig mit CRS auftreten. Bei Auftreten von febriler Neutropenie muss der Patient auf eine Infektion hin abgeklärt und je nach medizinischer Indikation mit Breitbandantibiotika, Flüssigkeiten und anderen unterstützenden Massnahmen behandelt werden.

Virusreaktivierung

Infektionen mit dem Cytomegalovirus (CMV), die zu Lungenentzündung und Tod führten, sind nach der Verabreichung von Abecma aufgetreten. Eine CMV-Reaktivierung ist gemäss den klinischen Leitlinien zu überwachen und zu behandeln.

Eine Reaktivierung des Hepatitis-B-Virus (HBV), die in manchen Fällen zu fulminanter Hepatitis, Leberversagen und Tod führt, kann bei Patienten auftreten, die mit gegen Plasmazellen gerichteten Arzneimitteln behandelt werden.

Vor der Zellgewinnung für die Herstellung sind Screenings auf das CMV, HBV, aktives HIV und aktives HCV gemäss den klinischen Leitlinien durchzuführen.

Erwägen Sie eine antivirale Therapie gemäss den lokalen klinischen Leitlinien /der klinischen Praxis, um eine Virusreaktivierung zu vermeiden.

Länger anhaltende Zytopenien

Die Patienten können nach einer lymphodepletierenden Chemotherapie und Infusion mit Abecma länger anhaltende Zytopenien entwickeln (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).

Die Blutwerte sollten vor und nach der Infusion mit Abecma überwacht werden. Eine Zytopenie sollte überwacht werden. Die Überwachung sollte gemäss den lokalen klinischen Leitlinien mit Unterstützung von myeloischen Wachstumsfaktoren und Blutprodukttransfusionen erfolgen.

Hypogammaglobulinämie

Plasmazellaplasie und Hypogammaglobulinämie können bei Patienten auftreten, die mit Abecma behandelt werden (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).

Die Immunglobulinspiegel müssen nach der Behandlung mit Abecma überwacht und gemäss den lokalen klinischen Leitlinien gehandhabt werden, einschliesslich Infektionsvorkehrungen, antibiotischer oder antiviraler Prophylaxe und Immunglobulinersatz.

Verwendung von Lebendimpfstoffen

Die Sicherheit der Immunisierung mit viralen Lebendimpfstoffen während und nach der Behandlung mit Abecma wurde nicht untersucht. Eine Impfung mit viralen Lebendimpfstoffen wird für mindestens 6 Wochen vor Beginn der lymphodepletierenden Chemotherapie, während der Behandlung mit Abecma und bis zur Erholung des Immunsystems nach der Behandlung mit Abecma nicht empfohlen.

Sekundäre Malignome

Patienten, die mit Abecma behandelt werden, können sekundäre Malignome entwickeln. Die Patienten sollten lebenslang auf sekundäre Malignome überwacht werden. Falls ein sekundäres hämatologisches Malignom auftritt, sollte die Zulassungsinhaberin kontaktiert werden, um Anweisungen zur Meldung und möglicher Tests zu erhalten.

Spende von Blut, Organen, Gewebe und Zellen

Mit Abecma behandelte Patienten, dürfen kein Blut, Organe, Gewebe und Zellen für Transplantationen spenden.

Frühere Stammzelltransplantation

Es wird nicht empfohlen, dass Patienten Abecma innerhalb von 4 Monaten nach einer allogenen Stammzelltransplantation (SCT) erhalten, da das potenzielle Risiko einer sich verschlimmernden Graft-versus-Host-Disease (GVHD) besteht. Die Leukapherese zur Herstellung von Abecma sollte frühestens 12 Wochen nach einer allogenen SCT erfolgen.

Hilfsstoffe

Abecma enthält bis zu 33 mmol (752 mg) Natrium pro Dosis, was 37,6% der von der WHO empfohlenen maximalen Tagesdosis von 2 g Natrium für einen Erwachsenen entspricht.

Abecma enthält bis zu 7 mmol (274 mg) Kalium pro Dosis. Dies ist bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion und Patienten mit einer kontrollierten kaliumarmen Ernährung zu berücksichtigen.

Interaktionen

Es wurden keine Interaktionsstudien durchgeführt.

Interaktionen zwischen Arzneimitteln/Laboruntersuchungen

HIV und das Lentivirus, das zur Herstellung von Abecma verwendet wird, haben einen begrenzten, kurzen Bereich identischen genetischen Materials (RNA). Daher können einige kommerzielle HIV-Nukleinsäuretests bei Patienten, die Abecma erhalten haben, falsch-positive Ergebnisse liefern.

Schwangerschaft, Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter/Verhütungsmethoden bei Männern und Frauen

Der Schwangerschaftsstatus von gebärfähigen Frauen sollte vor Beginn der Behandlung mit Abecma mittels Schwangerschaftstests überprüft werden.

Es liegen nicht genügend Expositionsdaten vor, um eine Empfehlung hinsichtlich der Dauer der Verhütung nach der Behandlung mit Abecma abzugeben.

Informationen über die Notwendigkeit einer wirksamen Verhütungsmethode bei Patientinnen, die eine lymphodepletierende Chemotherapie erhalten, entnehmen Sie bitte der Fachinformationen von Fludarabin und Cyclophosphamid.

Schwangerschaft

Es liegen keine Daten zur Anwendung von Abecma bei schwangeren Frauen vor. Es wurden keine tierexperimentellen Studien zur Reproduktions- und Entwicklungstoxizität mit Abecma durchgeführt, um zu beurteilen, ob Abecma bei Verabreichung an eine schwangere Frau zu einer Schädigung des Fötus führen kann.

Es ist nicht bekannt, ob Abecma das Potenzial hat, auf den Fötus übertragen zu werden. Basierend auf dem Wirkmechanismus können die transduzierten Zellen, falls sie die Plazentaschranke überschreiten, fetale Toxizität verursachen, darunter Plasmazellaplasie oder Hypogammaglobulinämie. Daher wird Abecma nicht für schwangere Frauen empfohlen und eine Schwangerschaft nach der Infusion mit Abecma sollte mit dem behandelnden Arzt bzw. der behandelnden Ärztin besprochen werden. Die Immunglobulinspiegel bei Neugeborenen von Müttern, die mit Abecma behandelt wurden, sollten gemessen werden.

Stillzeit

Es gibt keine Informationen über das Vorhandensein von Abecma in der Muttermilch, die Wirkung auf den gestillten Säugling und die Auswirkungen auf die Milchproduktion. Die Vorteile des Stillens für die Entwicklung und Gesundheit sollten ebenso erwogen werden wie die klinische Notwendigkeit für Abecma seitens der Mutter und die möglichen nachteiligen Auswirkungen auf den gestillten Säugling durch Abecma bzw. durch die zugrunde liegende Erkrankung der Mutter.

Fertilität

Es liegen keine Daten über Beeinflussungen der Fertilität durch Abecma vor.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Da neurologische Ereignisse, einschliesslich Bewusstseinsveränderungen und Krampfanfälle, auftreten können, besteht für Patienten, die Abecma erhalten, in den 8 Wochen nach der Abecma-Infusion das Risiko einer Veränderung oder Einschränkung des Bewusstseinszustands oder der Koordination. Weisen Sie die Patienten darauf hin, für mindestens 8 Wochen nach der Abecma-Infusion nicht im Strassenverkehr teilzunehmen und keine gefährlichen Arbeiten oder Tätigkeiten wie das Bedienen schwerer oder potenziell gefährlicher Maschinen durchzuführen.

Unerwünschte Wirkungen

Die in diesem Abschnitt beschriebenen Sicherheitsdaten spiegeln die Exposition gegenüber Abecma in den Studien KarMMa, CRB-401 und KarMMa-3 wider, in denen 409 Patienten mit rezidiviertem und refraktärem multiplem Myelom Abecma erhielten (siehe Abschnitt «Klinische Wirksamkeit»). In KarMMa (N = 128) und CRB-401 (N = 56) betrug die mediane Dauer der Nachkontrollen (von der Abecma-Infusion bis zum Stichtag der Datenerhebung) 20,8 Monate. In KarMMa-3 (N = 225) betrug die mediane Dauer der Nachkontrollen 29,3 Monate.

Zu den häufigsten Nebenwirkungen (Inzidenz ≥20 %) gehörten CRS (84,6 %), Neutropenie (80,0 %), Anämie (63,6 %), Thrombozytopenie (55,0 %), Infektionen – Erreger nicht spezifiziert (43,8 %), Hypophosphatämie (33,3 %), Diarrhö (33,0 %), Leukopenie (32,8 %), Hypokaliämie (32,0 %), Müdigkeit (29,8 %), Übelkeit (28,1 %), Lymphopenie (26,9 %), Pyrexie (24.7 %), Virusinfektionen (23,2 %), Kopfschmerzen (22,5 %) Hypokalzämie (22.0 %), Hypomagnesiämie (21,3 %), Arthralgie (20,0 %) zu den weiteren häufigen Nebenwirkungen, die in einer geringeren Häufigkeit auftraten und als klinisch relevant eingestuft wurden, gehörten, Hypotonie (18,6 %) Infektion der oberen Atemwege (15,6 %), Hypogammaglobulinämie (13,7 %), febrile Neutropenie (11,2 %), Pneumonie (11,0 %), Tremor (5,6 %), Somnolenz (5,6 %), Enzephalopathie (3,4 %), Synkope (3,2 %) und Aphasie (2,9 %).

Schwerwiegende Nebenwirkungen traten bei 57,2 % der Patienten auf. Zu den häufigsten (≥5 %) schwerwiegenden Nebenwirkungen gehörten CRS (10,3 %) und Pneumonie (7,1 %), zu den weiteren schwerwiegenden Nebenwirkungen, die in einer geringeren Häufigkeit auftraten und als klinisch relevant eingestuft wurden, gehörten febrile Neutropenie (4.2 %), Pyrexie (3,7 %), Neutropenie (2,7 %), Sepsis (2,7 %), Verwirrtheitszustand (2,4 %), hämophagozytische Lymphohistiozytose (1,7 %), Thrombozytopenie (1,5 %), Enzephalopathie (1,5 %), Dyspnoe(1,5 %), Krampfanfall (1,0 %), Veränderungen des geistigen Zustands (1,0 %), Hypoxie (0,7 %), und disseminierte intravaskuläre Gerinnung (0,5 %).

Die häufigsten (≥5 %) Nebenwirkungen vom Grad 3 oder 4 waren Neutropenie (77,3 %), Anämie (50.9 %), Thrombozytopenie (42,5 %), Leukopenie (31,5 %), Lymphopenie (25,9 %), Hypophosphatämie (19,8 %), Infektionen (Erreger nicht spezifiziert; 15,2 %), febrile Neutropenie (10,5 %), Virusinfektionen (7,6 %), Pneumonie (6,8 %), Hypertonie (6,6 %), Hypokalzämie (5,6 %) und bakterielle Infektionen (5,4 %).

Beobachtete unerwünschte Arzneimittelwirkungen, die in klinischen Studien bei 409 Patienten unter Abecma innerhalb dem erlaubten Dosierungsbereich von 150 bis 540 x 10⁶ CAR-positiven T-Zellen (siehe Tabelle 3 im Abschnitt «Klinische Wirksamkeit» für den entsprechenden Dosisbereich von CAR-positiven lebensfähigen T-Zellen in KarMMa) auftraten, werden im Folgenden nach MedDRA-Systemorganklasse und nach Häufigkeit dargestellt. Die Häufigkeiten sind definiert als: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥1/1'000 bis < 1/100), selten (≥1/10'000 bis < 1/1'000), sehr selten (< 1/10'000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmender Häufigkeit dargestellt.

Infektionen und parasitäre Erkrankungen^a

Sehr häufig: Infektionen (Erreger nicht spezifiziert) (43,8%), Virusinfektionen (23,2 %), bakterielle Infektionen (15,4%).

Häufig: Pilzinfektionen.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr häufig: Neutropenie (80,0 %), Anämie (63,6 %), Thrombozytopenie (55,0 %), Leukopenie (32,8 %), Lymphopenie (26,9 %), febrile Neutropenie (11,2 %).

Häufig: Disseminierte intravaskuläre Gerinnung.

Erkrankungen des Immunsystems

Sehr häufig: Zytokinfreisetzungssyndrom (84,6 %), Hypogammaglobulinämie (13,7 %).

Häufig: Hämophagozytische Lymphohistiozytose.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: Hypophosphatämie (33,3 %), Hypokaliämie (32,0 %), Hypokalzämie (22,0 %), Hypomagnesiämie (21,3 %), verminderter Appetit (17,8 %), Hyponatriämie (13,9 %), Hypoalbuminämie (11,5 %).

Psychiatrische Erkrankungen

Sehr häufig: Schlaflosigkeit (10,3 %).

Häufig: Delirium^b.

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Enzephalopathie^d (23,5 %), Kopfschmerzen^c (22,5 %), Schwindel^e (16,1 %).

Häufig: Motorische Dysfunktion^f, Tremor, Aphasie^g, Ataxie^h, Krampfanfall.

Selten: Hemiparese.

Herzerkrankungen

Sehr häufig: Tachykardieⁱ (18,3 %).

Häufig: Vorhofflimmern.

Gefässerkrankungen

Sehr häufig: Hypotonie^j (18.6%), Hypertonie (13,9 %).

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Sehr häufig: Husten^k (18,8 %), Dyspnoe^l (14,4 %).

Häufig: Hypoxie, Lungenödem.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Diarrhö (33,0 %), Übelkeit (28,1 %), Obstipation (18,3 %), Erbrechen (15,2 %).

Häufig: Gastrointestinale Blutungen^m.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Sehr häufig: Arthralgie (20,0 %).

Häufig: Myalgie.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: Müdigkeitⁿ (29,8%), Pyrexie (24,7 %), Ödeme^o (19,6 %), Schüttelfrost (10,5 %).

Häufig: Asthenie.

Untersuchungen

Sehr häufig: Aspartat-Aminotransferase erhöht (12,2 %), Alanin-Aminotransferase erhöht (11,2 %).

Häufig: Alkalische Phosphatase im Blut erhöht C-reaktives Protein erhöht.

^a Die zur Systemorganklasse der Infektionen und parasitären Erkrankungen gehörenden unerwünschten Arzneimittelwirkungen sind nach Erregertyp und ausgewählten klinischen Syndromen gruppiert.

^b Delirium umfasst Delirium, Orientierungslosigkeit, Agitation, Halluzination und Unruhe.

^c Kopfschmerzen umfasst Kopfschmerzen und Kopfbeschwerden.

^d Enzephalopathie umfasst Amnesie, Bradyphrenie, kognitive Störung, Verwirrtheitszustand, depressive Verstimmung, Störung der Aufmerksamkeit, Dyskalkulie, Dysgraphie, Enzephalopathie, Inkohärenz, Lethargie, Gedächtnisstörung, psychische Beeinträchtigungen, Veränderungen des geistigen Zustands, metabolische Enzephalopathie, Neurotoxizität, Somnolenz, Stupor.

^e Schwindel umfasst Schwindel, Präsynkope, Synkope und Vertigo.

^f Motorische Dysfunktion umfasst motorische Dysfunktion, Muskelkrämpfe und Muskelschwäche.

^g Aphasie umfasst Aphasie und Dysarthrie, langsames Sprechen und Sprechstörungen.

^h Ataxie umfasst Ataxie, Dysmetrie und Gangstörung.

ⁱ Tachykardie umfasst Sinustachykardie und Tachykardie.

^j Hypotonie umfasst Hypotonie und orthostatische Hypotonie.

^k Husten umfasst Husten und Hustensyndrom der oberen Atemwege.

^l Dyspnoe umfasst Dyspnoe und Belastungsdyspnoe.

^m Gastrointestinale Blutungen umfassen gastrointestinale Blutungen, Zahnfleischbluten, Hämatochezie, Hämorrhoidalblutungen, Meläna und Mundblutungen.

ⁿ Müdigkeit umfasst Müdigkeit und Unwohlsein.

^o Ödeme umfassen Ödeme, periphere Ödeme, Gesichtsödeme, generalisierte Ödeme, und periphere Schwellungen.

Unerwünschte Wirkungen nach Markteinführung

Nicht zutreffend.

Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen

Immunogenität

Abecma hat das Potenzial, Antikörper gegen das Arzneimittel zu induzieren. In klinischen Studien wurde die humorale Immunogenität von Abecma durch Bestimmung der Anti-CAR-Antikörper im Serum vor und nach der Verabreichung gemessen.

In den gepoolten Studien (KarMMa, CRB-401 und KarMMa-3) wurden 3,2 % der Patienten positiv auf Anti-CAR-Antikörper vor der Infusion getestet, und bei 54,0 % der Patienten wurden Anti-CAR-Antikörper nach der Infusion nachgewiesen. Es gibt keine Nachweise darauf, dass das Vorhandensein von Anti-CAR-Antikörpern vor oder nach der Infusion einen Einfluss auf die Zellexpansion, Sicherheit oder Wirksamkeit von Abecma hat.

Zytokinfreisetzungssyndrom

In den gepoolten Studien traten bei 84,6 % der Patienten, die Abecma erhielten, ein CRS auf. Ein CRS vom Grad 3 oder höher (Einstufungssystem nach Lee, 2014) wurde bei 5,1 % der Patienten beobachtet und bei 0,7 % der Patienten verlief es tödlich (Grad 5). Die mediane Zeit bis zum Auftreten (ungeachtet des Grades), betrug 1 Tag (Bereich: 1 bis 17 Tage) und die mediane Dauer des CRS betrug 4 Tage (Bereich: 1 bis 63 Tage).

Zu den häufigsten Manifestationen des CRS (≥10 %) gehörten Pyrexie (82,6 %), Hypotonie (29,1 %), Tachykardie (24,7 %), Schüttelfrost (18,8%), Hypoxie (15,9 %), Kopfschmerzen (11,2 %) und erhöhtes C-reaktives Protein (10,5 %). Zu den Ereignissen vom Grad 3 oder höher, die im Zusammenhang mit CRS beobachtet wurden, gehörten Vorhofflimmern, Kapillarlecksyndrom, Hypotonie, Hypoxie und hämophagozytische Lymphohistiozytose/Makrophagenaktivierungssyndrom (HLH/MAS).

Von den 409 Patienten erhielten 59,7 % der Patienten Tocilizumab; 37,2 % erhielten eine einzelne Verabreichung und 22,5 % mehr als eine Dosis Tocilizumab zur Behandlung des CRS. Insgesamt erhielten 22,7 % der Patienten mindestens eine Dosis Kortikosteroide zur Behandlung des CRS. Von den 92 Patienten in KarMMa und CRB-401 mit der Zieldosis von 450 x 10⁶ CAR-positiven T-Zellen erhielten 54,3 % der Patienten Tocilizumab und 22,8 % mindestens eine Dosis Kortikosteroide zur Behandlung des CRS. Von den 225 Patienten in der KarMMa-3-Studie, die eine Abecma-Infusion erhielten, bekamen 71,6 % der Patienten Tocilizumab und 28,4 % mindestens eine Dosis Kortikosteroide zur Behandlung des CRS.

Neurologische Toxizitäten

In den gepoolten Studien umfassten die häufigsten neurologischen oder psychiatrischen unerwünschten Wirkungen der 409 Patienten (unabhängig davon, ob der Prüfarzt eine Neurotoxizität feststellte) Kopfschmerzen (22,5 %), Schwindel (12,5 %), Verwirrtheitszustand (11,0 %), Schlaflosigkeit (10,3 %), Angstzustände (5,9 %), Tremor (5,6 %) und Somnolenz (5,6 %). Zu den weiteren neurologischen unerwünschten Wirkungen, die weniger häufig auftraten und als klinisch relevant eingestuft wurden, gehörten Enzephalopathie (3,4 %) und Aphasie (2,9 %).

Von den Prüfärzten festgestellte Neurotoxizität, was die primäre Methode zur Beurteilung einer CAR-T-Zell-assoziierten Neurotoxizität war, trat in den KarMMa und KarMMa-3 Studien bei 57 (16,1 %) der 353 Patienten auf, die Abecma erhielten, einschliesslich Grad 3 oder 4 bei 3,1 % der Patienten (ohne Ereignisse vom Grad 5). Die mediane Zeit bis zum Auftreten des ersten Ereignisses der Neurotoxizität betrug 3 Tage (Bereich: 1 bis 317, ein Patient entwickelte am 317. Tag eine Enzephalopathie als Folge einer sich verschlimmernden Lungenendzündung und einer Clostridium-difficile-Kolitis). Die mediane Dauer der vom Prüfarzt festgestellten Neurotoxizität betrug 3 Tage (Bereich: 1 bis 252; ein Patient entwickelte 43 Tage nach der ide-cel Infusion Neurotoxizität mit höchstem Grad 3, die nach 252 Tagen abklang). Insgesamt erhielten 7,1 % der Patienten mindestens eine Kortikosteroid-Behandlung als Behandlung von CAR-T-Zell-assoziierter Neurotoxizität, In KarMMa erhielten 7,8 % der Patienten über die Zieldosisstufen hinweg mindestens eine Kortikosteroiddosis zur Behandlung der CAR-T-Zell-assoziierten Neurotoxizität, und bei der Zieldosis von 450 x 10⁶ CAR-positiven T-Zellen 14,8 % der Patienten mindestens eine Kortikosteroid-Behandlung. In der KarMMa-3 Studie erhielten 6,7 % aller Patienten, die eine Abecma-Infusion erhielten, mindestens eine Dosis eines Kortikosteroids zur Behandlung der CAR-T-Zell-assoziierten Neurotoxizität.

Zu den häufigsten Manifestationen der von Prüfärzten festgestellten Neurotoxizität (≥2 %) in den KarMMa und KarMMa-3 Studien (total 353 Patienten), gehörten Verwirrtheitszustand (8,5 %), Enzephalopathie (3,4 %), Aphasie (2,5 %), Tremor (2,3 %), Störung der Aufmerksamkeit (2,0 %) und Dysgraphie (2,0 %).

Das Immuneffektorzell-assoziierte Neurotoxizitätssyndrom (ICANS) wurde als unerwünschte Wirkung während der Anwendung von Abecma nach Markteinführung identifiziert. Da es sich um Meldungen aus einer Population unbekannter Grösse handelt, kann keine Schätzung der Häufigkeit vorgenommen werden.

Infektionen und febrile Neutropenie

In den gepoolten Studien traten Infektionen (bei 62,8% der Patienten auf. Infektionen vom Grad 3 oder 4 traten bei 23,2 % der Patienten auf. Infektionen vom Grad 3 oder 4 mit einem nicht spezifizierten Erreger traten bei 15,2 %, Virusinfektionen bei 7,6 %, bakterielle Infektionen bei 4,6 % und Pilzinfektionen bei 1,2 % der Patienten auf. Tödlich verlaufende Infektionen mit einem nicht spezifizierten Erreger wurden bei 2,0 % der Patienten beobachtet, 0,7 % der Patienten hatten eine tödlich verlaufende Pilz- bzw. Virusinfektion und 0,2 % der Patienten hatten eine tödliche verlaufende bakterielle Infektion.

Febrile Neutropenie (Grad 3 oder 4) wurde bei 10,8 % der Patienten nach der Abecma-Infusion beobachtet und kann gleichzeitig mit einem CRS auftreten.

Länger anhaltende Zytopenien

Nach einer Chemotherapie zur Lymphozytendepletion und einer Abecma-Infusion können bei Patienten länger andauernde Zytopenien auftreten. In den gepoolten Studien hatten 151 der 395 Patienten (38,2 %) eine Neutropenie vom Grad 3 oder 4 sowie 164 der 230 Patienten (71,3 %) eine Thrombozytopenie vom Grad 3 oder 4 während des ersten Monats nach der Abecma-Infusion, die bis zur letzten Untersuchung während des ersten Monats nicht zurückgegangen war. Von den 151 Patienten mit einer Neutropenie, die nicht innerhalb des ersten Monats zurückging, erholten sich 88,7 % von der Neutropenie vom Grad 3 oder 4 in einer medianen Zeit bis zur Erholung von 1,9 Monaten nach der Abecma-Infusion. Von den 164 Patienten mit einer Thrombozytopenie, die nicht innerhalb des ersten Monats zurückging, erholten sich 79,9 % von der Thrombozytopenie vom Grad 3 oder 4 in einer medianen Zeit bis zur Erholung von 2,0 Monaten. Angaben zur Überwachung und Behandlung sind im Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» aufgeführt.

Hypogammaglobulinämie

Bei 13,7 % der mit Abecma in gepoolten Studien behandelten Patienten wurde über Hypogammaglobulinämie, mit einer durchschnittlichen Zeit bis zum Auftreten von 90 Tagen (Bereich: 1 bis 326), berichtet.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Überdosierung

Abecma wird nur durch geschultes medizinisches Personal verabreicht. Die Risiken einer Überdosierung sind nicht bekannt.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

L01XL07

Wirkungsmechanismus

Abecma ist eine chimäre Antigenrezeptor-positive T-Zelltherapie (CAR-positive T-Zelltherapie), die auf das B-Zell-Reifungsantigen abzielt, das auf der Oberfläche von normalen und malignen Plasmazellen exprimiert wird. Das CAR-Konstrukt enthält eine Anti-BCMA-scFv-Zieldomäne für die Antigenspezifität, eine Transmembrandomäne, eine CD3-Zeta-T-Zell-Aktivierungsdomäne und eine 4-1BB kostimulatorische Domäne. Die antigenspezifische Aktivierung von Abecma führt zu CAR-positiver T-Zellproliferation, Zytokinsekretion und anschliessender zytolytischer Abtötung von BCMA-exprimierenden Zellen.

Pharmakodynamik

Nicht zutreffend.

Klinische Wirksamkeit

KarMMa-3

KarMMa-3 ist eine offene, multizentrische, randomisierte, kontrollierte klinische Studie zur Untersuchung der Wirksamkeit und Sicherheit von Abecma im Vergleich zu Standardtherapie-Regimen bei erwachsenen Patienten mit rezidiviertem und refraktärem multiplen Myelom, die zwei bis vier vorangegangene Therapielinien zur Behandlung des multiplen Myeloms erhalten haben, darunter ein immunmodulatorischer Wirkstoff, ein Proteasom-Inhibitor und Daratumumab. Die Patienten waren auf ihre letzte Myelombehandlung refraktär. Jedem Patienten wurde vor der Randomisierung ein Standard-Regime zugewiesen, das sich nach seiner letzten Myelomtherapie richtete. Die Standard-Regimen bestanden aus Daratumumab, Pomalidomid, Dexamethason (DPd); Daratumumab, Bortezomib, Dexamethason (DVd); Ixazomib, Lenalidomid, Dexamethason (IRd); Carfilzomib, Dexamethason (Kd) oder Elotuzumab, Pomalidomid, Dexamethason (EPd). Falls klinisch angezeigt, wurde bei den zum Abecma-Arm randomisierten Patienten das zugewiesene Standard-Regime als Überbrückungstherapie verwendet.

Die Studie schloss Patienten ein, die auf mindestens 1 vorangegangenes Therapie-Regime angesprochen hatten (geringes Ansprechen oder besser) und einen Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status von 0 oder 1 aufwiesen. Ausgeschlossen von der Studie waren Patienten mit einer Serumkreatinin-Clearance < 45 ml/min, Serum-Aspartat-Aminotransferase (AST)- oder Serum-Alanin-Aminotransferase (ALT)-Werten > 2,5-fach des oberen Normalwerts und einer linksventrikulären Auswurffraktion (LVEF) < 45 %. Ebenfalls ausgeschlossen waren Patienten mit einer absoluten Neutrophilenzahl < 1000/µl und einer Thrombozytenzahl < 75.000/μl, bei denen < 50 % der kernhaltigen Zellen im Knochenmark Plasmazellen waren, und Patienten mit einer Thrombozytenzahl < 50.000/μl, bei denen ≥50 % der kernhaltigen Zellen im Knochenmark Plasmazellen waren.

Das Durchschnittsalter der Studienpopulation betrug 63 Jahre (Bereich: 30 bis 83 Jahre); 40,9 % waren 65 Jahre oder älter und 60,9 % waren Männer. Der ECOG Performance Status war bei Studienbeginn 0 bei 48,2 %, 1 bei 50,5 % und 2 bei 0,8 % der Patienten.

Neunzig Prozent der Patienten waren refraktär gegenüber eine immunmodulatorischen Medikament (IMiD), 74 % waren refraktär gegenüber einem Proteasom-Inhibitor (PI), und 95 % waren refraktär gegenüber einem monoklonalen Anti-CD38-Antikörper. Sechsundsechzig Prozent waren dreifach refraktär gegenüber den Klassen (refraktär gegenüber einem PI; einem IMiD und einem monoklonalen Anti-CD38 Antikörper).

Die Patienten wurden im Verhältnis 2:1 zu einer Behandlung mit entweder Abecma (n = 254) oder zu Standard-Regime (n = 132) für das rezidivierte und refraktäre multiple Myelom randomisiert. Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach Alter, Anzahl der vorangegangenen Myelomtherapien und zytogenetischen Anomalien mit hohem Risiko. Patienten, die das Standard-Regime erhielten, durften mit Abecma behandelt werden, wenn eine bestätigte Krankheitsprogression vorlag.

Patienten, die zu Abecma randomisiert wurden, sollten eine lymphodepletierende Chemotherapie bestehend aus Cyclophosphamid (300 mg/m² als i.v.-Infusion täglich über 3 Tage) und Fludarabin (30 mg/m² als i.v. Infusion täglich über 3 Tage) erhalten, welche 5 Tage vor dem Zieldatum der Infusion von Abecma beginnen sollte. Zwischen der Apherese und bis 14 Tage vor dem Beginn der lymphodepletierenden Chemotherapie war bis zu 1 Zyklus einer Krebstherapie mit DPd, DVd, IRd, Kd oder EPd (Überbrückungstherapie) zur Kontrolle der Erkrankung erlaubt.

Von den 254 zu Abecma randomisierten Patienten unterzogen sich 249 (98 %) einer Leukapherese, und 225 (88,6 %) Patienten erhielten Abecma. Von den 225 Patienten erhielten 192 (85,3 %) Patienten eine Überbrückungstherapie. Bei 29 Patienten wurde aufgrund von Tod (n = 4), unerwünschten Ereignissen (n = 5), Rücktritt (n = 2), Entscheidung des Arztes (n = 7), Nichterfüllung der Kriterien für eine lymphodepletierende Chemotherapie (n = 8) oder Herstellungsausfall (n = 3) kein Abecma angewendet.

Der erlaubte Dosisbereich lag bei 150 bis 540 x 10⁶ CAR-positiven T-Zellen. Die tatsächlich erhaltene mediane Dosis betrug 445,3 x 10⁶ CAR-positive T-Zellen (Bereich: 174,9 bis 529,0 x 10⁶ CAR-positive T-Zellen). Die mediane Zeit von der Leukapherese bis zur Verfügbarkeit des Präparats betrug 35 Tage (Bereich: 24 bis 102 Tage) und die mediane Zeit von der Leukapherese bis zur Infusion betrug 49 Tage (Bereich: 34 bis 117 Tage).

Von den zu den Standard-Regimen randomisierten 132 Patienten erhielten 126 (95,5 %) eine Behandlung. Sechs Patienten brachen die Studie wegen Krankheitsprogression (n = 1), Rücktritt (n = 3) oder Entscheidung des Arztes (n = 2) ab, ohne eine Behandlung erhalten zu haben. Patienten, die ein Standard-Regime erhielten, durften auf Verlangen des Prüfarztes Abecma erhalten, wenn die unabhängige Prüfungskommission (IRC) auf der Grundlage der Kriterien der International Myeloma Working Group (IMWG) eine Krankheitsprogression bestätigte und die Eignung für die Studie bestätigt war. Von den in Frage kommenden Patienten unterzogen sich 69 (54,8 %) einer Leukapherese und 60 (47,6 %) erhielten Abecma.

Der primäre Endpunkt zur Beurteilung der Wirksamkeit war das progressionsfreie Überleben (PFS), definiert nach IMWG Uniform Response Criteria for Mulitple Myeloma und evaluiert durch die IRC.. Weitere Wirksamkeitsendpunkte waren die Gesamtansprechrate (ORR), das Gesamtüberleben (OS) und die von den patient reported outcome (PRO). In der -Zielpopulation (Intent-to-Treat, ITT) betrug die mediane Nachbeobachtungsdauer von der Randomisierung bis zum Stichtag der Datenerhebung 18,6 Monate. Eine Zusammenfassung der Interimsanalyse der Wirksamkeitsergebnisse ist in der Tabelle 3 dargestellt.

Im Abecma-Arm betrug die mediane Ansprechdauer (DOR) bei Patienten mit partiellem Ansprechen (partial response, PR) oder besser 13,9 Monate (KI-95%: 11,2; 17,8). Bei Patienten, die ein vollständiges Ansprechen (complete response, CR) oder besser erreichten, betrug die mediane Dauer des Ansprechens (duration of response, DOR) 20 Monate (KI-95%: 15,8; 24,3).

Tabelle 3: Zusammenfassung der Wirksamkeitsergebnisse basierend auf der KarMMa-3 (Intent-to-Treat-Population)

	Abecma-Arm (n = 254)	Standard-Regime- Arm (n = 132)
Progressionsfreies Überleben (PFS)
Anzahl Ereignisse, n (%)	149 (58,7)	93 (70,5)
Median, Monate [KI-95%]^a	13,3 [11,8; 16,1]	4,4 [3,4; 5,9]
Hazard ratio [KI-95%]]^b	0,49 [0,38; 0,65]
Einseitiger p-Wert^c	< 0,0001
Gesamtansprechrate (ORR)
n (%)	181 (71,3)	55 (41,7)
KI-95 (%)^d	(65,7; 76,8)	(33,3; 50,1)
Einseitiger p-Wert^e	< 0.0001
CR oder besser (sCR+CR)	98 (38,5)	7 (5,3)
sCR	90 (35,4)	6 (4,5)
CR	8 (3,1)	1 (0,8)
VGPR	55 (21,7)	13 (9,8)
PR	28 (11,0)	35 (26,5)
MRD-negativ Status bei NGS and ≥ CR
MRD Negativität-Rate, n (%)^f	51 (20,1)	1 (0,8)
KI-95 (%)^d	(15,2; 25,0)	(0,0; 2,2)

KI=Konfidenzintervall; CR=komplettes Ansprechen; MRD=minimal residual disease; PR=Partielles Ansprechen; sCR=stringentes komplettes Ansprechen; VGPR=sehr gutes partielles Ansprechen.

^a Kaplan-Meier Schätzung.

^b Basierend auf stratifiziertem univariatem Cox proportional hazards model.

^c Einseitiger p-Wert basierend auf stratifiziertem log-rank Test.

^d Zweiseitiger Forest-Konfidenzintervall.

^e Einseitiger p-Wert basierend auf stratifiziertem Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) Test.

^f MRD-Negativität wurde definiert als der Anteil aller Patienten in der ITT-Population, die eine CR oder stringentes CR und zu einem beliebigen Zeitpunkt innerhalb von drei Monaten vor Erreichen der CR oder stringenten CR bis zum Zeitpunkt der Progression oder des Todes MRD-negativ waren. Basierend auf einem Schwellenwert von 10-5 unter Verwendung von ClonoSEQ, ein next-generation sequencing (NGS) Assay.

Zum Zeitpunkt der finalen PFS-Analyse (Stichtag der Datenerhebung 28.04.2023) mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 30,9 Monaten betrug das mediane PFS für Abecma 13,8 Monate (95% KI: 11,8; 16,1) im Vergleich zu 4,4 Monate für die Standart-Regimen (95% KI: 3,4; 5,8); HR = 0,49 (95% KI: 0,38; 0,63), konsistent mit den Ergebnissen der Interimsanalyse.

Bei der finalen PFS-Analyse wurden 74% der geplanten OS-Ereignisse erreicht. Patienten, die ein Standart-Regime erhielten, konnten bei bestätigtem Fortschreiten der Erkrankung Abecma erhalten. Die OS-Daten sind daher durch 74 (56,1%) Patienten aus dem Standart-Regime-Arm, die Abecma als Folgetherapie erhielten, beeinflusst. Das mediane OS für Abecma betrug 41,4 Monate (95% KI: 30,9; NA) gegenüber 37,9 Monate für die Standart-Regimen (95% KI: 23,4; NA); HR = 1,01 (95% KI: 0,73; 1,40).

Patient reported outcome (PRO)

Deskriptive Analysen

Drei PRO-Messungen (EORTC QLQ-C30, EORTC QLQ-MY20, EQ-5D-5L) wurden zu Studienbeginn (Screening), monatlich bis Monat 24 und danach alle drei Monate durchgeführt. Von den Patienten, die den Fragebogen beantworteten (Abecma n = 211; Standard-Regime n = 108), zeigten sich bei den mit Abecma behandelten Patienten Trends in Richtung Verbesserungen und Unterschiede in den Durchschnittswert-Veränderungen in den meisten PRO-Bereichen, einschliesslich Müdigkeit, Schmerzen, körperliche Funktionsfähigkeit und GHS/QoL, gegenüber dem Ausgangswert im Vergleich zu den mit Standart-Regime behandelten Patienten (Siehe Abbildung 1).

Abbildung 1: EORTC QLQ-C30 - Durchschnittswert-Veränderungen in den Monaten 3, 6, 9, 12 und 15 gegenüber dem Ausgangswert für die Bereiche Müdigkeit, Schmerzen, körperliche Funktionsfähigkeit und GHS/QoL in der KarMMa-3 Studie

Bild 1

Constrained longitudinal Datenanalyse (cLDA)

Beim Vergleich der mittleren Veränderungen der Least Squares (LS) vom Ausgangswert bis zum 25. Monat unter Verwendung von cLDA waren die mittleren LS-Veränderungswerte für die meisten Bereiche der drei PRO-Messungen mit bedeutenden Effektgrössen (Hedge's g > 0.2) zugunsten der mit Abecma behandelten Patienten (Siehe Abbildung 2).

Abbildung 2: Forest plot der Unterschiede zwischen den Gruppen in der gesamten cLDA bei der mittleren Veränderung der LS-Werte gegenüber dem Ausgangswert nach Behandlungsgruppen a,b,c in der KarMMa-3 Studie (Abecma n = 211; Standard-Regimen n = 108)

Bild 3

CI = Konfidenzintervall; EORTC QLQ-C30 = European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life-of-Core 30 Questionnaire; EORTC QLQ-MY20 = European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life-of-Questionnaire Multiple Myeloma Module; EQ-VAS = Visual Analogue Scale; GHS = Global health status; LS = Least square; QoL = Quality of Life.

^a Guideline von Cohen (1998, 1992) für die Interpretation der Hedge's g values ist 0.20 Indikation für kleine Effekte; 0.50 für mittlere Effekte, und 0.80 für grosse Effekte.

^b Primäre Interessensbereiche: EORTC QLQ-C30 Bereiche des globalen Gesundheitszustands/quality of life (QoL), physische Funktion, kognitive Funktion, Müdigkeit und Schmerzen; EORTC QLQ-MY20 Bereiche der Krankheitssymptome und Nebenwirkungen der Behandlung; EQ-5D-5L Gesundheitsindex und EQ-VAS. Die übrigen Bereiche gelten als sekundäre Bereiche.

^c Die Analyse beinhaltete keine Multiplikatoren-Bereinigung.

PRO-Time-to-Event Analysen

In der KarMMa-3 Studie wurde die Time-to-Event anhand der Kaplan-Meier-Schätzung ausgewertet. Die Analyse zeigte bei Patienten, die mit Abecma versus Standard-Regime behandelt wurden, die Zeit bis zur Bestätigung einer klinisch bedeutsamen Verbesserung oder Verschlechterung in den PRO Interessensbereichen. Das Eintreten einer Verschlechterung oder Verbesserung wurde als Veränderung gegenüber dem Ausgangswert auf der Grundlage validierter Schwellenwerte definiert und durch eine nachfolgende Bewertung ≥84 Tage nach dem Eintreten bestätigt. Diese wurden in Hazard Ratio (HR) angegeben; HR<1,0 für Verschlechterung und HR>1,0 für Verbesserung, sprach für Abecma. Bei Patienten, die mit Abecma behandelt wurden, verlängerte sich die Zeit bis zur bestätigten Verschlechterung in den meisten Bereichen aller drei PRO's signifikant (HR>1,0). Mit Abecma behandelte Patienten hatten auch eine kürzere Zeitspanne bis zu einer bestätigten Verbesserung in den meisten Bereichen der PRO-Messung (HR>1,0).

KarMMa

KarMMa war eine offene, einarmige, multizentrische Studie zur Beurteilung der Wirksamkeit und Sicherheit von Abecma bei erwachsenen Patienten mit rezidiviertem und refraktärem multiplem Myelom, die mindestens drei vorhergehende Antimyelom-Therapien erhalten hatten, darunter ein immunmodulatorischer Wirkstoff, einen Proteasom-Inhibitor und einen Anti-CD38-Antikörper.

Die Studie bestand aus einer Vorbehandlung (Screening, Leukapherese und Überbrückungstherapie [falls erforderlich]), einer Behandlung (lymphodepletierende Chemotherapie [LDC] und Abecma-Infusion) und einer Nachsorge (laufend) für mindestens 24 Monate nach der Abecma-Infusion oder bis zur dokumentierten Krankheitsprogression, je nachdem, welcher Zeitraum länger war. Der LDC-Abschnitt war ein 3-tägiger Zyklus von Cyclophosphamid (300 mg/m² i.v. Infusion täglich über 3 Tage) und Fludarabin (30 mg/m² i.v. Infusion täglich über 3 Tage), der 5 Tage vor dem angestrebten Infusionsdatum von Abecma begann. Die Patienten mussten nach der Abecma-Infusion 14 Tage lang im Spital bleiben und wurden hinsichtlich potenzieller CRS und Neurotoxizität überwacht und behandelt.

Die mit Abecma behandelte Population wies einen hohen Grad an Refraktärität gegenüber früheren Antimyelom-Behandlungen auf: 84,4 % der Studienteilnehmenden waren dreifach refraktär (d.h. refraktär gegenüber einem immunmodulatorischen Wirkstoff, einem Protease-Inhibitor und einem Anti-CD38-Antikörper).

Die Zieldosen in der klinischen Studie waren 150, 300 oder 450 x 10⁶ CAR-positive T-Zellen pro Infusion. Der zulässige Dosisbereich betrug 150 bis 540 x 10⁶ CAR-positive T-Zellen. Die folgende Tabelle 3 zeigt die in der klinischen Studie verwendeten Zieldosen, basierend auf den gesamten CAR-positiven T-Zellen, und den entsprechenden Bereich der tatsächlich verabreichten Dosis, definiert als CAR-positive lebensfähige T-Zellen.

Tabelle 4: Gesamtdosis der CAR-positiven T-Zellen mit dem entsprechenden Dosisbereich der CAR-positiven lebensfähigen T-Zellen (x10⁶)- KarMMa Studie

Zieldosis basierend auf den gesamten CAR-positiven T-Zellen, einschliesslich lebensfähiger und nicht lebensfähiger Zellen (x10⁶)	CAR-positive lebensfähige T-Zellen (x10⁶) (min, max)
150	133 bis 181
300	254 bis 299
450	307 bis 485

Von 140 Patienten, die einer Leukapherese unterzogen wurden, erhielten 128 Patienten Abecma. Einer der 140 Patienten hat das Produkt aufgrund von Herstellungsmängeln nicht erhalten. 11 weitere Patienten wurden nicht mit Abecma behandelt und zwar aufgrund der Entscheidung des Arztes (n = 3), Abbruch der Teilnahme des Patienten (n = 4), unerwünschter Ereignisse (n = 1), Krankheitsprogression (n = 1) oder Tod (n = 2) vor dem Erhalt von Abecma.

Das mediane Alter der Studienpopulation betrug 60,5 Jahre (Bereich: 33 bis 78 Jahre); 35 % waren mindestens 65 Jahre alt und 59 % waren Männer. Der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status bei Baseline betrug 0 bei 45 %, 1 bei 53 % und 2 bei 2 % der Patienten.

Die meisten Patienten (87,5 %), die mit Abecma behandelt wurden, erhielten eine Überbrückungstherapie zur Kontrolle ihres multiplen Myeloms während dem Herstellungsprozess. Die mediane Zeit von der Leukapherese bis zur Verfügbarkeit des Produkts betrug 32 Tage (Bereich: 24 bis 55 Tage) und die mediane Zeit von der Leukapherese bis zur Infusion 40 Tage (Bereich: 33 bis 79 Tage). Die mediane tatsächliche erhaltene Dosis innerhalb aller Zieldosisstufen lag bei 315,3 x 10⁶ CAR-positiven Zellen (Bereich: 150,5 bis 518,4).

Die Wirksamkeit wurde auf der Grundlage der Gesamtansprechrate (overall response rate, ORR), der Rate des vollständigen Ansprechens (complete response, CR) und der Dauer des Ansprechens (duration of response, DOR) von einem unabhängigen Prüfausschuss (Independent Review Committee, IRC) ermittelt.

Ein weiterer Endpunkt war eine minimale Resterkrankung (minimal residual disease, MRD), die mittels Next-Generation-Sequenzierung (NGS) beurteilt wurde.

Die Wirksamkeitsergebnisse der Zieldosisstufen von 150 bis 450 x 10⁶ CAR-positiven T-Zellen werden in Tabelle 4 dargestellt. In der Primäranalyse, basierend auf der behandelten Population, betrug die ORR 73,4 % (KI 95 %: 65,8; 81,1) und die Rate des vollständigen Ansprechens (CR) betrug 32,8 % (KI 95 %: 24,7; 40,9). Bei Patienten mit partiellem Ansprechen (partial response, PR) oder besser betrug die mediane DOR 10,6 Monate (KI 95 %: 8,0; 11,4). Bei Patienten mit CR oder besser lag die mediane DOR bei 23,3 Monaten (KI 95 %: 11,4; 23,3). Die mediane Nachkontrolldauer betrug bei allen behandelten Patienten 15,4 Monate (Bereich 0,2; 24,2).

Von 140 Patienten in der eingeschlossenen Population betrug die ORR 67,1 % und die CR betrug 30%. Andere Wirksamkeitsergebnisse für die eingeschlossenen Population stimmten mit denen der behandelten Population überein.

Tabelle 5: Zusammenfassung der Wirksamkeitsergebnisse basierend auf der KarMMa-Studie

	Eingeschlossene Population (n = 140)	Behandelte Population Zieldosis von Abecma (CAR-positive T-Zellen)
	Eingeschlossene Population (n = 140)	[150 x 10⁶] (n = 4)	[300 x 10⁶] (n = 70)	[450 x 10⁶] (n = 54)	[150 bis 450 x 10⁶] (n = 128)
Gesamtansprechrate (SCR + CR + VGPR + PR), n (%)	94 (67,1)	2 (50,0)	48 (68,6)	44 (81,5)	94 (73,4)
KI 95 %^a	59,4, 74,9	6,8; 93,2	56,4; 79,1	68,6; 90,7	65,8; 81,1
CR oder besser, n (%)	42 (30,0)	1 (25,0)	20 (28,6)	21 (38,9)	42 (32,8)
KI 95 %^a	22,4, 37,6	0,6; 80,6	18,4; 40,6	25,9; 53,1	24,7; 40,9
VGPR oder besser, n (%)	68 (48,6)	2 (50,0)	31 (44,3)	35 (64,8)	68 (53,1)
KI 95 %^a	40,3, 56,9	6,8; 93,2	32,4; 56,7	50,6; 77,3	44,5; 61,8
Patienten mit MRD-negativem^b Status und ≥ CR, n		1	17	15	33
Basierend auf der behandelten Population, %	─	25,0	24,3	27,8	25,8
KI 95 %^a		0,6; 80,6	14,8; 36,0	16,5: 41,6	18,5; 34,3
Basierend auf Studienteilnehmenden mit ≥ CR, %		100	85,0	71,4	78,6
KI 95 %^a		2,5; 100,0	62,1; 96,8	47,8; 88,7	63,2; 89,7
Zeit bis zum Ansprechen^c, n	94	2	48	44	94
Median (Monate)	1	1	1	1	1
Min, Max	0,5; 8,8	1,0; 1,0	0,5; 8,8	0,9; 2,0	0,5; 8,8
Dauer des Ansprechens^c (PR oder besser), n	94	2	48	44	94
Median^d (Monate)	10,6	13,0	8,5	11,3	10,6
KI 95 %^a	8,0; 11,4	2,8; 23,3	5,4; 10,9	10,3; NE	8,0; 11,4
Dauer des Ansprechens (CR oder besser), n	42	1	20	21	42
Median^d (Monate)	23,3	23,3	16,2	NE	23,3
KI 95 %^a	11,4; 23,3	NE; NE	8,0; NE	11,4; NE	11,4; 23,3
Gesamtüberleben^e (OS), Monate, n	140	4	70	54	128
Median (Monate)	21,4	18,2	NE	NE	NE
KI 95 %^a	19,3; NE	9,4; NE	18,0; NE	NE; NE	18,9; NE
Ereignisfreie 6-Monats-Rate, %	87,4	100	89,6	86,9	88,8
Ereignisfreie 12-Monats-Rate, %	75,8	75,0	78,5	77,3	77,9

CAR = chimärer Antigenrezeptor; KI = Konfidenzintervall; CR = complete response (vollständiges Ansprechen); Max = Maximum; Min = Minimum; MRD = Minimal Residual Disease (minimale Resterkrankung); NE = not estimable (nicht abschätzbar); PR = partial response (partielles Ansprechen); sCR = stringent complete response (stringentes vollständiges Ansprechen); VGPR = very good partial response (sehr gutes partielles Ansprechen).

^a Für das Total («behandelte Population» und «aufgenommene Population»): Forest-KI; für individuelle Zieldosisstufen: Exaktes KI nach Clopper-Pearson.

^b Basierend auf einem Schwellenwert von 10^-5 unter Verwendung eines Next-Generation-Sequenzierungsassays.

^c Ansprechen ist definiert als das Erreichen von sCR, CR, VGPR oder PR gemäss IMWG-Kriterien.

^d Der Median basiert auf der Kaplan-Meier-Schätzung.

^e Das OS war definiert als Zeit vom Datum der Leukapherese (aufgenommene Population) oder der Abecma-Infusion (behandelte Population) bis zum Tod aufgrund jeglicher Ursache.

Hinweis: Die Zieldosis beträgt 450 x 10⁶ CAR-positive T-Zellen in einem Bereich von 150 bis 540 × 10⁶ CAR-positiven T-Zellen. Die 150 × 10⁶ CAR-positive T-Zellen-Dosis ist nicht Teil des zugelassenen Dosisbereichs.

Gesundheitsbezogene Lebensqualität (health-related quality of life, HRQoL)

Die HRQoL wurde anhand des C30-Fragebogens zur Lebensqualität (EORTC-QLQ-C30) und des Moduls zu multiplem Myelom (EORTC-QLQ-MY20) der European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) beurteilt, und zwar mit primärem Fokus auf Ermüdung, Schmerzen, körperlicher Funktionsfähigkeit, kognitive Funktionsfähigkeit, allgemeine Gesundheit/Lebensqualität, Nebenwirkungen und Krankheitssymptome auf Subskalen. Gemäss den Ergebnissen aus Daten, die 10 Monate nach der Abecma-Infusion gewonnen wurden, kam es bei den mit Abecma behandelten Patienten kurz nach der Infusion zu klinisch bedeutsamen Verbesserungen in Bezug auf Ermüdung, Schmerzen, körperliche Funktionsfähigkeit und allgemeine Gesundheits-Scores, die zu mehreren Zeitpunkten von Monat 3 bis Monat 9 nach der Behandlung statistisch signifikant (p < 0,05) wurden und zwar ohne Verschlechterung der kognitiven Funktionsfähigkeit, Krankheitssymptome oder Nebenwirkungen. Bei den meisten Endpunkten und Beobachtungspunkten berichtete ein grösserer Prozentsatz der Patienten über eine klinisch bedeutsame Verbesserung und nicht über eine Verschlechterung.

Real-World (RW)-Evidenzstudie

Die RW-Evidenzstudie (Studie NDS-MM-003) war eine retrospektive Beobachtungsstudie, in der Daten über Patienten im Real-World Setting mit rezidiviertem und refraktärem multiplem Myelom (RRMM) gesammelt wurden, die mindestens drei vorgängige Therapien erhalten hatten, darunter einen immunmodulatorischen Wirkstoff, einen PI und einen Anti-CD38-Antikörper. Aus dieser Gruppe wurden Patienten ausgewählt, welche die Auswahlkriterien so nah wie möglich an der KarMMa-Studie erfüllten (d.h. keine Komorbiditäten mit Beginn einer neuen Therapie, nachdem sie gegenüber der letzten Anti-Myelom-Therapie refraktär geworden waren). Die ORR und das Gesamtüberleben (OS) wurden für die beiden Gruppen unter Verwendung der Propensity-Score-Methode bewertet, um die vergleichende Wirksamkeit der mit den verfügbaren Therapien behandelten Patienten im Vergleich zu Abecma in der KarMMa-Studie zu beurteilen. Das relative ORR-Risiko betrug 2,4 (95 % CI: 1,7; 3,3) p < 0,0001. Die OS-Hazard-Ratio betrug 0,41 (95 % CI 0,26, 0,65), was die mit Abecma behandelte Kohorte im Vergleich zu der entsprechenden RRMM-Kohorte, die mit den verfügbaren Therapien behandelt wurde, signifikant begünstigte (p = 0,0002).

Sicherheit und Wirksamkeit bei älteren Patienten

In klinischen Studien zu Abecma waren 163 Patienten (39,9 %) mindestens 65 Jahre alt und 17 (4,2 %) mindestens 75 Jahre alt. Es wurden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede bei der Sicherheit oder Wirksamkeit von Abecma zwischen diesen Patienten und Patienten, die jünger als 65 Jahre alt waren, beobachtet.

Pharmakokinetik

Absorption

Die Informationen sind für Abecma (ein CAR-T-Zell-Produkt) nicht relevant.

Distribution

Die Informationen sind für Abecma (ein CAR-T-Zell-Produkt) nicht relevant.

Metabolismus

Die Informationen sind für Abecma (ein CAR-T-Zell-Produkt) nicht relevant.

Elimination

Die Informationen sind für Abecma (ein CAR-T-Zell-Produkt) nicht relevant.

Pharmakokinetik

Nach der Abecma-Infusion vermehren sich die CAR-positiven Zellen und durchlaufen eine rasche Multi-Log-Expansion, gefolgt von einem biexponentiellen Rückgang. Die mediane Zeit der maximalen Expansion im peripheren Blut (t_max) trat 11 Tage nach der Infusion ein. Abecma kann im peripheren Blut bis zu 1 Jahr nach der Infusion persistieren. Eine Zusammenfassung von t_max, AUC_0-28Tage und C_max in den KarMMa und KarMMa-3 Studien werden in Tabelle 6 dargestellt.

Tabelle 6: Pharmakokinetische Parameter von Abecma bei Patienten mit rezidiviertem/refraktärem multiplem Myelom

Pharmacokinetische Parameter

Zusammenfassende Statistik

KarMMa Studie

Total [150 to 450 x 10⁶]

CAR-positive T Zellen

(Quantifiziert mit qPCR)^a

KarMMa-3 Studie

Total [150 to 450 x 10⁶]

CAR-positive T Zellen

(Quantifiziert mit ddPCR)^b

T_max (Tage)

Median (Bereich)

11 (7-30)

n=127

11 (2-31)

n=220

C_max (Kopien/µg)

Geometrisches Mittel (geometrischer CV%)

231'278 (178)

n=127

115'701 (223)

n=220

AUC_0-28days

(Tage*Kopien/ µg)

Geometric mean (geometrischer CV%)

2'860'340 (197)

n=125

1'084'349 (231)

n=218

AUC_0-28days= Fläche unter der Kurve der Transgenkonzentration vom Zeitpunkt der Dosisgabe bis 28 Tage nach der Infusion; C_max = maximale Transgenkonzentration; ddPCR = droplet digital polymerase chain reaction; qPCR = quantitative polymerase chain reaction; PK = Pharmakokinetik;

T_max = Zeit der maximal beobachteten Transgenkonzentration.

^a Die PK-Parameter der KarMMa Studie wurden anhand des Zeitverlaufs der Transgenkopien pro Mikrogramm DNA, extrahiert aus CD3+ sortierten Zellen und mittels quantitative polymerase chain reaction (qPCR) quantifiziert.

^bDie PK-Parameter der KarMMa-3 Studie wurden anhand des Zeitverlaufs der Transgenkopien pro Mikrogramm DNA, extrahiert aus Vollblut und mit droplet digital PCR (ddPCR) quantifiziert.

Notiz: Die PK-Parameter sollten nicht direkt zwischen KarMMa und KarMMa-3 verglichen werden, da in diesen beiden Studien unterschiedliche PK-Assays verwendet wurden.

Die Transgenkonzentrationen von Abecma wurden positiv mit dem objektiven Tumoransprechen (partielles Ansprechen oder besser) assoziiert. In KarMMa, die medianen C_max-Werte bei den Respondern (n = 93) waren ca. 4,5 Mal höher als die entsprechenden Werte bei den Non-Respondern (n = 34). Die mediane AUC_0-28Tage bei den Respondern (n = 93) war ca. 5,5 Mal höher als bei den Non-Respondern (n = 32). In KarMMa-3 waren die medianen C_max-Werte bei Respondern (n=180) etwa 5,4-fach höher als die entsprechenden Werte bei Non-Respondern (n=40). Die mediane AUC_0-28Tage war bei Respondern (n=180) etwa 5,5-fach höher als bei Non-Respondern (n=38).

Anwendung von Tocilizumab oder Siltuximab und Kortikosteroiden

Einige Patienten benötigten Tocilizumab oder Siltuximab und/oder Kortikosteroide für die Behandlung eines CRS. Abecma kann nach der Gabe von Tocilizumab oder Siltuximab oder Kortikosteroiden weiter expandieren und persistieren (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Patienten in der KarMMa-Studie mit CRS, die mit Tocilizumab behandelt wurden, wiesen höhere Zellexpansionsgrade von Abecma auf, gemessen an der 1,4- bzw. 1,6-fach höheren medianen C_max (n = 66) bzw. AUC_0-28Tage (n = 65), im Vergleich zu Patienten, die kein Tocilizumab erhielten (n = 61 für C_max und n = 60 für AUC_0-28Tage).

Patienten mit CRS, die mit Kortikosteroiden behandelt wurden, wiesen höhere Zellexpansionsgrade von Abecma auf, gemessen an der 1,7- bzw. 2,2-fach höheren medianen C_max (n = 18) bzw. AUC_0-28Tage (n = 18), im Vergleich zu Patienten, die keine Kortikosteroide erhielten (n = 109 für C_max und n = 107 für AUC_0-28Tage).

In der KarMMa-3-Studie wiesen Patienten mit CRS, die mit Tocilizumab oder Siltuximab behandelt wurden, höhere zelluläre Expansionwerte von Abecma auf, gemessen an den 3,1-fachen bzw. 2,9-fach höheren medianen C_max (n = 156) und AUC_0-28Tage (n = 155), im Vergleich zu Patienten, die weder Tocilizumab noch Siltuximab erhielten (n = 64 für C_max und n = 63 für AUC_0-28Tage).

Bei Patienten mit CRS, die mit Kortikosteroiden behandelt wurden, waren die zellulären Expansionswerte von Abecma höher, gemessen am 2,3-fachen und 2,4-fachen Median der C_max (n = 60) bzw. AUC_0-28Tage (n = 60) als bei Patienten, die keine Kortikosteroide erhielten (n = 160 für C_max und n = 158 für AUC_0-28Tage).

Kinetik spezieller Patientengruppen

Leberfunktionsstörung

Es wurden keine Studien zu Leberfunktionsstörungen mit Abecma durchgeführt.

Nierenfunktionsstörung

Es wurden keine Studien zu Nierenfunktionsstörungen mit Abecma durchgeführt.

Ältere Patienten

Das Alter (Bereich: 30 bis 81 Jahre) hatte keinen signifikanten Einfluss auf die Expansionsparameter.

Kinder und Jugendliche

Die Pharmakokinetik von Abecma bei Patienten unter 18 Jahren wurde nicht untersucht.

Sonstige intrinsische Faktoren

Geschlecht, Ethnie und ethnische Herkunft hatten keinen signifikanten Einfluss auf die Expansionsparameter von Abecma. Patienten mit geringem Körpergewicht wiesen eine höhere Expansion auf. Aufgrund der hohen Variabilität der pharmakokinetischen Zellexpansion wird die Gesamtauswirkung des Gewichts auf die Pharmakokinetik von Abecma als nicht klinisch relevant angesehen.

Präklinische Daten

Aufgrund der Beschaffenheit dieses Produkts wurden herkömmliche Studien zur Toxizität, Fertilität und Pharmakokinetik mit Abecma nicht durchgeführt.

Gentoxizitätsassays und Karzinogenitätsstudien mit Nagetieren sind nicht geeignet, um das Risiko einer Insertionsmutagenese für gentechnisch veränderte Zelltherapieprodukte zu bewerten. Es stehen keine alternativen adäquaten Tiermodelle zur Verfügung.

In-vitro-Expansionsstudien mit CAR-positiven T-Zellen (Abecma) von gesunden Spendern und Patienten zeigten keine Hinweise auf eine Transformation und Immortalisierung von T-Zellen. Eine genomische Insertionsstellenanalyse des lentiviralen Vektors erfolgte mit Abecma-Proben, einschliesslich solchen von Patienten. Es gab keine Belege für eine bevorzugte Integration in der Nähe von bedenklichen Genen oder präferenziellem Wachstum von Zellen, in welchen eine Integration an einer bedenklichen Stelle stattfand.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Haltbarkeit

Dieses Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Produktetikett angegebenen Verfalldatum («EXP») verwendet werden.

Das für die Infusion vorgesehene Volumen in jedem Beutel muss innerhalb von einer Stunde nach Beginn des Auftauens vollständig infundiert werden.

Besondere Lagerungshinweise

Gefroren in Ethylenvinylacetat-Kryokonservierbeuteln in einem Behälter zur kryogenen Lagerung in der Dampfphase von Flüssigstickstoff (≤ -130 °C) lagern.

Für Kinder unzugänglich aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Siehe Abschnitt («Dosierung/Anwendung»).

Besondere Vorsichtsmassnahmen für die Handhabung und Entsorgung

Abecma enthält genetisch veränderte menschliche Blutzellen. Es wird aus autologem Blut des Patienten hergestellt, das mittels Leukapherese gewonnen wird. Das Leukapheresematerial der Patienten und Abecma können ein Risiko für die Übertragung infektiöser Viren auf das medizinische Fachpersonal bergen, das mit dem Produkt umgeht. Dementsprechend muss das medizinische Fachpersonal beim Umgang mit Leukapheresematerial oder Abecma angemessene Vorsichtsmassnahmen treffen (Tragen von Handschuhen und Schutzbrille), um eine mögliche Übertragung von Infektionen zu vermeiden.

Arbeitsflächen, die mit Abecma in Berührung gekommen sind oder gekommen sein könnten, müssen mit einem geeigneten Desinfektionsmittel dekontaminiert werden. Nicht verwendetes Arzneimittel oder Materialien, die mit Abecma in Berührung gekommen sind (Fest- und Flüssigabfall), sind als potenziell infektiöser Abfall gemäss den lokalen Biosicherheitsrichtlinien zu handhaben und zu entsorgen.

Zulassungsnummer

67575 (Swissmedic)

Packungen

Das Fertigprodukt besteht aus einem oder mehreren Infusionsbeuteln, welche eine Gesamtzelldispersion von 260 bis 500 × 10⁶ CAR-positiven lebensfähigen T-Zellen enthalten. Jeder Infusionsbeutel enthält 10–30 ml (50-ml-Beutel), 30–70 ml (250-ml-Beutel) oder 55–100 ml (500-ml-Beutel) Zelldispersion. [A]

Jeder Infusionsbeutel mit Abecma ist einzeln in einer Metallkassette verpackt. Abecma wird in der Dampfphase von Flüssigstickstoff gelagert und in einem Versandbehälter mit Flüssigstickstoff-Trockendampf geliefert.

Dem Versandbehälter liegt ein RFI-Zertifikat bei.

Zulassungsinhaberin

Bristol-Myers Squibb SA, Steinhausen

Stand der Information

Dezember 2024.

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Abecma®

Zusammensetzung

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Dosierung/Anwendung

Kontraindikationen

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Interaktionen

Schwangerschaft, Stillzeit

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Unerwünschte Wirkungen

Überdosierung

Eigenschaften/Wirkungen

Pharmakokinetik

Präklinische Daten

Sonstige Hinweise

Zulassungsnummer

Packungen

Zulassungsinhaberin

Stand der Information

Abilify Maintena® FertigspritzeLundbeck (Schweiz) AGN05AX12Aripiprazol65774

Abilify Maintena^® Fertigspritze

Lundbeck (Schweiz) AG

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Aripiprazol Monohydrat.

Hilfsstoffe

Pulver: Carmellose-Natrium (E466), Mannitol (E421), Natriumdihydrogenphosphat-Monohydrat, Natriumhydroxid (E524).

Lösungsmittel: Wasser für Injektionszwecke.

Maximaler Natriumgehalt pro 400 mg Fertigspritze: 2,2 mg.

Maximaler Natriumgehalt pro 300 mg Fertigspritze: 1,6 mg.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Lyophilisiertes Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Suspension für die Depot-Injektion mit verzögerter Freisetzung (i.m.) in einer Fertigspritze.

Fertigspritze 400 mg

Die Fertigspritze enthält 400 mg Aripiprazol als Pulver und Wasser als Lösungsmittel.

Nach der Rekonstitution enthält die Suspension 200 mg Aripiprazol pro ml.

Fertigspritze 300 mg

Die Fertigspritze enthält 300 mg Aripiprazol als Pulver und Wasser als Lösungsmittel.

Nach der Rekonstitution enthält die Suspension 200 mg Aripiprazol pro ml.

Aussehen:

Lyophilisiertes Pulver: weiss bis gebrochen weiss.

Lösungsmittel: klare Lösung.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Abilify Maintena wird für die Erhaltungstherapie von Schizophrenie bei erwachsenen Patienten, die stabil mit oralem Aripiprazol eingestellt wurden, angewendet.

Dosierung/Anwendung

Abilify Maintena ist ausschliesslich für die intramuskuläre Anwendung bestimmt und sollte nur von einer medizinischen Fachperson verabreicht werden. Darf nicht intravenös oder subkutan verabreicht werden. Vorsicht ist geboten, um eine versehentliche Injektion in ein Blutgefäss zu vermeiden.

Abilify Maintena sollte bei Patienten angewendet werden, die gut auf orales Aripiprazol angesprochen und dieses gut toleriert haben.

Dosisanpassung/Titration

Dieses Arzneimittel muss nicht aufdosiert werden.

Therapieeinleitung

Die Anfangsdosis kann nach einem von zwei Schemata verabreicht werden:

Anfangsdosis mit einer Injektion: Verabreichen Sie am Tag des Therapiebeginns eine Injektion von 400 mg Abilify Maintena und setzen Sie die Behandlung mit 10 mg bis 20 mg oral angewendetem Aripiprazol pro Tag über 14 aufeinanderfolgende Tage fort, um die therapeutische Aripiprazol-Konzentration während des Therapiebeginns aufrechtzuerhalten.

Anfangsdosis mit zwei Injektionen: Verabreichen Sie am Tag des Therapiebeginns zwei separate Injektionen von 400 mg Abilify Maintena an unterschiedlichen Injektionsstellen (siehe Art der Anwendung), zusammen mit einer oral angewendeten Aripiprazol-Dosis von 20 mg.

Erhaltungstherapie

Nach Injektionsbeginn beträgt die empfohlene Erhaltungsdosis von Abilify Maintena 400 mg.

Übliche Dosierung

Abilify Maintena sollte einmal monatlich als Einzelinjektion verabreicht werden (frühestens 26 Tage nach der letzten Injektion).

Anpassung der Erhaltungsdosis aufgrund unerwünschter Wirkungen/Interaktionen

Wenn unter der 400 mg-Dosierung Nebenwirkungen auftreten, ist eine Dosisreduktion auf 300 mg einmal monatlich zu erwägen.

Bei Patienten, die über mehr als 14 Tage gleichzeitig starke CYP3A4-oder CYP2D6-Hemmer anwenden, sollte die Erhaltungsdosis angepasst werden. Nach Beendigung der Behandlung mit dem CYP3A4- oder CYP2D6-Hemmer muss die Dosis Abilify Maintena gegebenenfalls wieder erhöht werden (siehe Interaktionen). Im Falle von Nebenwirkungen durch Abilify Maintena trotz Dosisanpassungen, sollte die Notwendigkeit einer gleichzeitigen Anwendung von CYP2D6- oder CYP3A4-Inhibitoren erneut geprüft werden.

Die gleichzeitige Anwendung von CYP3A4-Induktoren mit Abilify Maintena über mehr als 14 Tage ist zu vermeiden, da in diesem Fall der Aripiprazol-Spiegel im Blut sinkt und auf einen Wert unterhalb des wirksamen Spiegels abfallen kann (siehe Interaktionen).

Anpassungen der Erhaltungsdosis von Abilify Maintena bei Patienten, die über mehr als 14 Tage gleichzeitig starke CYP2D6-Hemmer, starke CYP3A4-Hemmer und/oder CYP3A4-Induktoren anwenden:

	Angepasste Dosis
Mit 400 mg Abilify Maintena behandelte Patienten
Starke CYP2D6- oder starke CYP3A4-Hemmer	300 mg
Starke CYP2D6- und starke CYP3A4-Hemmer	200 mg*
CYP3A4-Induktoren	Anwendung vermeiden
Mit 300 mg Abilify Maintena behandelte Patienten
Starke CYP2D6- oder starke CYP3A4-Hemmer	200 mg*
Starke CYP2D6- und starke CYP3A4-Hemmer	160 mg*
CYP3A4-Induktoren	Anwendung vermeiden

* Dosierungsanpassungen unter 400 mg können nur mit dem Abilify Maintena Rekonstitutions-Set mit Pulver und Lösungsmittel in der Durchstechflasche erreicht werden

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Keine Dosisanpassung ist erforderlich bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberinsuffizienz. Bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz genügen die vorliegenden Daten nicht für eine Dosisempfehlung. Bei diesen Patienten, die eine vorsichtige Dosierung benötigen, sollte eine orale Darreichungsform bevorzugt werden (siehe Pharmakokinetik).

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Keine Dosisanpassung ist erforderlich bei Patienten mit Niereninsuffizienz (siehe Pharmakokinetik).

Ältere Patienten

Die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Abilify Maintena bei der Behandlung der Schizophrenie bei Patienten ab 65 Jahren wurde nicht untersucht (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).

Kinder und Jugendliche

Die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Abilify Maintena bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 0-17 Jahren wurde nicht untersucht. Es liegen keine Daten vor.

Abilify Maintena ist für die Behandlung von Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht indiziert.

Genotyp/Genetische Polymorphismen

Langsame Metabolisierer für CYP2D6

Bei Patienten, die bekannterweise langsame CYP2D6 Metabolisierer sind:

Anfangsdosis mit einer Injektion: Die Anfangsdosis sollte 300 mg Abilify Maintena betragen und die Behandlung mit der verschriebenen Dosis von oral verabreichtem Aripiprazol pro Tag an 14 aufeinander folgenden Tagen fortgesetzt werden.

Anfangsdosis mit zwei Injektionen: Die Anfangsdosis sollte aus 2 getrennten Injektionen von 300 mg Abilify Maintena (siehe Art der Anwendung) zusammen mit einer Einzeldosis der zuvor verschriebenen Dosis von oral verabreichtem Aripiprazol bestehen.

Bei Patienten, die bekannterweise langsame CYP2D6 Metabolisierer sind und gleichzeitig einen starken CYP3A4-Inhibitor einnehmen:

Anfangsdosis mit einer Injektion: Die Anfangsdosis sollte auf 200 mg reduziert werden (siehe Interaktionen) und die Behandlung mit der verschriebenen Dosis von oral verabreichtem Aripiprazol pro Tag an 14 aufeinander folgenden Tagen fortgesetzt werden.

Anfangsdosis mit zwei Injektionen: Eine Anfangsdosis mit zwei Injektionen darf bei Patienten, die bekannterweise langsame CYP2D6 Metabolisierer sind und gleichzeitig einen starken CYP3A4-Inhibitor einnehmen nicht angewendet werden.

Die empfohlene Erhaltungsdosis von Abilify Maintena nach erfolgter Anfangsinjektion ist in der Tabelle Anpassung der Erhaltungsdosis angegeben. Abilify Maintena sollte einmal monatlich als Einzelinjektion verabreicht werden (frühestens 26 Tage nach der letzten Injektion).

Verspätete Dosisgabe¹

Zeitpunkt der verpassten Dosis	Massnahme
Falls die zweite oder dritte Dosis verpasst wurde und die Zeit seit der letzten Injektion:
mehr als 4 Wochen, aber weniger als 5 Wochen beträgt	Die Injektion soll so bald als möglich verabreicht und anschliessend der monatliche Injektionsrhythmus wieder aufgenommen werden.
mehr als 5 Wochen beträgt	Das Vorgehen entspricht jenem, das unter «Therapieeinleitung» beschrieben wurde und kann nach dem Schema mit einer Injektion (zusätzlich zu 14 Tagen oral verabreichtem Aripiprazol) oder dem Schema mit zwei initialen Injektionen (zusätzlich zu einer Einzeldosis oral verabreichtem Aripiprazol) erfolgen¹. Der monatliche Injektionsrhythmus sollte anschliessend wieder aufgenommen werden.
Falls die vierte oder eine spätere Dosis verpasst wurde (das heisst, nach Erreichen des Steady-State) und die Zeit seit der letzten Injektion:
mehr als 4 Wochen, aber weniger als 6 Wochen beträgt	Die Injektion soll so bald als möglich verabreicht und anschliessend der monatliche Injektionsrhythmus wieder aufgenommen werden.
mehr als 6 Wochen beträgt	Das Vorgehen entspricht jenem, das unter «Therapieeinleitung» beschrieben wurde und kann nach dem Schema mit einer Injektion (zusätzlich zu 14 Tagen oral verabreichtem Aripiprazol) oder dem Schema mit zwei initialen Injektionen (zusätzlich zu einer Einzeldosis oral verabreichtem Aripiprazol) erfolgen¹. Der monatliche Injektionsrhythmus sollte anschliessend wieder aufgenommen werden.

¹ Das Schema mit zwei initialen Injektionen darf bei Patienten, die bekannterweise langsame CYP2D6 Metabolisierer sind und gleichzeitig einen starken CYP3A4-Inhibitor einnehmen, nicht angewendet werden.

Art der Anwendung

Die Suspension sollte unmittelbar nach der Rekonstitution injiziert werden, kann aber unter 25ºC für bis zu 2 Stunden im Fläschchen aufbewahrt werden. Die Suspension sollte langsam als einzelne Injektion in die Deltoid- oder Glutealmuskulatur injiziert werden (die Dosis darf nicht aufgeteilt werden). Es ist darauf zu achten, dass nicht versehentlich in ein Blutgefäss injiziert wird.

Wenn mit dem Zwei-Injektionen-Schema begonnen wird, sollen die Injektionen an zwei verschiedenen Stellen in zwei verschiedene Muskeln injiziert werden. Die beiden Injektionen dürfen NICHT gleichzeitig in denselben Deltamuskel oder Glutealmuskel injiziert werden. Bei bekannten langsamen CYP2D6 Metabolisierern entweder in zwei verschiedene Deltamuskeln oder in einen Deltamuskel und einen Glutealmuskel injizieren. NICHT in zwei Glutealmuskeln injizieren.

Für die deltoidale Injektion wird eine 25 mm Kanüle der Grösse 23G empfohlen. Bei adipösen Patienten sollte eine 38 mm Kanüle der Grösse 22G verwendet werden (siehe Sonstige Hinweise).

Zwischen dem rechten und linken Deltoidmuskel soll abgewechselt werden.

Für die gluteale Injektion wird eine 38 mm Kanüle der Grösse 22G empfohlen. Bei adipösen Patienten sollte eine 51 mm Kanüle der Grösse 21G verwendet werden (siehe Sonstige Hinweise).

Zwischen dem rechten und linken Glutealmuskel soll abgewechselt werden.

Die Fertigspritze ist zum einmaligen Gebrauch bestimmt.

Hinweise zur Rekonstitution des Arzneimittels vor der Verabreichung finden sich im Abschnitt Sonstige Hinweise.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe (siehe Zusammensetzung).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Es kann unter einer antipsychotischen Behandlung mehrere Tage bis zu einigen Wochen dauern, bis sich der klinische Zustand des Patienten verbessert. Die Patienten sollen während dieser Zeit sorgfältig überwacht werden.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro 2 ml (rekonstituierte Injektionssuspension), d.h. es ist nahezu «natriumfrei».

Suizidalität

Suizidales Verhalten ist Teil von psychotischen Erkrankungen und wurde in einigen Fällen kurz nach Beginn oder nach einem Wechsel einer antipsychotischen Behandlung berichtet, einschliesslich einer Behandlung mit Aripiprazol (siehe Unerwünschte Wirkungen). Patienten mit hohem Risiko sollten während einer Antipsychotika-Therapie engmaschig überwacht werden. Die Ergebnisse einer epidemiologischen Studie bei Patienten mit Schizophrenie signalisieren kein erhöhtes Suizidalitätsrisiko unter Aripiprazol verglichen mit anderen Antipsychotika.

Kardiovaskuläre Erkrankungen

Aripiprazol soll mit Vorsicht angewendet werden bei Patienten mit bekannter kardiovaskulärer Erkrankung (Krankheitsgeschichte mit Myokardinfarkt oder ischämischer Herzerkrankung, Herzinsuffizienz oder Überleitungsstörungen), zerebrovaskulären Erkrankungen, Prädispositionen für Hypotonie (Dehydratation, Hypovolämie und Behandlung mit blutdrucksenkenden Arzneimitteln), oder Hypertonie, einschliesslich akzelerierter und maligner Form.

Unter Behandlung mit Antipsychotika sind Fälle von venösen Thromboembolien (VTE) berichtet worden. Patienten, die mit Antipsychotika behandelt werden, zeigen oftmals erworbene Risikofaktoren für VTE. Deshalb sollten alle möglichen Risikofaktoren für VTE vor und während der Behandlung mit Aripiprazol identifiziert und präventive Massnahmen ergriffen werden (siehe Unerwünschte Wirkungen).

QT-Verlängerung

In klinischen Studien mit oraler Aripiprazol Behandlung war die Inzidenz einer QT-Verlängerung vergleichbar zu Placebo. Wie mit anderen Antipsychotika ist bei der Anwendung von Aripiprazol bei Patienten mit QT-Verlängerung in der Familienanamnese Vorsicht geboten (siehe Unerwünschte Wirkungen).

Spätdyskinesien

In klinischen Studien, die bis zu einem Jahr dauerten, wurde über Dyskinesien während der Behandlung mit Aripiprazol berichtet. Wenn bei einem Patienten unter Aripiprazol Anzeichen und Symptome einer Spätdyskinesie auftreten, sollte eine Dosisreduktion oder das Absetzen der Behandlung erwogen werden (siehe Unerwünschte Wirkungen). Diese Symptome können sich vorübergehend verschlechtern oder sogar erst nach Absetzen der Behandlung auftreten.

Malignes neuroleptisches Syndrom (MNS)

Das MNS ist ein potenziell tödlicher Symptomkomplex, der in Zusammenhang mit der Einnahme von Antipsychotika auftreten kann. In klinischen Studien wurden seltene Fälle von MNS während der Behandlung mit Aripiprazol berichtet. Klinische Manifestationen eines MNS sind sehr hohes Fieber, Muskelrigidität, veränderte Bewusstseinslage und Anzeichen autonomer Instabilität (unregelmässiger Puls oder Blutdruck, Tachykardie, starkes Schwitzen und Herzrhythmusstörungen). Weitere Anzeichen können ein Anstieg der Kreatinphosphokinase, eine Myoglobinurie (Rhabdomyolyse) und akutes Nierenversagen sein. Erhöhte Kreatinphosphokinase und Rhabdomyolyse, die nicht unbedingt mit einem MNS in Verbindung standen, wurden allerdings auch berichtet. Falls ein Patient Anzeichen und Symptome entwickelt, die auf ein MNS hinweisen, oder hohes Fieber unklarer Genese ohne weitere klinische Manifestationen von MNS zeigt, müssen alle Antipsychotika, einschliesslich Aripiprazol, abgesetzt werden (siehe Unerwünschte Wirkungen).

Krampfanfälle

In klinischen Studien wurde gelegentlich über Krampfanfälle während der Behandlung mit Aripiprazol berichtet. Aripiprazol sollte daher bei Patienten mit Krampfanfällen in der Vorgeschichte oder bei Krankheitsbildern, die mit Krampfanfällen in Zusammenhang stehen, mit Vorsicht angewendet werden (siehe Unerwünschte Wirkungen).

Ältere Patienten mit demenzbedingter Psychose

Erhöhte Mortalität

In drei Placebo-kontrollierten Studien mit oralem Aripiprazol bei älteren Patienten mit einer Psychose aufgrund von Alzheimer-Demenz (n = 938, Alter: 56-99 Jahre, Durchschnittsalter: 82,4 Jahre), war das Sterberisiko bei den mit Aripiprazol behandelten Patienten höher als unter Placebo. Die Mortalitätsrate betrug bei den Patienten unter oralem Aripiprazol 3,5% verglichen mit 1,7% unter Placebo. Obwohl die Todesursachen unterschiedlich waren, schienen die meisten Todesfälle entweder kardiovaskulärer (z.B. Herzinsuffizienz, plötzlicher Tod) oder infektiöser (z.B. Lungenentzündung) Natur zu sein (siehe Abschnitt Unerwünschte Wirkungen).

Unerwünschte zerebrovaskuläre Ereignisse:

In denselben Studien mit oralem Aripiprazol wurden unerwünschte zerebrovaskuläre Wirkungen (z.B. Schlaganfall, transitorische ischämische Attacke), einschliesslich Todesfälle, berichtet bei Patienten im Alter von 78-88 Jahren (Durchschnittsalter: 84 Jahre). Insgesamt berichteten in diesen Studien 1,3% der Patienten unter oralem Aripiprazol über unerwünschte zerebrovaskuläre Wirkungen verglichen mit 0,6% unter Placebo. Diese Differenz war statistisch nicht signifikant. In einer dieser Studien mit fixer Dosierung wurde jedoch eine signifikante Dosis-Wirkungs-Beziehung für unerwünschte zerebrovaskuläre Ereignisse bei Patienten unter Aripiprazol gefunden (siehe Unerwünschte Wirkungen).

Aripiprazol ist nicht für die Behandlung demenzbedingter Psychosen zugelassen.

Hyperglykämie und Diabetes mellitus

Bei Patienten, die mit atypischen Antipsychotika, einschliesslich Aripiprazol, behandelt wurden, wurde über Hyperglykämie berichtet, die in einigen Fällen sehr ausgeprägt war und mit einer Ketoazidose oder einem hyperosmolaren Koma oder Tod einherging. Adipositas und Diabetes in der Familienanamnese gehören zu den Risikofaktoren, die Patienten für schwerwiegende Komplikationen prädisponieren können. In klinischen Studien mit Aripiprazol gab es keine signifikanten Unterschiede im Vergleich zu Placebo bei den Inzidenzraten von unerwünschten Ereignissen in Bezug auf Hyperglykämie (einschliesslich Diabetes) oder bei anormalen Glukose-Laborwerten. Es liegen keine genauen Risikoschätzungen für Hyperglykämie-bezogene unerwünschte Ereignisse bei Patienten unter Aripiprazol und anderen atypischen Antipsychotika vor, so dass direkte Vergleiche nicht möglich sind. Patienten, die mit Antipsychotika einschliesslich Abilify Maintena behandelt werden, sollten auf Anzeichen und Symptome einer Hyperglykämie (wie z.B. Polydipsie, Polyurie, Polyphagie und Schwäche) beobachtet werden und Patienten mit Diabetes mellitus oder mit Risikofaktoren für Diabetes mellitus sollten regelmässig auf eine Verschlechterung der Glukosewerte überwacht werden (siehe Unerwünschte Wirkungen).

Überempfindlichkeit

Wie auch bei anderen Arzneimitteln können unter Aripiprazol Überempfindlichkeitsreaktionen auftreten, die sich in allergischen Symptomen äussern.

Gewichtszunahme

Bei Patienten mit Schizophrenie wird häufig eine Gewichtszunahme beobachtet, durch den Gebrauch von Antipsychotika, die bekanntermassen eine Gewichtszunahme verursachen, durch Komorbiditäten oder durch nachlässigen Lebensstil. Dies könnte zu schweren Komplikationen führen. Über eine Gewichtszunahme wurde nach Markteinführung bei Patienten berichtet, denen orales Aripiprazol verschrieben wurde. In den beobachteten Fällen weisen die Patienten gewöhnlich signifikante Risikofaktoren wie Diabetes, Schilddrüsenerkrankung oder Hypophysenadenom in der Vorgeschichte auf. In klinischen Studien hat Aripiprazol nicht zu einer klinisch relevanten Gewichtszunahme geführt (siehe Unerwünschte Wirkungen).

Dysphagie

Motilitätsstörungen der Speiseröhre und Aspiration wurden mit der Einnahme von Antipsychotika, einschliesslich Aripiprazol, in Verbindung gebracht. Aripiprazol und andere Antipsychotika sollten bei Patienten mit einem Risiko für Aspirationspneumonie mit Vorsicht angewendet werden.

Stürze

Aripiprazol kann Schläfrigkeit, orthostatische Hypotonie und motorische und sensorische Instabilität verursachen, die zu Stürzen führen können. Bei der Behandlung von Patienten mit höherem Risiko ist Vorsicht geboten, und eine niedrigere Anfangsdosis sollte in Betracht gezogen werden (z.B. ältere oder geschwächte Patienten; siehe Abschnitt Dosierung/Anwendung).

Pathologische Spielsucht

Unter der Einnahme von Aripipazol können sich bei Patienten Süchte, insbesondere Spielsucht, und die Unfähigkeit, diese zu kontrollieren, verstärken. Andere Süchte, die berichtet wurden, umfassen: verstärkten Sexualtrieb, zwanghafte Kaufsucht, Heisshunger oder Esssucht und andere impulsive oder zwanghafte Verhalten. Es ist wichtig für den verordnenden Arzt/Ärztin, Patienten unter der Therapie mit Aripiprazol oder deren Betreuer speziell nach einem neuen Auftreten oder einer Verstärkung von Spielsucht, des Sexualtriebes, von Kaufsucht oder von Heisshunger oder Esssucht zu befragen. Es ist darauf hinzuweisen, das Symptome von Impulskontrollstörungen auch mit der Grunderkrankungen in Zusammenhang stehen können; jedoch wurden einige Fälle berichtet, bei denen die Süchte abnahmen oder aufhörten, nachdem die Dosis reduziert oder das Medikament abgesetzt wurde. Impulskontrollstörungen können dem Patienten oder anderen Personen Schaden zufügen, wenn sie nicht erkannt werden. Ziehen Sie eine Dosisreduktion oder ein Absetzen des Medikamentes in Betracht, falls ein Patient oben genannte Süchte unter der Medikation mit Aripiprazol entwickeln sollte (siehe Unerwünschte Wirkungen).

Interaktionen

Es wurden keine Interaktionsstudien mit Abilify Maintena durchgeführt. Die folgenden Daten stammen aus Studien zu oralem Aripiprazol. Aufgrund seines α1-adrenergen Rezeptorantagonismus kann Aripiprazol potenziell die Wirkung bestimmter Antihypertensiva verstärken. Da Aripiprazol primär auf das ZNS wirkt, ist Vorsicht geboten, wenn es in Kombination mit Alkohol oder zentral wirksamen Medikamenten mit sich überlagernden unerwünschten Wirkungen wie Sedierung eingenommen wird (siehe Unerwünschte Wirkungen).

Vorsicht ist geboten wenn Aripiprazol zusammen mit Arzneimitteln eingenommen wird, die bekannterweise eine QT-Verlängerung oder Störungen des Elektrolythaushalts verursachen.

Enzyminduktoren

Carbamazepin und andere CYP3A4-Induktoren

Nach gleichzeitiger Anwendung von oralem Aripiprazol und Carbamazepin, einem starken Induktor von CYP3A4, waren bei Patienten mit Schizophrenie oder schizoaffektiver Störung die geometrischen Mittel der C_max und AUC von Aripiprazol um 68% bzw. 73% niedriger im Vergleich zur Monotherapie mit oralem Aripiprazol (30 mg). Ebenso waren für Dehydro-Aripiprazol die geometrischen Mittel der C_max und AUC nach der gemeinsamen Anwendung mit Carbamazepin um 69% bzw. 71% niedriger im Vergleich zur Monotherapie mit oralem Aripiprazol.

Es ist zu erwarten, dass die gleichzeitige Anwendung von Abilify Maintena und anderen CYP3A4-Induktoren (wie Rifampicin, Rifabutin, Phenytoin, Phenobarbital, Primidon, Efavirenz, Nevirapin und Johanniskraut) ähnliche Effekte haben. Die gleichzeitige Anwendung von CYP3A4-Induktoren mit Abilify Maintena über mehr als 14 Tage sollte vermieden werden, da die Aripiprazol-Spiegel im Blut gesenkt werden und unter den therapeutischen Spiegel fallen können (siehe Dosierung/Anwendung für Dosisanpassungen von Abilify Maintena).

Enzyminhibitoren

Chinidin (in der Schweiz nicht zugelassen) und andere starke CYP2D6-Inhibitoren

In einer klinischen Studie mit oralem Aripiprazol bei gesunden Probanden, erhöhte ein starker Inhibitor von CYP2D6 (Chinidin) die AUC von Aripiprazol um 107%, während die C_max unverändert blieb. Die AUC und Cmax von Dehydro-Aripiprazol, dem aktiven Metaboliten, verringerte sich um 32% bzw. 47%. Es ist zu erwarten, dass andere starke Inhibitoren von CYP2D6, wie Fluoxetin und Paroxetin, ähnliche Effekte haben und deshalb sollten ähnlich Dosisreduktionen vorgenommen werden (siehe Dosierung/Anwendung für Dosisanpassungen von Abilify Maintena).

Ketoconazol und andere starke CYP3A4-Inhibitoren

In einer klinischen Studie mit oralem Aripiprazol bei gesunden Probanden erhöhte ein starker Inhibitor von CYP3A4 (Ketoconazol) die AUC und C_max von Aripiprazol um 63% bzw. 37%. Die AUC und C_max von Dehydro-Aripiprazol stiegen um 77% bzw. 43%. Bei langsamen CYP2D6 Metabolisierern kann die gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A4-Inhibitoren zu höheren Plasmakonzentrationen von Aripiprazol führen im Vergleich zu extensiven CYP2D6 Metabolisierern (siehe Dosierung/Anwendung für Dosisanpassungen von Abilify Maintena).

Falls die gleichzeitige Gabe von Ketoconazol oder anderen starken CYP3A4-Inhibitoren mit Aripiprazol in Betracht gezogen wird, sollte der potenzielle Nutzen die potenziellen Risiken für den Patienten überwiegen. Es ist zu erwarten, dass andere CYP3A4-Inhibitoren, wie Itraconazol und HIV-Proteaseinhibitoren, ähnliche Effekte haben und deshalb sollten ähnliche Dosisreduktionen vorgenommen werden (siehe Dosierung/Anwendung für Dosisanpassungen von Abilify Maintena).

Nach Absetzen des CYP2D6- oder CYP3A4-Inhibitors sollte die Dosis von Aripiprazol wieder auf die Dosis vor Beginn der Begleittherapie angehoben werden. Bei gleichzeitiger Anwendung von schwachen CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Diltiazem) oder schwachen CYP2D6-Inhibitoren (z.B. Escitalopram) mit Abilify Maintena kann ein mässiger Anstieg der Aripiprazol-Plasmakonzentrationen erwartet werden.

Wirkung von Abilify Maintena auf andere Arzneimittel

In klinischen Studien hatte eine tägliche Dosierung von 10-30 mg oralem Aripiprazol keinen signifikanten Einfluss auf den Metabolismus von Substraten von CYP2D6 (Dextromethorphan O-Demethylierung), CYP2C9 (Warfarin (in der Schweiz nicht zugelassen)), CYP2C19 (Omeprazol) und CYP3A4 (Dextromethorphan N-Demethylierung). Ebenso zeigten Aripiprazol und Dehydro-Aripiprazol in vitro kein Potential für eine Beeinflussung des über CYP1A2 vermittelten Metabolismus. Daher ist es unwahrscheinlich, dass Abilify Maintena klinisch relevante Arzneimittelinteraktionen über diese Enzyme verursacht.

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Aripiprazol mit Valproat, Lithium, Lamotrigin, Dextromethorphan, Warfarin, Omeprazol, Escitalopram oder Venlafaxin wurden keine klinisch relevanten Veränderungen der Konzentrationen dieser Arzneimittel beobachtet. Daher sind bei gleichzeitiger Verabreichung dieser Arzneimittel mit Abilify Maintena keine Dosisanpassungen erforderlich.

Wirkung anderer Arzneimittel auf Abilify Maintena

Aripiprazol wird über verschiedene Wege metabolisiert, beteiligt sind die Enzyme CYP2D6 und CYP3A4, aber nicht CYP1A-Enzyme. Daher ist für Raucher keine Dosisanpassung erforderlich.

Valproat und Lithium

Wenn entweder Valproat oder Lithium gleichzeitig mit Aripiprazol verabreicht wurde, gab es keine klinisch signifikante Veränderung der Aripiprazol-Konzentrationen, so dass bei Verabreichung von entweder Valproat oder Lithium mit Abilify Maintena keine Dosierungsanpassung erforderlich ist.

Serotonin Syndrom

Bei Patienten unter Aripiprazol wurden Fälle eines Serotonin Syndroms berichtet. Mögliche Anzeichen und Symptome dieses Syndroms können vor allem auftreten bei gleichzeitigem Gebrauch von anderen serotonergen Arzneimitteln, wie SSRIs/SNRIs, oder von Arzneimitteln, die bekanntermassen die Aripiprazol-Konzentrationen erhöhen (siehe Unerwünschte Wirkungen).

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine hinreichenden und gut kontrollierten Studien zu Aripiprazol bei Schwangeren vor. Es wurden kongenitale Anomalien beschrieben, allerdings konnte kein Kausalzusammenhang mit Aripiprazol nachgewiesen werden. Entwicklungs-Toxizität, einschliesslich möglicher teratogener Effekte wurden in tierexperimentellen Studien mit oralem Aripiprazol beobachtet (siehe Präklinische Daten). Patientinnen müssen angewiesen werden, ihren Arzt zu informieren, wenn sie während der Behandlung mit Abilify Maintena schwanger werden oder eine Schwangerschaft planen. Aufgrund unzureichender Sicherheitsdaten beim Menschen und der Bedenken aus den Reproduktionsstudien beim Tier, sollte dieses Arzneimittel in der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, der erwartete Nutzen rechtfertige eindeutig das potentielle Risiko für den Fötus.

Der verschreibende Arzt muss die lang anhaltende Wirkung von Abilify Maintena berücksichtigen.

Bei Neugeborenen, deren Mütter während des dritten Trimenons der Schwangerschaft Antipsychotika (einschliesslich Aripiprazol) einnahmen, besteht nach der Geburt das Risiko für Nebenwirkungen einschliesslich extrapyramidalmotorischer Symptome und/oder Entzugssymptome, deren Schwere und Dauer nach der Entbindung variieren können.

Es gab Berichte über Agitation, erhöhten oder verminderten Muskeltonus, Tremor, Schläfrigkeit, Schwierigkeiten beim Atmen oder Probleme beim Füttern. Dementsprechend sollten Neugeborene sorgfältig überwacht werden (siehe Unerwünschte Wirkungen).

Stillzeit

Aripiprazol/Metabolite werden in die Muttermilch ausgeschieden. Es muss entschieden werden, ob entweder das Stillen abgebrochen oder die Therapie mit Abilify Maintena beendet/bzw. darauf verzichtet werden soll, wobei der Nutzen des Stillens für den Säugling und der Nutzen der Therapie für die Mutter in Betracht gezogen werden sollen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Aufgrund der potentiellen zentralnervösen und visuellen Effekte wie Sedierung, Somnolenz, Synkope, verschwommenes und doppeltes Sehen, kann Aripiprazol die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen geringfügig bis mässig beeinträchtigen (siehe Unerwünschte Wirkungen). Daher sollte den Patienten vom Lenken von Fahrzeugen und Bedienen von Maschinen abgeraten werden, bis ihre persönliche Reaktion auf Abilify Maintena feststeht.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die am häufigsten beobachteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW), die bei ≥5% der Patienten in zwei doppelblinden Langzeitstudien zu Abilify Maintena berichtet wurden, waren Gewichtszunahme (9,0%), Akathisie (7,9%), Schlaflosigkeit (5,8%) und Schmerzen an der Injektionsstelle (5,1%).

Die im Zusammenhang mit einer Aripiprazol-Therapie aufgetretenen unerwünschten Arzneimittelwirkungen sind nachfolgend aufgeführt. Die unerwünschten Wirkungen wurden während klinischen Studien und/oder nach Markteinführung berichtet.

Die unerwünschten Wirkungen sind nach Systemorganklassen und Häufigkeit geordnet:

«sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1000, <1/100), «selten» (≥1/10'000, <1/1000), «sehr selten» (<1/10'000) und unbekannt (Häufigkeit aufgrund der vorliegenden Daten nicht abschätzbar).

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgelistet.

Die Häufigkeit unerwünschter Reaktionen nach Markteinführung kann nicht abgeschätzt werden, da diese auf Spontanberichten beruhen. Deshalb sind sie unter «unbekannt» aufgeführt.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Gelegentlich: Neutropenie, Anämie, Thrombozytopenie, verminderte Neutrophilenzahl, verminderte Leukozytenzahl.

Häufigkeit unbekannt: Leukopenie.

Erkrankungen des Immunsystems

Gelegentlich: Überempfindlichkeit.

Häufigkeit unbekannt: allergische Reaktion (z.B. anaphylaktische Reaktion, Angioödem einschliesslich geschwollener Zunge, Zungenödem, Gesichtsödem, Pruritus oder Urtikaria).

Endokrine Erkrankungen

Gelegentlich: verminderter Prolaktinspiegel, Hyperprolaktinämie.

Häufigkeit unbekannt: diabetisches hyperosmolares Koma, diabetische Ketoazidose.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig: Gewichtszunahme, Diabetes mellitus, Gewichtsabnahme.

Gelegentlich: Hyperglykämie, Hypercholesterinämie, Hyperinsulinismus, Hyperlipidämie, Hypertriglyceridämie, Appetitstörungen.

Häufigkeit unbekannt: Anorexie, Hyponatriämie.

Psychiatrische Erkrankungen

Häufig: Agitiertheit, Angst, Ruhelosigkeit, Schlaflosigkeit.

Gelegentlich: Suizidgedanken, psychotische Störung, Halluzinationen, Wahnvorstellungen, Hypersexualität, Panikreaktionen, Depression, Affektlabilität, Apathie, Dysphorie, Schlafstörungen, Bruxismus, verminderte Libido, veränderte Stimmung.

Häufigkeit unbekannt: vollendeter Suizid, Suizidversuch, pathologisches Spielen, Impulskontrollstörungen, Nervosität, Aggression.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: extrapyramidale Störung, Akathisie, Tremor, Dyskinesie, Sedierung, Somnolenz, Schwindelgefühl, Kopfschmerzen.

Gelegentlich: Dystonie, Spätdyskinesie, Parkinsonismus, Bewegungsstörung, psychomotorische Hyperaktivität, Restless-Legs-Syndrom, Zahnradphänomen, erhöhter Muskeltonus, Speichelausfluss, Störungen des Geschmacksempfindens, Störungen des Geruchsempfindens, Krampfanfall, Bradykinesie.

Häufigkeit unbekannt: malignes neuroleptisches Syndrom, Grand-Mal-Krampfanfall, Serotonin Syndrom, Sprachstörung.

Augenerkrankungen

Gelegentlich: Blickkrampf, verschwommenes Sehen, Augenschmerzen, Diplopie, Photophobia.

Herzerkrankungen

Gelegentlich: Ventrikuläre Extrasystolen, Bradykardie, Tachykardie, verminderte T- Wellenamplitude im Elektrokardiogramm (EKG), abnormales EKG, T-Wellen-Inversion im EKG.

Häufigkeit unbekannt: plötzlicher unerwarteter Tod, Herzstillstand, Torsades de Pointes, ventrikuläre Arrhythmien, QT-Verlängerung.

Gefässerkrankungen

Gelegentlich: erhöhter Blutdruck, orthostatische Hypotonie.

Häufigkeit unbekannt: Synkope, venöse Thromboembolie (einschliesslich Lungenembolie und tiefer Venenthrombose).

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Gelegentlich: Husten, Schluckauf.

Häufigkeit unbekannt: Oropharyngealer Spasmus, Laryngospasmus, Aspirationspneumonie.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Mundtrockenheit.

Gelegentlich: Gastroösophageale Refluxkrankheit, Dyspepsie, Erbrechen, Durchfall, Übelkeit, Schmerzen im Oberbauch, abdominale Beschwerden, häufiger Stuhlgang, Speichelhypersekretion, Verstopfung.

Häufigkeit unbekannt: Pankreatitis, Dysphagie.

Leber- und Gallenerkrankungen

Gelegentlich: abnormer Leberfunktionstest, erhöhte Leberenzyme, erhöhte Alanin-Aminotransferase, erhöhte Gamma-Glutamyltransferase, erhöhtes Blut Bilirubin, erhöhte Aspartat-Aminotransferase.

Häufigkeit unbekannt: Leberversagen, Gelbsucht, Hepatitis, erhöhte alkalische Phosphatase.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Gelegentlich: Alopezie, Akne, Rosacea, Ekzem, Hautverhärtungen.

Sehr selten: Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS).

Häufigkeit unbekannt: Hautausschlag, Photosensibilitätsreaktion, Hyperhidrose.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Häufig: Steifigkeit des Bewegungsapparates.

Gelegentlich: Muskelrigidität, Muskelkrämpfe, Muskelzuckungen, Muskelverspannungen, Myalgie, Schmerzen in den Extremitäten, Arthralgie, Rückenschmerzen, eingeschränkte Beweglichkeit der Gelenke, Nackensteifigkeit, Trismus.

Häufigkeit unbekannt: Rhabdomyolyse.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Gelegentlich: Nephrolithiasis, Glykosurie.

Häufigkeit unbekannt: Harnretention, Harninkontinenz.

Schwangerschaft, Wochenbett und perinatale Erkrankungen

Häufigkeit unbekannt: Arzneimittelentzugssyndrom beim Neugeborenen (siehe Schwangerschaft/Stillzeit).

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Häufig: erektile Dysfunktion.

Gelegentlich: Galaktorrhoe, Gynäkomastie, empfindliche Brüste, vulvovaginale Trockenheit.

Häufigkeit unbekannt: Priapismus.

Allgemeine Erkrankungen

Häufig: Ermüdung.

Gelegentlich: Pyrexie, Asthenie, Gangstörung, Brustbeschwerden, Durst, Trägheit.

Häufigkeit unbekannt: Störungen der Temperaturregulation (z.B. Hypothermie, Pyrexie), Brustschmerzen, periphere Ödeme.

Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig: Schmerzen an der Injektionsstelle, Induration an der Einstichstelle.

Gelegentlich: Reaktion an der Einstichstelle, Erythem an der Einstichstelle, Schwellung an der Einstichstelle, Beschwerden an der Einstichstelle, Juckreiz an der Einstichstelle.

Untersuchungen

Häufig: erhöhte Kreatin-Phosphokinase im Blut.

Gelegentlich: erhöhter Blutzucker, verminderter Blutzucker, erhöhtes glykosyliertes Hämoglobin, Zunahme des Taillenumfangs, vermindertes Blutcholesterin, verminderte Triglyceride im Blut.

Häufigkeit unbekannt: Blutzuckerschwankung.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Reaktionen an der Injektionsstelle

Während der doppelblinden, kontrollierten Phasen der zwei Langzeitstudien zu Schizophrenie traten Reaktionen an der Injektionsstelle auf. Die beobachteten Reaktionen waren im Allgemeinen leicht bis mässig ausgeprägt und von vorübergehender Natur. Schmerzen an der Injektionsstelle (Inzidenz von 5,1%) traten am Tag 2 (Medianwert) nach der Injektion auf mit einer medianen Dauer von 4 Tagen.

In einer Open Label Studie, welche die Bioverfügbarkeit von Aripiprazol bei Anwendung von Abilify Maintena in den Deltoid- oder Glutealmuskel verglich, traten am Deltoidmuskel etwas häufiger Reaktionen an der Injektionsstelle auf. Die meisten waren leicht und verbesserten sich mit den nachfolgenden Injektionen.

Leukopenie

Während des klinischen Programms mit Abilify Maintena wurden auch Fälle von Neutropenie gemeldet, die typischerweise um den Tag 16 nach einer Erstinjektion begannen mit einer medianen Dauer von 18 Tagen.

Extrapyramidale Symptome (EPS)

In Studien in stabilen Patienten mit Schizophrenie, traten EPS häufiger auf unter Abilify Maintena (18,4%) als unter Behandlung mit oralem Aripiprazol (11,7%). Akathisie war das am häufigsten beobachtete Symptom (8,2%), mit einem typischen Beginn um den Tag 10 nach der Erstinjektion, und einer medianen Dauer von 56 Tagen. Studienteilnehmer mit Akathisie wurden normalerweise mit anticholinergen Medikamenten behandelt, vor allem mit Benztropinmesylat und Trihexyphenidyl. Weniger häufig wurden Substanzen wie Propranolol und Benzodiazepine (Clonazepam und Diazepam) eingesetzt, um die Akathisie zu kontrollieren. Zweithäufigstes Symptom war Parkinsonimus (6,9% unter Abilify Maintena, 4,15% unter oralem Aripiprazol 10-30 mg und 3,0% unter Placebo).

Dystonie

Klasseneffekt: Symptome einer Dystonie, verlängerte abnormale Kontraktionen von Muskelgruppen, können bei empfindlichen Personen während der ersten Behandlungstage auftreten. Dystonie-Symptome umfassen Spasmen der Genickmuskulatur, die sich zu einem Schlundkrampf entwickeln können, Schluckbeschwerden, Atembeschwerden und/oder Protrusion der Zunge. Obwohl diese Symptome bereits bei niedrigen Dosen auftreten können, sind sie häufiger und stärker ausgeprägt bei hochpotenten und bei höheren Dosen von Antipsychotika der ersten Generation. Ein erhöhtes Risiko für eine akute Dystonie wird bei Männern und jüngeren Altersgruppen beobachtet.

Gewicht

Während der doppelblinden, aktiv-kontrollierten Phase der 38-Wochen Langzeitstudie zur Schizophrenie betrug die Inzidenz einer Gewichtszunahme um ≥7% vom Ausgangswert bis zum letzten Studienbesuch 9,5% für Abilify Maintena und 11,7% für orales Aripiprazol 10-30 mg. Die Inzidenz eines Gewichtsverlusts um ≥7% von Studienbeginn bis zum letzten Studienbesuch betrug 10,2% unter Abilify Maintena und 4,5% unter oralem Aripiprazol 10-30 mg.

Während der doppelblinden, Placebo-kontrollierten Phase der 52-Wochen Langzeitstudie betrug die Inzidenz einer Gewichtszunahme um ≥7% von Studienbeginn bis zum letzten Studienbesuch 6,4% für Abilify Maintena, und 5,2% für Placebo. Die Inzidenz eines Gewichtsverlusts um ≥7% von Studienbeginn bis zum letzten Studienbesuch betrug 6,4% unter Abilify Maintena und 6,7% unter Placebo. Während der doppelblinden Behandlung betrug die durchschnittliche Veränderung des Körpergewichts von Baseline bis zur letzten Visite −0,2 kg für Abilify Maintena und −0,4 kg für Placebo (p = 0,812).

Prolaktin

Die Änderungen der Prolaktin-Spiegel waren unabhängig von den Indikationen (Schizophrenie oder Bipolar-I-Störung) zwischen den Studien vergleichbar, und es gab im Hinblick auf die Prolaktin-Spiegel während der doppelblinden Behandlungsphase der Studien keine klinisch relevanten mittleren Veränderungen zwischen dem Ausgangswert und der letzten Untersuchung.

In der doppelblinden, aktiv-kontrollierten Phase der 38-Wochen Schizophrenie-Studie war zwischen Studienbeginn und letztem Studienbesuch unter Abilify Maintena eine durchschnittliche Abnahme der Prolaktin-Spiegel (−0,33 ng/ml) zu verzeichnen, während es in der Gruppe unter oralem Aripiprazol 10-30 mg zu einem durchschnittlichen Anstieg der Prolaktin-Spiegel kam (0,79 ng/ml; p <0,01). Die Inzidenz der Abilify Maintena Patienten mit einem Prolaktin-Spiegel >1-mal die Obergrenze des Normbereichs (upper limit normal range (ULN)) bei irgendeiner Messung betrug 5,4% gegenüber 3,5% unter oralem Aripiprazol 10-30 mg. Die Inzidenz war in jeder Behandlungsgruppe bei Männern generell höher als bei Frauen.

In der doppelblinden, Placebo-kontrollierten Phase der 52-Wochen Studie war zwischen Studienbeginn und letztem Studienbesuch unter Abilify Maintena eine durchschnittliche Abnahme der Prolaktin-Spiegel (−0,38 ng/ml) zu verzeichnen, während es unter Placebo zu einem durchschnittlichen Anstieg (1,67 ng/ml) kam. Die Inzidenz der Abilify Maintena Patienten mit einem Prolaktin-Spiegel >1-mal die Obergrenze des Normbereichs (upper limit normal range (ULN)), betrug 1,9% verglichen mit 7,1% unter Placebo.

Überdosierung

In den klinischen Studien mit Abilify Maintena wurden keine Fälle von Überdosierung gemeldet, die von unerwünschten Reaktionen begleitet waren. Vorsicht ist geboten, um eine versehentliche Injektion von Abilify Maintena in ein Blutgefäss zu vermeiden. Nach einer vermuteten oder bestätigten versehentlichen Überdosierung/versehentlicher i.v. Administration, ist eine engmaschige Beobachtung des Patienten erforderlich. Falls sich potentiell medizinisch schwerwiegende Anzeichen oder Symptome entwickeln, ist eine Überwachung inklusive kontinuierlichem EKG Monitoring nötig. Die medizinische Überwachung und Kontrolle muss fortgesetzt werden, bis sich der Patient erholt hat.

Eine Simulation von Dose Dumping zeigte, dass die erwartete mediane Konzentration von Aripiprazol eine Spitze von 4'500 ng/ml erreicht, was ungefähr der 9-fachen oberen therapeutischen Breite entspricht. Im Falle von Dose Dumping wird erwartet, dass die Aripiprazol-Konzentrationen nach ungefähr 3 Tagen schnell bis zum oberen Grenzwert des therapeutischen Fensters fallen. Bis zum siebten Tag sinken die medianen Aripiprazol-Konzentrationen weiter ab, bis sie ähnliche Konzentrationen erreichen, wie sie nach einer Depot-Injektion ohne Dose Dumping auftreten.

Obwohl Überdosierungen bei parenteralen Präparaten weniger wahrscheinlich sind als bei oralen Arzneimitteln, wird im Folgenden auf Informationen zu Überdosierung mit oralem Aripiprazol hingewiesen.

Anzeichen und Symptome

In klinischen Studien und im Rahmen der Postmarketing Erfahrung wurden bei erwachsenen Patienten versehentliche oder beabsichtigte akute Überdosierungen mit Aripiprazol als alleiniger Substanz gemeldet, mit geschätzten Dosen bis zu 1'260 mg (entspricht der 41-fachen maximal empfohlenen täglichen Aripiprazol Dosierung), ohne dass es zu Todesfällen kam.

Die potenziell medizinisch relevanten Anzeichen und Symptome waren Lethargie, Blutdruckanstieg, Somnolenz, Tachykardie, Übelkeit, Erbrechen und Durchfall.

Zusätzlich gab es Berichte von unbeabsichtigten Überdosierungen von Aripiprazol als alleinige Substanz (bis zu 195 mg) bei Kindern ohne Todesfälle. Die potenziell medizinisch schwerwiegenden Anzeichen und Symptome waren Somnolenz, vorübergehende Bewusstlosigkeit und extrapyramidale Symptome.

Behandlung

Die Behandlung einer Überdosierung sollte sich auf eine unterstützende Therapie, wie das Freihalten der Atemwege, Sauerstoffzufuhr und Beatmung, sowie die Behandlung der Symptome konzentrieren. Der mögliche Einfluss anderer Arzneimittel sollte in Betracht gezogen werden. Folglich ist umgehend eine kardiovaskuläre Überwachung einzuleiten, einschliesslich einer kontinuierlichen elektrokardiographischen Überwachung, um mögliche Arrhythmien festzustellen. Nach jedem bestätigten oder vermuteten Fall einer Aripiprazol Überdosierung, ist eine engmaschige medizinische Überwachung angezeigt, bis sich der Patient erholt hat.

Hämodialyse

Obwohl keine Information über die Wirksamkeit einer Hämodialyse bei der Behandlung einer Aripiprazol Überdosierung vorliegt, ist eine Hämodialyse wahrscheinlich nicht erfolgsversprechend bei der Behandlung einer Überdosierung, da Aripiprazol eine hohe Plasmaproteinbindung aufweist.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

N05AX12

Wirkungsmechanismus

Es wird vermutet, dass die Wirksamkeit von Aripiprazol bei Schizophrenie über die Kombination einer partiell agonistischen Aktivität auf Dopamin D2- und Serotonin 5-HT1A-Rezeptoren und einer antagonistischen Aktivität auf Serotonin 5-HT2A-Rezeptoren vermittelt wird. Aripiprazol zeigte in Tiermodellen für dopaminerge Hyperaktivität antagonistische Eigenschaften und agonistische Eigenschaften in Modellen für dopaminerge Hypoaktivität. Aripiprazol zeigt eine hohe Bindungsaffinität in vitro zu Dopamin D2 und D3, Serotonin 5-HT1A und 5-HT2A Rezeptoren sowie eine mässige Affinität zu Dopamin D4, Serotonin 5-HT2C und 5-HT7, alpha-1-adrenergen und Histamin-H1-Rezeptoren. Aripiprazol zeigte auch eine mässige Bindungsaffinität zur Stelle der Serotonin-Wiederaufnahme, und keine nennenswerte Affinität zu cholinergen muscarinischen Rezeptoren. Die Interaktion mit anderen Rezeptoren als den Dopamin- und Serotonin-Subtypen könnte einige der anderen klinischen Effekte von Aripiprazol erklären.

Eine Verabreichung von oralem Aripiprazol in Dosierungen von 0,5 bis 30 mg einmal täglich während zwei Wochen an gesunde Versuchspersonen, bewirkte eine dosisabhängige Reduktion der Bindung von ¹¹C-Racloprid, ein D2/D3 Rezeptor Ligand, am Nukleus Caudatus und am Putamen, die mit der Positronen-Emissions-Tomographie ermittelt wurde.

Pharmakodynamik

Klinische Wirksamkeit

Erhaltungstherapie bei Erwachsenen mit Schizophrenie

Die Wirksamkeit von Abilify Maintena in der Erhaltungstherapie von Patienten mit Schizophrenie wurde in zwei randomisierten, doppelblinden Langzeitstudien gezeigt.

Die erste Studie war eine 38-Wochen, randomisierte, doppelblinde, aktiv-kontrollierte Studie und diente dem Nachweis der Wirksamkeit, Sicherheit und Verträglichkeit von monatlichen Abilify Maintena Injektionen im Vergleich zur einmal täglichen Anwendung von oralem Aripiprazol 10-30 mg als Erhaltungstherapie bei erwachsenen Patienten mit Schizophrenie. Diese Studie umfasste eine Screening-Phase und 3 Behandlungs-Phasen: Umstellungs-Phase, orale Stabilisierungs-Phase und doppelblinde, aktiv-kontrollierte Phase.

662 Patienten, die für die 38-Wochen doppelblinde, aktiv-kontrollierte Phase in Frage kamen, wurden im Verhältnis 2:2:1 randomisiert einer von drei doppelblinden Behandlungsgruppen zugeteilt: 1) Abilify Maintena, 2) Stabilisierungsdosis von oralem Aripiprazol 10-30 mg oder 3) Aripiprazol langwirksame Injektion 50 mg/25 mg. Die Aripiprazol langwirksame Injektion 50 mg/25 mg wurde als niedrige Aripiprazol-Dosisgruppe aufgenommen, um die Testempfindlichkeit für das Non-Inferiority-Design zu prüfen.

Die Resultate der Auswertung des primären Wirksamkeitsendpunkts, geschätzter Anteil der Patienten mit drohendem Rückfall am Ende von Woche 26 der doppelblinden, aktiv-kontrollierten Phase zeigten, dass Abilify Maintena 400 mg/300 mg dem oralen Aripiprazol 10-30 mg nicht unterlegen ist.

Die geschätzte Rückfallrate am Ende von Woche 26 betrug 7,12% unter Abilify Maintena, und 7,76% unter oralem Aripiprazol 10-30 mg, ein Unterschied von -0,64%. Das 95%-Konfidenzintervall (-5,6; 3,99) für die Differenz im geschätzten Anteil der Patienten mit drohendem Rückfall am Ende von Woche 26 schloss die vordefinierte Grenze für non-inferiority aus (11,5%). Daher ist Abilify Maintena oralem Aripiprazol 10-30 mg nicht unterlegen.

Der geschätzte Anteil der Patienten mit drohendem Rückfall Ende Woche 26 betrug unter Abilify Maintena 7,12% und war damit statistisch signifikant niedriger als in der Gruppe mit Aripiprazol langwirksamer Injektion 50 mg/25 mg (21,80%; p = 0,0006). Somit wurde die Überlegenheit von Abilify Maintena gegenüber der Aripiprazol langwirksamen Injektion 50 mg/25 mg nachgewiesen und die Validität des Studiendesigns bestätigt.

Die Analyse des sekundären Wirksamkeits-Endpunktes, der Zeit bis zum drohenden Rückfall, zeigte keinen Unterschied zwischen der Abilify Maintena und der oralen Aripiprazol 10-30 mg Gruppe (Log-Rank Test, p = 0,9920), wohingegen in der Abilify Maintena Gruppe die Zeit bis zum drohenden Rückfall statistisch signifikant länger (d.h. verbessert) war im Vergleich zur Gruppe unter der Aripiprazol langwirksamen Injektion 50 mg/25 mg (Log-Rank Test, p <0,0001).

Die Nicht-Unterlegenheit von Abilify Maintena gegenüber oralem Aripiprazol 10-30 mg wird darüber hinaus durch die Auswertung des Positive and Negative Syndrome Scale Score (PANSS) unterstützt (siehe Tabelle unten).

Die zweite Studie war eine 52-Wochen, randomisierte, doppelblinde Studie zur Rückfallprophylaxe bei erwachsenen Patienten mit einer aktuellen Schizophrenie-Diagnose. Diese Studie umfasste eine Screening-Phase und 4 Behandlungs-Phasen: Umstellung, orale Stabilisierung, Stabilisierung auf Abilify Maintena sowie doppelblind Placebo-kontrollierte Phase. Patienten, die in der oralen Stabilisierungs-Phase die Voraussetzungen für orale Stabilisierung erfüllten, wurden einer einfach verblindeten Behandlung mit Abilify Maintena zugeteilt und begannen eine Abilify Maintena-Stabilisierungs-Phase, die mindestens 12 Wochen und höchstens 36 Wochen dauerte. Patienten, die für die doppelblinde, Placebo-kontrollierte Phase in Frage kamen, wurden im Verhältnis 2:1 in eine doppelblinde Behandlung mit Abilify Maintena oder Placebo randomisiert.

Die abschliessende Wirksamkeitsanalyse umfasste 403 randomisierte Patienten und 80 Exazerbationen der psychotischen Symptome/drohende Rückfälle.

39,6% der Patienten in der Placebo Gruppe erlitten einen drohenden Rückfall, gegenüber 10% der Patienten in der Abilify Maintena Gruppe. Somit hatten die Patienten in der Placebo Gruppe ein 5-fach höheres Risiko für einen drohenden Rückfall als die Patienten in der Abilify Maintena Gruppe.

Die Überlegenheit von Abilify Maintena gegenüber Placebo wurde durch die Ergebnisse der PANSS Auswertung zusätzlich unterstützt.

Tabelle: PANSS-Gesamtscore – Veränderung vom Ausgangswert bis LOCF, randomisierte Wirksamkeits-Stichprobe^a

	Durchschnittlicher Ausgangswert (SD)	Durchschnittliche Veränderung (SD)	P-Wert
38-wöchige doppelblinde, aktiv-kontrollierte Studie
Abilify Maintena 400 mg/300 mg (n = 263)	57,9 (12,94)	-1,8 (10,49)	N/A
Orales Aripiprazol 10-30 mg/Tag (n = 266)	56,6 (12,65)	0,7 (11,60)	0,0272
Aripiprazol langwirksame Injektion 50 mg/25 mg (n = 131)	56,1 (12,59)	3,2 (14,45)	0,0002
52-wöchige doppelblinde, Studie zur Rückfallprophylaxe
Abilify Maintena 400 mg/300 mg (n = 266)	54,4 (11,96)	1,43 (10,82)	N/A
Placebo (n = 134)	54,4 (11,59)	11,6 (15,21)	<0,0001

SD = Standardabweichung

N/A = Not applicable

^aAnmerkung: Es wurden nur Patienten eingeschlossen, die sowohl einen Ausgangswert (Baseline) sowie mindestens einen weiteren Wert (Post-Baseline) hatten. Die p-Werte stammen aus dem Vergleich der Veränderung vom Ausgangswert im Kovarianzanalyse-Modell mit Behandlung als Term und Ausgangswert als Kovariable.

Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Abilify Maintena auf eine Verpflichtung zur Einreichung von Studienergebnissen in allen pädiatrischen Altersklassen bei der Schizophrenie verzichtet.

Pharmakokinetik

Absorption

Die Resorption von Aripiprazol in den systemischen Kreislauf ist nach Verabreichung von Abilify Maintena aufgrund der geringen Löslichkeit der Aripiprazol-Partikel langsam und retardiert. Die durchschnittliche Absorptionshalbwertszeit von Abilify Maintena beträgt 28 Tage. Die Absorption von Aripiprazol aus der i.m. Depotformulierung war komplett relativ zur i.m. Standardform mit sofortiger Freisetzung. Die Dosis angepassten C_max Werte für die Depot-Injektion waren ungefähr 5% vom C_max der i.m. Standardform.

Nach einer einmaligen Dosis von Abilify Maintena in den Deltoid- und Glutealmuskel war die AUC für beide Injektionsstellen vergleichbar, jedoch war die Absorptionsrate (C_max) ca. 31% höher nach der Anwendung in den Deltoidmuskel.

Nach mehrmaligen i.m. Dosen steigen die Plasmakonzentrationen von Aripiprazol sukzessive an, bis zu einer maximalen Plasmakonzentration bei einer medianen T_max von 4 Tagen für den Deltoidmuskel und 7 Tagen für den Glutealmuskel.

Steady State Konzentrationen waren bei Patienten mit Schizophrenie mit der 4. Dosis für beide Administrationsstellen erreicht.

Bei monatlicher Injektion von Abilify Maintena 300 mg und 400 mg wird ein unterproportionaler Anstieg der Aripiprazol und Dehydro-Aripiprazol-Konzentrationen und AUC-Parameter beobachtet.

Distribution

Basierend auf Studienergebnissen mit oralem Aripiprazol, wird Aripiprazol im Körper ausgedehnt verteilt und hat ein scheinbares Verteilungsvolumen von 4,9 l/kg, was auf eine ausgeprägte extravasale Distribution hinweist. Bei therapeutischen Konzentrationen sind Aripiprazol und Dehydro-Aripiprazol zu mehr als 99% an Serumproteine gebunden, vorwiegend an Albumin.

Metabolismus

Aripiprazol wird in der Leber umfangreich metabolisiert, hauptsächlich durch drei metabolische Prozesse: Dehydrierung, Hydroxylierung und N-Dealkylierung. Wie aus in vitro Studien ersichtlich, sind die Enzyme CYP3A4 und CYP2D6 für die Dehydrierung und Hydroxylierung von Aripiprazol verantwortlich, und die N-Dealkylierung wird durch CYP3A4 katalysiert. Aripiprazol ist die vorherrschende Arzneimittelkomponente im systemischen Kreislauf.

Nach mehrmaliger Verabreichung von Abilify Maintena, macht Dehydro-Aripiprazol, der aktive Metabolit, etwa 29,1-32,5% der Aripiprazol-AUC im Plasma aus.

Elimination

Nach mehrmaliger Verabreichung von 400 mg oder 300 mg Abilify Maintena, beträgt die durchschnittliche terminale Eliminationshalbwertszeit von Aripiprazol 46,5 respektive 29,9 Tage, vermutlich aufgrund der resorptionsratenbegrenzten Kinetik.

Nach einmaliger oraler Gabe von [¹⁴C]-markiertem Aripiprazol, wurden etwa 27% der zugeführten Radioaktivität im Urin und etwa 60% in den Fäzes nachgewiesen. Weniger als 1% an unverändertem Aripiprazol wurde im Urin ausgeschieden und etwa 18% wurden unverändert in den Fäzes nachgewiesen.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Geschlecht

Nach oraler Verabreichung von Aripiprazol gibt es keine Unterschiede in der Pharmakokinetik von Aripiprazol zwischen gesunden Männern und Frauen. Das Geschlecht hatte ebenfalls keinen klinisch signifikanten Einfluss in einer populationspharmakokinetischen Analyse zu Abilify Maintena in klinischen Studien bei Patienten mit Schizophrenie.

Rauchen

Eine populationspharmakokinetische Untersuchung von oralem Aripiprazol ergab keine Hinweise auf einen klinisch relevanten Effekt des Rauchens auf die Pharmakokinetik von Aripiprazol.

Ethnische Zugehörigkeit

Eine populationspharmakokinetische Untersuchung von Abilify Maintena lieferte keine Hinweise auf ethnisch bedingte Unterschiede in der Pharmakokinetik von Aripiprazol.

Leberfunktionsstörungen

Eine Studie mit oraler Gabe von Aripiprazol Einzeldosen bei Patienten mit Leberzirrhose unterschiedlicher Ausprägung (Child-Pugh-Klassen A, B und C) zeigte keinen signifikanten Effekt der Leberinsuffizienz auf die Pharmakokinetik von Aripiprazol und Dehydro-Aripiprazol, allerdings schloss die Studie nur 3 Patienten mit Leberzirrhose Klasse C ein, was für Aussagen über deren metabolische Kapazität ungenügend ist.

Nierenfunktionsstörungen

In einer Studie mit oraler Gabe von Aripiprazol Einzeldosen erwiesen sich die pharmakokinetischen Eigenschaften von Aripiprazol und Dehydro-Aripiprazol als vergleichbar bei Patienten mit schwerer Nierenerkrankung und jungen gesunden Versuchspersonen.

Ältere Patienten

Nach oraler Verabreichung von Aripiprazol gibt es keine Unterschiede in der Pharmakokinetik von Aripiprazol zwischen älteren und jüngeren gesunden erwachsenen Versuchspersonen. Das Alter hatte ebenfalls keinen erkennbaren Einfluss in einer populationspharmakokinetischen Analyse von Abilify Maintena bei Patienten mit Schizophrenie.

Genetische Polymorphismen

Langsame Metabolisierer für CYP2D6

In einer populationspharmakokinetischen Untersuchung von Abilify Maintena, betrug die Ganzkörper-Clearance von Aripiprazol 3,71 l/h bei schnellen CYP2D6-Metabolisierern und etwa 1,88 l/h (etwa 50% weniger) bei langsamen CYP2D6-Metabolisierern (für Dosierungsanweisungen siehe Dosierung/Anwendung).

Präklinische Daten

Nach Verabreichung an Versuchstiere als intramuskuläre Injektion gleicht das toxikologische Profil von Aripiprazol bei vergleichbaren Plasmakonzentrationen im Allgemeinen dem nach oraler Verabreichung beobachteten Profil. Allerdings war nach intramuskulärer Injektion eine entzündliche Reaktion an der Injektionsstelle zu sehen, die aus einer granulomatösen Entzündung, Foki (abgelagertes Arzneimittel), zellulären Infiltraten, Ödemen (Schwellungen) und, in Affen, Fibrose, bestand. Diese Wirkungen bildeten sich nach Absetzen der Dosierungen teilweise zurück.

Präklinische Sicherheitsdaten zu oral verabreichtem Aripiprazol lassen keine besonderen Risiken für den Menschen erkennen, basierend auf konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität, kanzerogenem Potential sowie Reproduktions- und Entwicklungstoxizität.

Für orales Aripiprazol wurden nur bei Dosierungen oder Expositionen, die ausreichend über der maximalen Dosierung oder Exposition beim Menschen lagen, toxikologisch signifikante Effekte beobachtet, was darauf hinweist, dass die Effekte begrenzt oder ohne Relevanz für die klinische Anwendung sind.

Langzeittoxizität (bzw. Toxizität bei wiederholter Verabreichung)

Bei einer Studie mit wiederholter Gabe bei juvenilen Hunden war das Toxizitätsprofil vergleichbar zu demjenigen welches bei erwachsenen Tieren beobachtet wurde.

Bei einer Studie mit wiederholter Gabe bei juvenilen Ratten war das Toxizitätsprofil vergleichbar zu demjenigen welches bei erwachsenen Tieren beobachtet wurde. Aufgefallen ist jedoch, dass die Exposition der juvenilen Tiere im Vergleich zu adulten Tieren erhöht war, dass ZNS-Effekte innerhalb der Recoveryphase nicht vollständig reversibel waren und dass es bei den juvenilen Ratten zu einer verzögerten sexuellen Reifung kam.

Ein weiterer Befund war eine Cholelithiasis als Folge einer Präzipitation von Sulfat-Konjugaten der Hydroxy-Metaboliten von Aripiprazol in der Galle von Affen nach wiederholter oraler Verabreichung von 25 bis 125 mg/kg/Tag oder ungefähr des 16- bis 81-fachen der maximal empfohlenen Dosierung beim Menschen basierend auf mg/m². Allerdings waren die Konzentrationen der Sulfat-Konjugate von Hydroxy-Aripiprazol in der menschlichen Galle bei der höchsten empfohlenen Dosierung, 30 mg pro Tag, nicht über 6% der bei Affen gemessenen Gallenkonzentrationen in der 39-Wochen Studie und deutlich unterhalb (6%) ihrer in vitro Löslichkeitsgrenze.

Karzinogenität

In Karzinogenitätsstudien verursachte Aripiprazol keine Tumore bei männlichen Mäusen oder Ratten. Bei weiblichen Mäusen war die Inzidenz des Hypophysenadenoms und des Adenokarzinoms sowie des Adenoakanthoms der Brustdrüse erhöht nach oraler Verabreichung von 3 bis 30 mg/kg/Tag (0,1 – 0,9 x die empfohlene max. Humandosis berechnet auf die AUC und 0,5 - 5 x die empfohlene max. Humandosis berechnet auf mg/m²Körperoberfläche). Bei weiblichen Ratten war die Inzidenz des Brustdrüsen-Fibroadenoms erhöht nach oraler Verabreichung von 10 mg/kg/Tag (0,1 x die empfohlene max. Humandosis berechnet auf die AUC bzw. 3 x die empfohlene max. Humandosis berechnet auf mg/m² Körperoberfläche). Ebenfalls war die Inzidenz des adrenocorticalen Karzinoms und des kombinierten adrenocorticalen Adenoms/Karzinoms erhöht bei einer oralen täglichen Verabreichung von 60 mg/kg (10 x die empfohlene max. Humandosis berechnet auf die AUC und 19,5 x die empfohlene max. Dosis berechnet auf mg/m² Körperoberfläche).

Reproduktionstoxizität

Aripiprazol verminderte in Studien zur Reproduktionstoxizität die Fertilität nicht. Eine Entwicklungstoxizität, einschliesslich einer dosisabhängigen Verzögerung der fötalen Ossifikation und möglicher teratogener Effekte, wurde beobachtet bei Ratten unter Dosierungen, die zu subtherapeutischen Expositionen führten (auf Grundlage der AUC), und bei Kaninchen unter Dosierungen, die zu einer Exposition von ungefähr des 3- und 11-fachen als der bei maximal empfohlener klinischer Dosierung erreichten Steady-State-AUC führten. Toxizität bei den Muttertieren trat bei Dosierungen auf, die vergleichbar waren mit denjenigen, die Entwicklungstoxizität hervorriefen.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Haltbarkeit nach Anbruch

Erfolgt die Injektion nicht unmittelbar nach der Rekonstitution der Suspension, kann die Spritze bis zu 2 Stunden unterhalb 25°C aufbewahrt werden.

Schütteln Sie die Spritze vor der Injektion kräftig für mindestens 20 Sekunden, um den Inhalt wieder zu suspendieren, wenn die Spritze länger als 15 Minuten stehen gelassen wurde.

Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 30°C lagern.

Nicht einfrieren.

Den Behälter im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Besondere Massnahmen für die Beseitigung eines gebrauchten Arzneimittels oder dessen Abfallmaterialien

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den gültigen Anforderungen zu beseitigen

Hinweise für die Handhabung

Ausschliesslich zur tiefen intramuskulären Injektion in die Deltoid- oder Glutealmuskulatur. Nicht intravenös oder subkutan anwenden. Unmittelbar nach der Zubereitung injizieren. Einmal monatlich anzuwenden.

Schritt 1: Vorbereitung vor der Rekonstitution des Pulvers

Unten aufgeführte Materialien auslegen und sicherstellen, dass sie vorhanden sind:

·Eine Abilify Maintena Fertigspritze

·Eine 23G 25 mm Kanüle mit Kanülenschutz

·Eine 22G 38 mm Kanüle mit Kanülenschutz

·Eine 21G 51 mm Kanüle mit Kanülenschutz

Schritt 2: Rekonstitution des Pulvers

(a) Die Kolbenstange leicht in das Gewinde stossen; anschliessend die Kolbenstange bis zum Anschlag drehen damit das Lösungsmittel freigesetzt wird. Nachdem die Kolbenstange ganz eingedreht wurde, wird sich der mittlere Stopfen bei der Anzeigelinie befinden.

Bild 1

(b) Die Spritze in senkrechter Position kräftig während 20 Sekunden schütteln bis die rekonstituierte Suspension homogen erscheint. Die Suspension sollte unmittelbar nach der Rekonstitution injiziert werden.

Bild 3

Die rekonstituierte Suspension ist homogen, opak und hat eine milchig-weisse Farbe.

(d) Falls die Injektion nicht unmittelbar nach der Rekonstitution erfolgt, kann die Spritze bis zu 2 Stunden unterhalb 25°C aufbewahrt werden. Schütteln Sie vor der Injektion die Spritze kräftig für mindestens 20 Sekunden um den Inhalt wieder zu suspendieren, wenn die Spritze länger als 15 Minuten stehen gelassen wurde.

Schritt 3: Durchführung der Injektion

(a) Drehen und ziehen Sie die äussere und innere Schutzkappe ab.

Bild 5

(b) Wählen Sie eine der folgenden Kanülen entsprechend der Injektionsstelle und dem Gewicht des Patienten aus.

Körperbau	Injektionsstelle	Nadelgrösse
Nicht-adipös	Deltoidal	25 mm 23G
	Gluteal	38 mm 22G
Adipös	Deltoidal	38 mm 22G
	Gluteal	51 mm 21G

(c) Während Sie den Kanülenschutz halten, vergewissern Sie sich durch drücken, dass die Kanüle fest auf der Sicherheitsvorrichtung sitzt. Drehen Sie im Uhrzeigersinn bis diese fest verankert ist.

Bild 7

(d) Den Kanülenschutz senkrecht nach oben wegziehen.

Bild 9

(e) Halten Sie die Spritze senkrecht und drücken Sie den Kolben langsam, um die Luft zu entfernen. Falls dies nicht möglich ist, vergewissern Sie sich, dass der Kolben bis zum Anschlag eingedreht wurde. Nachdem die Luft aus der Spritze ausgestossen wurde, ist eine Resuspendierung nicht mehr möglich.

Bild 11

*Bei Widerstand oder Schwierigkeiten beim Entfernen der Luft, sicherstellen, dass die Kolbenstange vollständig eingeschraubt ist.

(f) Injizieren Sie langsam in die Deltoid- oder Glutealmuskulatur. Die Injektionsstelle nicht massieren. Vorsicht ist geboten, um eine versehentliche Injektion in ein Blutgefäss zu vermeiden. Darf nicht an Stellen mit Entzündung, Hautschäden, Knoten und/oder blauen Flecken injiziert werden.

Ausschliesslich zur tiefen intramuskulären Injektion in die Deltoid- oder Glutealmuskulatur verwenden.

Bild 13

Vergessen Sie nicht, für die Injektion abwechselnd die rechte und linke Deltoid- oder Glutealmuskulatur zu wählen. Achten Sie auf Zeichen oder Symptome einer versehentlichen intravenösen Injektion.

Schritt 4: Vorgehen nach der Injektion

(a) Aktivieren Sie den Kanülenschutz. Entsorgen Sie die Kanülen und die Fertigspritzen nach der Injektion fachgerecht.

Bild 15 Bild 17

Zulassungsnummer

65774 (Swissmedic).

Packungen

Abilify Maintena 400 mg, Fertigspritze: 1-Monatspackung [B]

In der Schweiz nicht im Handel:

Abilify Maintena 300 mg, Fertigspritze: 1-Monatspackung [B]

Jede Einzelpackung enthält eine Fertigspritze und drei Kanülen: eine 25 mm 23G, eine 38 mm 22G und eine 51 mm 21G.

Fertigspritze: Fertigspritze (Typ-I Glas) enthält in der vorderen Kammer das Lyophilisat und in der hinteren Kammer das Lösungsmittel.

Zulassungsinhaberin

Lundbeck (Schweiz) AG, Opfikon.

Stand der Information

Juni 2022

16062022FI

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Abilify Maintena® Fertigspritze

Zusammensetzung

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Dosierung/Anwendung

Kontraindikationen

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Interaktionen

Schwangerschaft, Stillzeit

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Unerwünschte Wirkungen

Überdosierung

Eigenschaften/Wirkungen

Pharmakokinetik

Präklinische Daten

Sonstige Hinweise

Zulassungsnummer

Packungen

Zulassungsinhaberin

Stand der Information

Abilify Maintena® Rekonstitutions-Set mit Pulver und Lösungsmittel in der DurchstechflascheLundbeck (Schweiz) AGN05AX12Aripiprazol63177

Abilify Maintena^® Rekonstitutions-Set mit Pulver und Lösungsmittel in der Durchstechflasche

Lundbeck (Schweiz) AG

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Aripiprazol Monohydrat.

Hilfsstoffe

Pulver: Carmellose-Natrium (E466), Mannitol (E421), Natriumdihydrogenphosphat-Monohydrat, Natriumhydroxid (E524).

Lösungsmittel: Wasser für Injektionszwecke.

Maximaler Natriumgehalt pro 400 mg Durchstechflasche: 2,2 mg.

Maximaler Natriumgehalt pro 300 mg Durchstechflasche: 1,6 mg.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Lyophilisiertes Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Suspension für die Depot-Injektion mit verzögerter Freisetzung (i.m.).

Durchstechflasche à 400 mg

Die Durchstechflasche enthält 400 mg Aripiprazol.

Nach der Zubereitung enthält die Suspension 200 mg Aripiprazol pro ml.

Durchstechflasche à 300 mg

Die Durchstechflasche enthält 300 mg Aripiprazol.

Nach der Zubereitung enthält die Suspension 200 mg Aripiprazol pro ml.

Aussehen:

Lyophilisiertes Pulver: weiss bis gebrochen weiss.

Lösungsmittel: klare Lösung.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Abilify Maintena wird für die Erhaltungstherapie von Schizophrenie bei erwachsenen Patienten, die stabil mit oralem Aripiprazol eingestellt wurden, angewendet.

Dosierung/Anwendung

Abilify Maintena sollte bei Patienten angewendet werden, die gut auf orales Aripiprazol angesprochen und dieses gut toleriert haben.

Dosisanpassung/Titration

Dieses Arzneimittel muss nicht aufdosiert werden.

Therapieeinleitung

Die Anfangsdosis kann nach einem von zwei Schemata verabreicht werden:

Erhaltungstherapie

Nach Injektionsbeginn beträgt die empfohlene Erhaltungsdosis von Abilify Maintena 400 mg.

Übliche Dosierung

Abilify Maintena sollte einmal monatlich als Einzelinjektion verabreicht werden (frühestens 26 Tage nach der letzten Injektion).

Anpassung der Erhaltungsdosis aufgrund unerwünschter Wirkungen/Interaktionen

Wenn unter der 400 mg-Dosierung Nebenwirkungen auftreten, ist eine Dosisreduktion auf 300 mg einmal monatlich zu erwägen.

Anpassungen der Erhaltungsdosis von Abilify Maintena bei Patienten, die über mehr als 14 Tage gleichzeitig starke CYP2D6-Hemmer, starke CYP3A4-Hemmer und/oder CYP3A4-Induktoren anwenden:

	Angepasste Dosis
Mit 400 mg Abilify Maintena behandelte Patienten
Starke CYP2D6- oder starke CYP3A4-Hemmer	300 mg
Starke CYP2D6- und starke CYP3A4-Hemmer	200 mg
CYP3A4-Induktoren	Anwendung vermeiden
Mit 300 mg Abilify Maintena behandelte Patienten
Starke CYP2D6- oder starke CYP3A4-Hemmer	200 mg
Starke CYP2D6- und starke CYP3A4-Hemmer	160 mg
CYP3A4-Induktoren	Anwendung vermeiden

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Keine Dosisanpassung ist erforderlich bei Patienten mit Niereninsuffizienz (siehe Pharmakokinetik).

Ältere Patienten

Die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Abilify Maintena bei der Behandlung der Schizophrenie bei Patienten ab 65 Jahren wurde nicht untersucht (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).

Kinder und Jugendliche

Die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Abilify Maintena bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 0 17 Jahren wurde nicht untersucht. Es liegen keine Daten vor.

Abilify Maintena ist für die Behandlung von Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht indiziert.

Genotyp/Genetische Polymorphismen

Langsame Metabolisierer für CYP2D6

Bei Patienten, die bekannterweise langsame CYP2D6 Metabolisierer sind:

Anfangsdosis mit zwei Injektionen: Die Anfangsdosis sollte aus 2 getrennten Injektionen von 300 mg Abilify Maintena (siehe Art der Andwendung) zusammen mit einer Einzeldosis der zuvor verschriebenen Dosis von oral verabreichtem Aripiprazol bestehen.

Bei Patienten, die bekannterweise langsame CYP2D6 Metabolisierer sind und gleichzeitig einen starken CYP3A4-Inhibitor einnehmen:

Die empfohlene Erhaltungsdosis von Abilify Maintenanach erfolgter Anfangsinjektion ist in der Tabelle Anpassung der Erhaltungsdosis angegeben. Abilify Maintena sollte einmal monatlich als Einzelinjektion verabreicht werden (frühestens 26 Tage nach der letzten Injektion).

Verspätete Dosisgabe¹

Zeitpunkt der verpassten Dosis	Massnahme
Falls die zweite oder dritte Dosis verpasst wurde und die Zeit seit der letzten Injektion:
mehr als 4 Wochen, aber weniger als 5 Wochen beträgt	Die Injektion soll so bald als möglich verabreicht und anschliessend der monatliche Injektionsrhythmus wieder aufgenommen werden.
mehr als 5 Wochen beträgt	Das Vorgehen entspricht jenem, das unter «Therapieeinleitung» beschrieben wurde und kann nach dem Schema mit einer Injektion (zusätzlich zu 14 Tagen oral verabreichtem Aripiprazol) oder dem Schema mit zwei initialen Injektionen (zusätzlich zu einer Einzeldosis oral verabreichtem Aripiprazol) erfolgen¹. Der monatliche Injektionsrhythmus sollte anschliessend wieder aufgenommen werden.
Falls die vierte oder eine spätere Dosis verpasst wurde (das heisst, nach Erreichen des Steady-State) und die Zeit seit der letzten Injektion:
mehr als 4 Wochen, aber weniger als 6 Wochen beträgt	Die Injektion soll so bald als möglich verabreicht und anschliessend der monatliche Injektionsrhythmus wieder aufgenommen werden.
mehr als 6 Wochen beträgt	Das Vorgehen entspricht jenem, das unter «Therapieeinleitung» beschrieben wurde und kann nach dem Schema mit einer Injektion (zusätzlich zu 14 Tagen oral verabreichtem Aripiprazol) oder dem Schema mit zwei initialen Injektionen (zusätzlich zu einer Einzeldosis oral verabreichtem Aripiprazol) erfolgen¹. Der monatliche Injektionsrhythmus sollte anschliessend wieder aufgenommen werden.

Art der Anwendung

Die Suspension sollte unmittelbar nach der Rekonstitution injiziert werden, kann aber unter 25ºC für bis zu 4 Stunden im Fläschchen aufbewahrt werden. Die Suspension sollte langsam als einzelne Injektion in die Deltoid- oder Glutealmuskulatur injiziert werden (die Dosis darf nicht aufgeteilt werden). Es ist darauf zu achten, dass nicht versehentlich in ein Blutgefäss injiziert wird.

Für die deltoidale Injektion wird eine 25 mm Kanüle der Grösse 23G empfohlen. Bei adipösen Patienten sollte eine 38 mm Kanüle der Grösse 22G verwendet werden (siehe Sonstige Hinweise).

Zwischen dem rechten und linken Deltoidmuskel soll abgewechselt werden.

Für die gluteale Injektion wird eine 38 mm Kanüle der Grösse 22G empfohlen. Bei adipösen Patienten sollte eine 51 mm Kanüle der Grösse 21G verwendet werden (siehe Sonstige Hinweise).

Zwischen dem rechten und linken Glutealmuskel soll abgewechselt werden.

Die Fläschchen mit Pulver und Lösungsmittel sind zum einmaligen Gebrauch bestimmt.

Hinweise zur Rekonstitution des Arzneimittels vor der Verabreichung finden sich im Abschnitt Sonstige Hinweise.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe (siehe Zusammensetzung).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro 2 ml (rekonstituierte Injektionssuspension), d.h. es ist nahezu «natriumfrei».

Suizidalität

Kardiovaskuläre Erkrankungen

QT-Verlängerung

Spätdyskinesien

Malignes neuroleptisches Syndrom (MNS)

Krampfanfälle

Ältere Patienten mit demenzbedingter Psychose

Erhöhte Mortalität

Unerwünschte zerebrovaskuläre Ereignisse:

Aripiprazol ist nicht für die Behandlung demenzbedingter Psychosen zugelassen.

Hyperglykämie und Diabetes mellitus

Überempfindlichkeit

Wie auch bei anderen Arzneimitteln können unter Aripiprazol Überempfindlichkeitsreaktionen auftreten, die sich in allergischen Symptomen äussern.

Gewichtszunahme

Dysphagie

Stürze

Pathologische Spielsucht

Interaktionen

Vorsicht ist geboten wenn Aripiprazol zusammen mit Arzneimitteln eingenommen wird, die bekannterweise eine QT-Verlängerung oder Störungen des Elektrolythaushalts verursachen.

Enzyminduktoren

Carbamazepin und andere CYP3A4-Induktoren

Es ist zu erwarten, dass die gleichzeitige Anwendung von Abilify Maintena und anderen CYP3A4-Induktoren (wie Rifampicin, Rifabutin, Phenytoin, Phenobarbital, Primidon, Efavirenz, Nevirapin und Johanniskraut) ähnliche Effekte haben. Die gleichzeitige Anwendung von CYP3A4-Induktoren mit Abilify Maintena über mehr als 14 Tage sollte vermieden werden, da die Aripiprazol-Spiegel im Blut gesenkt werden und unter den therapeutischen Spiegel fallen können (siehe Dosierung / Anwendung für Dosisanpassungen von Abilify Maintena).

Enzyminhibitoren

Chinidin (in der Schweiz nicht zugelassen) und andere starke CYP2D6-Inhibitoren

In einer klinischen Studie mit oralem Aripiprazol bei gesunden Probanden, erhöhte ein starker Inhibitor von CYP2D6 (Chinidin) die AUC von Aripiprazol um 107%, während die C_max unverändert blieb. Die AUC und C_max von Dehydro-Aripiprazol, dem aktiven Metaboliten, verringerte sich um 32% bzw. 47%. Es ist zu erwarten, dass andere starke Inhibitoren von CYP2D6, wie Fluoxetin und Paroxetin, ähnliche Effekte haben und deshalb sollten ähnlich Dosisreduktionen vorgenommen werden (siehe Dosierung/Anwendung für Dosisanpassungen von Abilify Maintena).

Ketoconazol und andere starke CYP3A4-Inhibitoren

Falls die gleichzeitige Gabe von Ketoconazol oder anderen starken CYP3A4- Inhibitoren mit Aripiprazol in Betracht gezogen wird, sollte der potenzielle Nutzen die potenziellen Risiken für den Patienten überwiegen. Es ist zu erwarten, dass andere CYP3A4- Inhibitoren, wie Itraconazol und HIV-Proteaseinhibitoren, ähnliche Effekte haben und deshalb sollten ähnliche Dosisreduktionen vorgenommen werden (siehe Dosierung/Anwendung für Dosisanpassungen von Abilify Maintena).

Wirkung von Abilify Maintena auf andere Arzneimittel

Wirkung anderer Arzneimittel auf Abilify Maintena

Aripiprazol wird über verschiedene Wege metabolisiert, beteiligt sind die Enzyme CYP2D6 und CYP3A4, aber nicht CYP1A-Enzyme. Daher ist für Raucher keine Dosisanpassung erforderlich.

Valproat und Lithium

Serotonin Syndrom

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft

Der verschreibende Arzt muss die lang anhaltende Wirkung von Abilify Maintena berücksichtigen.

Stillzeit

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die unerwünschten Wirkungen sind nach Systemorganklassen und Häufigkeit geordnet:

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgelistet.

Die Häufigkeit unerwünschter Reaktionen nach Markteinführung kann nicht abgeschätzt werden, da diese auf Spontanberichten beruhen. Deshalb sind sie unter «unbekannt» aufgeführt.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Gelegentlich: Neutropenie, Anämie, Thrombozytopenie, verminderte Neutrophilenzahl, verminderte Leukozytenzahl.

Häufigkeit unbekannt: Leukopenie.

Erkrankungen des Immunsystems

Gelegentlich: Überempfindlichkeit.

Häufigkeit unbekannt: allergische Reaktion (z.B. anaphylaktische Reaktion, Angioödem einschliesslich geschwollener Zunge, Zungenödem, Gesichtsödem, Pruritus oder Urtikaria).

Endokrine Erkrankungen

Gelegentlich: verminderter Prolaktinspiegel, Hyperprolaktinämie.

Häufigkeit unbekannt: diabetisches hyperosmolares Koma, diabetische Ketoazidose.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig: Gewichtszunahme, Diabetes mellitus, Gewichtsabnahme.

Gelegentlich: Hyperglykämie, Hypercholesterinämie, Hyperinsulinismus, Hyperlipidämie, Hypertriglyceridämie, Appetitstörungen.

Häufigkeit unbekannt: Anorexie, Hyponatriämie.

Psychiatrische Erkrankungen

Häufig: Agitiertheit, Angst, Ruhelosigkeit, Schlaflosigkeit.

Häufigkeit unbekannt: vollendeter Suizid, Suizidversuch, pathologisches Spielen, Impulskontrollstörungen, Nervosität, Aggression.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: extrapyramidale Störung, Akathisie, Tremor, Dyskinesie, Sedierung, Somnolenz, Schwindelgefühl, Kopfschmerzen.

Gelegentlich: Dystonie, Spätdyskinesie, Parkinsonismus, Bewegungsstörung, psychomotorische Hyperaktivität, Restless-Legs-Syndrom, Zahnradphänomen, erhöhter Muskeltonus, Bradykinesie, Speichelausfluss, Störungen des Geschmacksempfindens, Störungen des Geruchsempfindens, Krampfanfall.

Häufigkeit unbekannt: malignes neuroleptisches Syndrom, Grand-Mal-Krampfanfall, Serotonin Syndrom, Sprachstörung.

Augenerkrankungen

Gelegentlich: Blickkrampf, verschwommenes Sehen, Augenschmerzen, Diplopie, Photophobia.

Herzerkrankungen

Gelegentlich: Ventrikuläre Extrasystolen, Bradykardie, Tachykardie, verminderte T- Wellenamplitude im Elektrokardiogramm (EKG), abnormales EKG, T-Wellen-Inversion im EKG.

Häufigkeit unbekannt: plötzlicher unerwarteter Tod, Herzstillstand, Torsades de Pointes, ventrikuläre Arrhythmien, QT-Verlängerung.

Gefässerkrankungen

Gelegentlich: erhöhter Blutdruck, orthostatische Hypotonie.

Häufigkeit unbekannt: Synkope, venöse Thromboembolie (einschliesslich Lungenembolie und tiefer Venenthrombose).

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Gelegentlich: Husten, Schluckauf.

Häufigkeit unbekannt: Oropharyngealer Spasmus, Laryngospasmus, Aspirationspneumonie.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Mundtrockenheit.

Gelegentlich: Gastroösophageale Refluxkrankheit, Dyspepsie, Erbrechen, Durchfall, Übelkeit, Schmerzen im Oberbauch, abdominale Beschwerden, Verstopfung, häufiger Stuhlgang, Speichelhypersekretion.

Häufigkeit unbekannt: Pankreatitis, Dysphagie.

Leber- und Gallenerkrankungen

Gelegentlich: abnormer Leberfunktionstest, erhöhte Leberenzyme, erhöhte Alanin-Aminotransferase, erhöhte Gamma-Glutamyltransferase, erhöhtes Blut Bilirubin, erhöhte Aspartat-Aminotransferase.

Häufigkeit unbekannt: Leberversagen, Gelbsucht, Hepatitis, erhöhte alkalische Phosphatase.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Gelegentlich: Alopezie, Akne, Rosacea, Ekzem, Hautverhärtungen.

Sehr selten: Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS).

Häufigkeit unbekannt: Hautausschlag, Photosensibilitätsreaktion, Hyperhidrose.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Häufig: Steifigkeit des Bewegungsapparates.

Häufigkeit unbekannt: Rhabdomyolyse.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Gelegentlich: Nephrolithiasis, Glykosurie.

Häufigkeit unbekannt: Harnretention, Harninkontinenz.

Schwangerschaft, Wochenbett und perinatale Erkrankungen

Häufigkeit unbekannt: Arzneimittelentzugssyndrom beim Neugeborenen (siehe Schwangerschaft/Stillzeit).

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Häufig: erektile Dysfunktion.

Gelegentlich: Galaktorrhoe, Gynäkomastie, empfindliche Brüste, vulvovaginale Trockenheit.

Häufigkeit unbekannt: Priapismus.

Allgemeine Erkrankungen

Häufig: Ermüdung.

Gelegentlich: Pyrexie, Asthenie, Gangstörung, Brustbeschwerden, Durst, Trägheit.

Häufigkeit unbekannt: Störungen der Temperaturregulation (z.B. Hypothermie, Pyrexie), Brustschmerzen, periphere Ödeme.

Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig: Schmerzen an der Injektionsstelle, Induration an der Einstichstelle.

Gelegentlich: Reaktion an der Einstichstelle, Erythem an der Einstichstelle, Schwellung an der Einstichstelle, Beschwerden an der Einstichstelle, Juckreiz an der Einstichstelle.

Untersuchungen

Häufig: erhöhte Kreatin-Phosphokinase im Blut.

Gelegentlich: erhöhter Blutzucker, verminderter Blutzucker, erhöhtes glykosyliertes Hämoglobin, Zunahme des Taillenumfangs, vermindertes Blutcholesterin, verminderte Triglyceride im Blut.

Häufigkeit unbekannt: Blutzuckerschwankung.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Reaktionen an der Injektionsstelle

Während der doppelblinden, kontrollierten Phasen der zwei Langzeitstudien traten Reaktionen an der Injektionsstelle auf. Die beobachteten Reaktionen waren im Allgemeinen leicht bis mässig ausgeprägt und von vorübergehender Natur. Schmerzen an der Injektionsstelle (Inzidenz von 5,1%) traten am Tag 2 (Medianwert) nach der Injektion auf mit einer medianen Dauer von 4 Tagen.

Leukopenie

Extrapyramidale Symptome (EPS)

Dystonie

Gewicht

Prolaktin

In der doppelblinden, aktiv-kontrollierten Phase der 38-Wochen Studie war zwischen Studienbeginn und letztem Studienbesuch unter Abilify Maintena eine durchschnittliche Abnahme der Prolaktin-Spiegel (−0,33 ng/ml) zu verzeichnen, während es in der Gruppe unter oralem Aripiprazol 10-30 mg zu einem durchschnittlichen Anstieg der Prolaktin-Spiegel kam (0,79 ng/ml; p<0,01). Die Inzidenz der Abilify Maintena Patienten mit einem Prolaktin-Spiegel >1-mal die Obergrenze des Normbereichs (upper limit normal range (ULN)) bei irgendeiner Messung betrug 5,4% gegenüber 3,5% unter oralem Aripiprazol 10-30 mg. Die Inzidenz war in jeder Behandlungsgruppe bei Männern generell höher als bei Frauen.

In der doppelblinden, Placebo-kontrollierten Phase der 52-Wochen Schizophrenie-Studie Studie war zwischen Studienbeginn und letztem Studienbesuch unter Abilify Maintena eine durchschnittliche Abnahme der Prolaktin-Spiegel (−0,38 ng/ml) zu verzeichnen, während es unter Placebo zu einem durchschnittlichen Anstieg (1,67 ng/ml) kam. Die Inzidenz der Abilify Maintena Patienten mit einem Prolaktin-Spiegel >1-mal die Obergrenze des Normbereichs (upper limit normal range (ULN)), betrug 1,9% verglichen mit 7,1% unter Placebo.

Überdosierung

Anzeichen und Symptome

Die potenziell medizinisch relevanten Anzeichen und Symptome waren Lethargie, Blutdruckanstieg, Somnolenz, Tachykardie, Übelkeit, Erbrechen und Durchfall.

Behandlung

Hämodialyse

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

N05AX12

Wirkungsmechanismus

Pharmakodynamik

Klinische Wirksamkeit

Erhaltungstherapie bei Erwachsenen mit Schizophrenie

Die Wirksamkeit von Abilify Maintena in der Erhaltungstherapie von Patienten mit Schizophrenie wurde in zwei randomisierten, doppelblinden Langzeitstudien gezeigt.

Die abschliessende Wirksamkeitsanalyse umfasste 403 randomisierte Patienten und 80 Exazerbationen der psychotischen Symptome/drohende Rückfälle.

Die Überlegenheit von Abilify Maintena gegenüber Placebo wurde durch die Ergebnisse der PANSS Auswertung zusätzlich unterstützt.

Tabelle: PANSS-Gesamtscore – Veränderung vom Ausgangswert bis LOCF, randomisierte Wirksamkeits-Stichprobe^a

	Durchschnittlicher Ausgangswert (SD)	Durchschnittliche Veränderung (SD)	P-Wert
38-wöchige doppelblinde, aktiv-kontrollierte Studie
Abilify Maintena 400 mg/300 mg (n = 263)	57.9 (12.94)	-1.8 (10.49)	N/A
Orales Aripiprazol 10-30 mg/Tag (n = 266)	56.6 (12.65)	0.7 (11.60)	0.0272
Aripiprazol langwirksame Injektion 50 mg/25 mg (n = 131)	56.1 (12.59)	3.2 (14.45)	0.0002
52-wöchige doppelblinde, Studie zur Rückfallprophylaxe
Abilify Maintena 400 mg/300 mg (n = 266)	54.4 (11.96)	1.43 (10.82)	N/A
Placebo (n = 134)	54.4 (11.59)	11.6 (15.21)	<0.0001

SD = Standardabweichung

N/A = Not applicable

Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Abilify Maintena auf eine Verpflichtung zur Einreichung von Studienergebnissen in allen pädiatrischen Altersklassen bei der Schizophrenie verzichtet

Pharmakokinetik

Absorption

Steady State Konzentrationen waren bei Patienten mit Schizophrenie mit der 4. Dosis für beide Administrationsstellen erreicht.

Bei monatlicher Injektion von Abilify Maintena 300 mg und 400 mg wird ein unterproportionaler Anstieg der Aripiprazol und Dehydro-Aripiprazol-Konzentrationen und AUC-Parameter beobachtet.

Distribution

Metabolismus

Nach mehrmaliger Verabreichung von Abilify Maintena, macht Dehydro-Aripiprazol, der aktive Metabolit, etwa 29,1-32,5% der Aripiprazol-AUC im Plasma aus.

Elimination

Kinetik spezieller Patientengruppen

Geschlecht

Rauchen

Eine populationspharmakokinetische Untersuchung von oralem Aripiprazol ergab keine Hinweise auf einen klinisch relevanten Effekt des Rauchens auf die Pharmakokinetik von Aripiprazol.

Ethnische Zugehörigkeit

Eine populationspharmakokinetische Untersuchung von Abilify Maintena lieferte keine Hinweise auf ethnisch bedingte Unterschiede in der Pharmakokinetik von Aripiprazol.

Leberfunktionsstörungen

Nierenfunktionsstörungen

Ältere Patienten

Genetische Polymorphismen

Langsame Metabolisierer für CYP2D6

Präklinische Daten

Langzeittoxizität (bzw. Toxizität bei wiederholter Verabreichung)

Bei einer Studie mit wiederholter Gabe bei juvenilen Hunden war das Toxizitätsprofil vergleichbar zu demjenigen welches bei erwachsenen Tieren beobachtet wurde.

Karzinogenität

Reproduktionstoxizität

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Haltbarkeit nach Anbruch

Die rekonstituierte Suspension sollte unverzüglich verwendet werden. Sie kann nach der Rekonstitution für maximal 4 Stunden unterhalb 25°C im Fläschchen aufbewahrt werden.

Das Fläschchen muss zur Wiederherstellung der Suspension vor der Injektion für mindestens 60 Sekunden kräftig geschüttelt werden. Die rekonstituierte Suspension darf nicht in der Spritze aufbewahrt werden.

Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 30°C lagern.

Nicht einfrieren.

In der Originalverpackung aufbewahren.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Besondere Massnahmen für die Beseitigung eines gebrauchten Arzneimittels oder dessen Abfallmaterialien

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den gültigen Anforderungen zu beseitigen.

Hinweise für die Handhabung

Schritt 1: Vorbereitung vor der Rekonstitution des Pulvers

Unten aufgeführte Materialien auslegen und sicherstellen, dass sie vorhanden sind:

·Durchstechflasche mit Pulver

·2-ml-Durchstechflasche mit Lösungsmittel

Wichtig: Die Durchstechflasche enthält mehr Lösungsmittel als benötigt.

·3-ml-Luer-Lock-Spritze mit vorbefestigter 21G 38 mm Kanüle mit Kanülenschutz

·3-ml Einwegspritze mit Luer-Lock Spitze

·Adapter für die Durchstechflasche

·23G 25 mm Kanüle mit Kanülenschutz

·22G 38 mm Kanüle mit Kanülenschutz

·21G 51 mm Kanüle mit Kanülenschutz

Schritt 2: Rekonstitution des Pulvers

(a) Entfernen Sie die Deckel der Durchstechflaschen mit Lösungsmittel und mit Pulver und wischen Sie die oberen Ränder mit einem sterilen Alkoholtupfer ab.

(b) Nehmen Sie die Spritze mit der vorbefestigten Kanüle und ziehen Sie das vorab bestimmte Volumen an Lösungsmittel aus der Durchstechflasche mit Lösungsmittel in die Spritze auf.

400 mg Durchstechflasche:

Geben Sie für die Rekonstitution des Pulvers 1,9 ml Lösungsmittel hinzu.

300 mg Durchstechflasche:

Geben Sie für die Rekonstitution des Pulvers 1,5 ml Lösungsmittel hinzu.

Eine kleine Restmenge Lösungsmittel wird nach der Entnahme in der Durchstechflasche verbleiben. Überschüsse entsorgen.

Bild 1

(d) Entfernen Sie Luft zwecks Druckausgleich in der Durchstechflasche, indem Sie den Spritzenkolben leicht zurückziehen.

Bild 3

(e) Ziehen Sie anschliessend die Kanüle aus der Durchstechflasche. Aktivieren Sie einhändig den Kanülenschutz. Drücken Sie die Schutzhülle vorsichtig gegen eine flache Oberfläche, bis die Kanüle fest in der Kanülen-Schutzhülle einrastet.

Prüfen Sie visuell, dass die Kanüle vollständig in der Kanülen-Schutzhülle ist und entsorgen Sie sie.

Bild 5 Bild 7

(f) Schütteln Sie die Durchstechflasche 30 Sekunden lang kräftig, bis die Suspension homogen erscheint.

Bild 9

(g) Prüfen Sie die rekonstituierte Suspension visuell auf Partikel und Verfärbung vor der Verabreichung. Rekonstituiertes Abilify Maintena ist eine weisse bis gebrochen weisse, flüssige Suspension. Falls die Suspension Partikel enthält oder verfärbt ist, darf sie nicht verwendet werden.

(h) Wenn die Injektion nicht unmittelbar nach der Zubereitung vorgenommen wird, kann die Durchstechflasche unter 25°C für bis zu 4 Stunden aufbewahrt werden. Sie muss mindestens 60 Sekunden lang kräftig geschüttelt werden, um vor der Injektion erneut zu suspendieren.

(i) Die rekonstituierte Suspension darf nicht in der Spritze aufbewahrt werden.

Schritt 3: Vorbereitung vor der Injektion

(a) Entfernen Sie den Deckel, aber nicht den Adapter, von der Packung.

(b) Setzen Sie die beiliegende Luer-Lock-Spritze auf den Adapter auf, indem Sie nur die Adapter Schutzhülle anfassen.

Bild 11

(c) Heben Sie den Adapter mit Hilfe der Luer-Lock-Spritze aus der Schutzhülle und entsorgen Sie die Adapter Schutzhülle. Achten Sie darauf, dass Sie die Entnahmekanüle (Spike) des Adapters zu keinem Zeitpunkt berühren.

Bild 13

(d) Bestimmen Sie das empfohlene Injektionsvolumen

Zu injizierendes Abilify Maintena rekonstituiertes Suspensionsvolumen

400 mg Durchstechflasche		300 mg Durchstechflasche
Dosis	Zu injizierendes Volumen	Dosis	Zu injizierendes Volumen
400 mg	2,0 ml	-	-
300 mg	1,5 ml	300 mg	1,5 ml
200 mg	1,0 ml	200 mg	1,0 ml
160 mg	0,8 ml	160 mg	0,8 ml

(e) Wischen Sie den oberen Rand der Durchstechflasche mit der rekonstituierten Suspension mit einem sterilen Alkoholtupfer ab.

(f) Stellen Sie die Durchstechflasche mit der rekonstituierten Suspension auf eine feste Oberfläche und halten Sie sie fest. Setzen Sie die Adapter-Spritzen Vorrichtung auf die Durchstechflasche, indem Sie den Adapter aussen umfassen und den Spike des Adapters kräftig durch den Gummistopfen drücken, bis der Adapter einrastet.

(g) Ziehen Sie langsam das empfohlene Volumen aus der Durchstechflasche für die Injektion in die Luer-Lock-Spritze auf.

Ein kleiner Rest an überschüssigem Produkt wird in der Durchstechflasche verbleiben.

Bild 15

Schritt 4: Durchführung der Injektion

(a) Nehmen Sie die Luer-Lock-Spritze mit dem empfohlenen Volumen der rekonstituierten Abilify Maintena Suspension von der Durchstechflasche ab.

(b) Wählen Sie eine der folgenden Kanülen entsprechend der Injektionsstelle und dem Gewicht des Patienten aus und setzen Sie die Kanüle auf die Luer-Lock-Spritze mit der Injektionssuspension. Achten Sie darauf, dass die Kanüle durch Aufdrücken und Drehen im Uhrzeigersinn fest auf der Vorrichtung sitzt und ziehen Sie anschliessend die Kanülen-Schutzhülle gerade von der Kanüle.

Körperbau	Injektionsstelle	Nadelgrösse
Nicht-adipös	Deltoidal	25 mm 23G
	Gluteal	38 mm 22G
Adipös	Deltoidal	38 mm 22G
	Gluteal	51 mm 21G

(c) Injizieren Sie das empfohlene Volumen langsam als eine einzelne intramuskuläre Injektion in die Deltoid- oder Glutealmuskulatur. Die Injektionsstelle nicht massieren. Vorsicht ist geboten, um eine versehentliche Injektion in ein Blutgefäss zu vermeiden. Darf nicht an Stellen mit Entzündung, Hautschäden, Knoten und/oder blauen Flecken injiziert werden.

Ausschliesslich zur tiefen intramuskulären Injektion in die Deltoid- oder Glutealmuskulatur verwenden.

Bild 17

Vergessen Sie nicht, für die Injektion abwechselnd die rechte und linke Deltoid- oder Glutealmuskulatur zu wählen. Achten Sie auf Zeichen oder Symptome einer versehentlichen intravenösen Injektion

Schritt 5: Vorgehen nach der Injektion

(a) Aktivieren Sie den Kanülenschutz wie in Schritt 2 unter (e) beschrieben. Entsorgen Sie Durchstechflaschen, Adapter, Kanülen und Spritzen nach der Injektion fachgerecht.

Die Fläschchen mit Pulver und Lösungsmittel sind zum einmaligen Gebrauch bestimmt.

Bild 19 Bild 21

Zulassungsnummer

63177 (Swissmedic).

Packungen

Abilify Maintena 400 mg: 1-Monatspackung [B]

Abilify Maintena 300 mg: 1-Monatspackung [B]

Jede Einzelpackung enthält eine Durchstechflasche mit Pulver, eine 2 ml Durchstechflasche mit Lösungsmittel, eine 3 ml Spritze mit einer vorbefestigten 38 mm 21G Kanüle mit Kanülenschutz für die Rekonstitution, eine 3 ml Einwegspritze mit Luer-Lock Spitze, einen Adapter für die Durchstechflasche und drei Kanülen: eine 25 mm 23G, eine 38 mm 22G und eine 51 mm 21G.

Pulver:

10 ml Typ-I Durchstechflasche aus Glas mit laminiertem Gummistopfen und versiegelt mit einer Flip-Off-Kappe aus Aluminium.

Lösungsmittel:

2 ml Typ-I Durchstechflasche aus Glas mit laminiertem Gummistopfen und versiegelt mit einer Flip-Off-Kappe aus Aluminium.

Zulassungsinhaberin

Lundbeck (Schweiz) AG, Opfikon.

Stand der Information

Juni 2022

16062022FI

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Abilify Maintena® Rekonstitutions-Set mit Pulver und Lösungsmittel in der Durchstechflasche

Zusammensetzung

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Dosierung/Anwendung

Kontraindikationen

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Interaktionen

Schwangerschaft, Stillzeit

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Unerwünschte Wirkungen

Überdosierung

Eigenschaften/Wirkungen

Pharmakokinetik

Präklinische Daten

Sonstige Hinweise

Zulassungsnummer

Packungen

Zulassungsinhaberin

Stand der Information

Abilify®Otsuka Pharmaceutical (Switzerland) GmbHN05AX12Aripiprazol56209, 57348, 57831

ABILIFY^®

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Aripiprazolum

Hilfsstoffe

Tabletten

Lactosum monohydricum, Maydis amylum, Cellulosum microcristallinum, Hydroxypropylcellulosum, Magnesii stearas, Ferri oxidum rubrum - E172 (10 mg und 30 mg), Ferri oxidum flavum - E172 (15 mg), Indigocarminum - E132 (5 mg)

Abilify Tabletten zu 5 mg enthalten 67,00 mg Lactose-Monohydrat.

Abilify Tabletten zu 10 mg enthalten 62,18 mg Lactose-Monohydrat.

Abilify Tabletten zu 15 mg enthalten 57,00 mg Lactose-Monohydrat.

Abilify Tabletten zu 30 mg enthalten 186,54 mg Lactose-Monohydrat.

Schmelztabletten

Calcii silicas, Carmellosum natricum conexum, Crospovidonum, Silica colloidalis anhydrica, Xylitolum, Cellulosum microcristallinum, Aspartamum (E951), Acesulfamum kalicum, Acidum tartaricum, Magnesii stearas, Aromatica: Vanilla, Lactosum, Propylenglycolum, Ferri oxidum rubrum - E172 (10 mg), Ferri oxidum flavum - E172 (15 mg)

Abilify Schmelztabletten zu 10 mg enthalten 2 mg Aspartam, 0,075 mg Lactose und 0,26 mg Natrium.

Abilify Schmelztabletten zu 15 mg enthalten 3 mg Aspartam, 0,113 mg Lactose und 0,39 mg Natrium.

Sirup

Saccharum (400 mg), Fructosum (200 mg), Dinatrii edetas, Glycerolum, Acidum lacticum, Propylenglycolum 50 mg, Natrii hydroxidum, Orangenaroma, Methylis parahydroxybenzoas (E218) 1,8 mg, Propylis parahydroxybenzoas (E216) 0,2 mg, Aqua purificata ad solutionem pro 1 ml.

1 ml Sirup enthält 0,3274 mg Natrium.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Tabletten zu 5 mg, 10 mg, 15 mg und 30 mg Aripiprazol

Schmelztabletten zu 10 mg und 15 mg Aripiprazol

Sirup: 1 ml enthält 1 mg Aripiprazol

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Abilify ist für die Behandlung der Schizophrenie indiziert bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 13 Jahren.

Abilify ist indiziert zur Behandlung mässig starker bis starker manischer Episoden bei Bipolar-I-Störungen und für die Prävention neuer manischer Episoden bei Erwachsenen, welche vorgängig auf die Behandlung der manischen Episoden mit Aripiprazol ansprachen.

Abilify ist indiziert zur Monotherapie in der Akutbehandlung starker manischer oder gemischter Episoden bei Bipolar-I-Störungen bei Jugendlichen ab 13 Jahren.

Dosierung/Anwendung

Erwachsene

Schizophrenie: Die empfohlene Anfangsdosis von Abilify beträgt 1 × täglich 10 mg oder 15 mg. Eine Dosiserhöhung sollte nicht vor Erreichen des Steady-State (nach 2 Wochen) vorgenommen werden. Die empfohlene Erhaltungsdosis beträgt 1 × täglich 15 mg. In klinischen Studien war Abilify wirksam in einem Dosisbereich zwischen 10 mg/Tag und 30 mg/Tag. Eine gesteigerte Wirksamkeit bei Dosierungen über einer Tagesdosis von 15 mg wurde nicht nachgewiesen, obwohl einzelne Patienten von einer höheren Dosis profitieren können. Die maximale Tagesdosis sollte 30 mg nicht überschreiten.

Manische Episoden bei Bipolar-I-Störungen: Die empfohlene Anfangsdosis von Abilify ist 15 mg einmal täglich mit oder ohne Kombination von stimmungsstabilisierenden Substanzen (siehe Abschnitt «Klinische Wirksamkeit»). Im Allgemeinen sollte initial die begleitende Anwendung eines Tranquilizers (z.B. Benzodiazepin) erfolgen. Abhängig vom Zustand des Patienten sollte die Erstbehandlung unter stationären klinischen Bedingungen erfolgen. Die maximale Tagesdosis sollte 30 mg nicht überschreiten.

Zur Rezidivprophylaxe der manischen Episoden bei Patienten, welche bereits Aripiprazol erhalten haben, soll die Therapie mit der gleichen Dosis weitergeführt werden.

Jugendliche (13 bis 17 Jahre)

Schizophrenie: Die empfohlene Dosis von Abilify ist 1 × täglich 10 mg unabhängig von den Mahlzeiten. Die Behandlung sollte für zwei Tage mit 2 mg/Tag (Abilify 1 mg/ml, Sirup) eingeleitet, danach für zwei Tage auf 5 mg/Tag und dann auf die empfohlene Dosis von 10 mg/Tag erhöht werden. Falls erforderlich sollten zusätzliche Dosiserhöhungen in 5 mg Schritten erfolgen ohne jedoch die maximale tägliche Dosis von 30 mg zu überschreiten.

In klinischen Studien war Abilify wirksam in einem Dosisbereich zwischen 10 mg/Tag und 30 mg/Tag. Eine gesteigerte Wirksamkeit bei Dosierungen über einer Tagesdosis von 10 mg wurde nicht nachgewiesen, obwohl einzelne Patienten von einer höheren Dosis profitieren können.

Manische Episoden bei Bipolar-I-Störungen: Die empfohlene Zieldosis von Abilify ist 1 × täglich 10 mg unabhängig von den Mahlzeiten. Die Behandlung sollte für zwei Tage mit 2 mg/Tag (Abilify 1 mg/ml, Sirup) eingeleitet, danach für zwei Tage auf 5 mg/Tag und dann auf die empfohlene Dosis von 10 mg/Tag erhöht werden.

Eine gesteigerte Wirksamkeit wurde für Dosen > 10 mg/Tag nicht nachgewiesen. Eine Dosierung > 10 mg/Tag wird nicht empfohlen. Wenn Dosen > 10 mg/Tag eingesetzt werden, sollten Dosiserhöhungen in 5 mg-Schritten erfolgen und eine maximale Dosierung von 30 mg/Tag nicht überschritten werden.

Die Behandlung soll so lange erfolgen, wie dies für die Kontrolle der akuten Symptome erforderlich ist. Die vorgesehene maximale Behandlungsdauer beträgt 4 Wochen. Die Wirksamkeit einer Behandlung über diesen Zeitraum hinaus ist nicht konsistent nachgewiesen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen - Klinische Wirksamkeit»).

Abilify sollte in dieser Indikation nur von Ärzten mit Erfahrungen in der Therapie bipolarer Störungen bei Jugendlichen verordnet werden. Die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen unter 13 Jahren ist nicht indiziert.

Die Wirksamkeit und Sicherheit der Anwendung von Abilify zur Rezidivprophylaxe manischer Episoden bei Kindern und Jugendlichen mit Bipolar-I-Störungen wurde nicht nachgewiesen.

Dosisanpassung aufgrund von Interaktionen

Bei Co-Medikation von Abilify mit einem starken CYP3A4- oder CYP2D6-Inhibitor sollte die Aripiprazol-Dosis reduziert werden (siehe «Interaktionen»). Nach Absetzen des CYP3A4- bzw. CYP2D6- Inhibitors sollte die Abilify-Dosierung erhöht werden. Etwa 8% der Kaukasier sind 'schlechte' (= ''poor'') Metabolisierer von CYP2D6-Substraten (siehe «Pharmakokinetik»).

Bei der Co-Medikation von Abilify mit einem starken CYP3A4- Induktor sollte die Aripiprazol-Dosis gesteigert werden (siehe «Interaktionen»). Zusätzliche Dosis-Erhöhungen von Abilify sollten auf einer klinischen Beurteilung beruhen. Nach Absetzen des CYP3A4-Induktors sollte die Abilify-Dosierung reduziert werden (siehe «Interaktionen»).

Die Packung von Abilify Sirup enthält zur Dosierung einen kalibrierten Messbecher (Graduierung zwischen 5 ml und 30 ml) und eine Messpipette (Graduierung zwischen 0,5 ml und 2 ml in 0,5 ml Abständen).

Abilify Sirup kann als Alternative zu Abilify Tabletten verwendet werden. Dabei ist zu berücksichtigen, dass in Studien mit gesunden Probanden bei gleicher Dosierung unter dem Sirup höhere maximale Plasmakonzentrationen und schlechtere gastrointestinale Verträglichkeit beobachtet worden sind als unter Tabletten. Deshalb empfiehlt es sich, mit der niedrigsten empfohlenen Anfangsdosis zu beginnen und diese gegebenenfalls zu steigern. Bei Patienten, die von Abilify Tabletten auf Abilify Sirup umgestellt werden, sollte die Dosis gegebenenfalls reduziert werden. Patienten, die zuvor 30 mg Tabletten erhalten haben, sollten 25 ml Sirup erhalten.

Patienten, die Schwierigkeiten beim Schlucken von Abilify Tabletten haben, können die Schmelztabletten oder die Lösung zum Einnehmen alternativ zu den Tabletten einnehmen.

Betreffend Handhabung der Schmelztablette siehe Rubrik «Sonstige Hinweise».

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit leichter bis mässiger Leberinsuffizienz ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die vorhandenen Daten reichen nicht aus, um bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz Dosierungsempfehlungen festzulegen. Bei diesen Patienten sollte die Dosierung vorsichtig eingestellt werden. Die Maximaldosis von 30 mg sollte jedoch bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz mit Vorsicht angewendet werden (siehe «Pharmakokinetik»).

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit Niereninsuffizienz ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).

Ältere Patienten

Placebo-kontrollierte Studien mit Aripiprazol wurden mit einer zu geringen Anzahl von Patienten ≥ 65 Jahre durchgeführt, um zu bestimmen, ob diese Altersgruppe im Vergleich zu jüngeren Patienten unterschiedlich auf Aripiprazol anspricht (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Die Wirksamkeit von Abilify in der Behandlung von Schizophrenie und Bipolar-I-Störung bei Patienten ≥ 65 Jahre wurde nicht nachgewiesen. Mit Rücksicht auf die grössere Empfindlichkeit dieser Patientengruppe sollte eine niedrigere Initialdosis in Betracht gezogen werden, wenn klinische Faktoren dies rechtfertigen (siehe «Pharmakokinetik»).

Kinder und Jugendliche

Die Anwendung von Abilify bei Kindern unter 13 Jahren wird nicht empfohlen.

Geschlecht

Keine geschlechtsspezifische Dosisanpassung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).

Raucher

Keine Dosisanpassung bei Rauchern erforderlich.

Art der Anwendung

Abilify kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung (siehe «Zusammensetzung»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Überwachung der Patienten

Während der Behandlung mit einem Antipsychotikum kann es mehrere Tage bis zu einige Wochen dauern, bis sich der klinische Zustand des Patienten bessert. Die Patienten sollten in dieser Zeit durchgängig engmaschig überwacht werden. Abhängig vom Zustand des Patienten sollte die Erstbehandlung unter stationären klinischen Bedingungen erfolgen.

Suizidalität

Bei Patienten mit einer psychotischen Erkrankung oder einer affektiven Störung besteht die potentielle Gefahr suizidalen Verhaltens und wurde in einigen Fällen nach Beginn oder nach Wechsel einer antipsychotischen Therapie berichtet, auch bei Behandlung mit Aripiprazol (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Bei Hochrisiko-Patienten sollte die medikamentöse Therapie von einer engmaschigen Überwachung begleitet werden. Um das Risiko einer Überdosierung zu vermeiden, sollte wenn möglich nur die kleinste Tabletten-Menge von Abilify verschrieben werden. In einer epidemiologischen Studie zeigte sich das Suizidalitätsrisiko bei Patienten mit Schizophrenie und bipolaren Störungen unter Aripiprazol nicht verschieden von anderen Neuroleptika.

Spätdyskinesien

Weil das Risiko von Spätdyskinesien während einer Langzeitbehandlung mit Antipsychotika zunimmt, sollte bei entsprechenden Anzeichen und Symptomen eventuell die Dosis reduziert oder die Behandlung abgebrochen werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Nach Therapieabbruch können sich diese Symptome vorübergehend verschlechtern, erstmals oder wieder auftreten.

Krampfanfälle

Wie andere Antipsychotika sollte auch Aripiprazol bei Krampfanfällen in der Anamnese oder bei Zuständen, die mit Krampfanfällen im Zusammenhang stehen, mit Vorsicht angewendet werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Malignes neuroleptisches Syndrom (MNS)

Im Zusammenhang mit der Einnahme von Antipsychotika, inklusive Aripiprazol, wurde über MNS, einen potentiell lebensbedrohlichen Symptomkomplex, berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Klinische Manifestationen eines MNS sind: Fieber, Muskelrigidität, veränderte/wechselnde Bewusstseinslage, Anzeichen autonomer Instabilität (unregelmässiger Puls oder Blutdruck, Tachykardie, Schwitzen, Herzrhythmusstörungen), Erhöhung der Kreatinphosphokinase, Myoglobinurie (Rhabdomyolyse) und akutes Nierenversagen. Bei Anzeichen und Symptomen, die auf ein MNS hindeuten oder bei hohem Fieber unklarer Genese ohne weitere klinische Manifestation von MNS müssen alle Antipsychotika, inklusive Aripiprazol, abgesetzt werden.

Kardiovasukläre Erkrankungen

Aufgrund des α1-adrenergen Rezeptorantagonismus besteht unter Aripiprazol das Risiko einer orthostatischen Hypotonie. Aripiprazol sollte mit Vorsicht angewendet werden bei Patienten mit bekannter kardiovaskulärer Erkrankung (Krankheitsgeschichte mit Myokardinfarkt oder ischämischer Herzerkrankung, Herzinsuffizienz oder Überleitungsstörungen), mit zerebrovaskulärer Erkrankung oder bei Bedingungen mit Prädisposition für Hypotonie (Dehydration, Hypovolämie oder Behandlung mit Antihypertensiva) und bei Hypertonie (einschliesslich akzelerierte und maligne Form). Fälle von venöser Thromboembolie (VTE) sind mit Antipsychotika berichtet worden. Da mit Antipsychotika behandelte Patienten oft bereits bestehende Risikofaktoren für VTE aufweisen, sollten vor und während der Behandlung mit Aripiprazol alle möglichen Risikofaktoren für VTE identifiziert werden und Vorsichtmassnahmen getroffen werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

QT-Verlängerung

In klinischen Studien mit Aripiprazol war die Inzidenz einer QT-Verlängerung vergleichbar zu Placebo. Wie bei anderen Antipsychotika sollte Aripiprazol bei Patienten, bei denen in der Familienanamnese eine QT-Verlängerung auftrat, mit Vorsicht angewendet werden.

Kognitive und motorische Beeinträchtigung

In placebo-kontrollierten Kurzzeitstudien wurde über Somnolenz bei 11% der mit Aripiprazol behandelten Patienten gegenüber 6% der mit Placebo behandelten Patienten berichtet. Bei 0,2% (5/2’096) der mit Aripiprazol behandelten Patienten erfolgte ein Therapieabbruch aufgrund der Somnolenz. Trotz der gegenüber Placebo relativ gering erhöhten Häufigkeit von Somnolenz kann Aripiprazol, wie andere Antipsychotika auch, eventuell das Urteilsvermögen, das Denken oder die motorischen Fähigkeiten beeinträchtigen. (Siehe auch Abschnitt «Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen».)

Ältere Patienten mit Demenz assoziierter Psychose

Erhöhte Mortalität

Bei älteren Patienten mit Demenz assoziierter Psychose, welche mit atypischen Antipsychotika behandelt werden (inklusive Aripiprazol) ist das Mortalitätsrisiko im Vergleich zu Placebo erhöht. In drei 10-wöchigen, Placebo-kontrollierten Studien mit Aripiprazol bei älteren Patienten mit einer Psychose, welche mit Alzheimer-Demenz assoziiert war (n = 938; Durchschnittsalter: 82,4 Jahre, Bereich: 56 bis 99 Jahre), starben während der doppelblinden Phase der Studie oder innerhalb 30 Tagen nach Abschluss 3,5% der Patienten unter Abilify im Vergleich zu 1,7% der Patienten unter Placebo. Obwohl die Todesursachen unterschiedlich waren, schienen sie meistens entweder kardiovaskulärer (z.B. Herzversagen, plötzlicher Herztod) oder infektiöser (z.B. Pneumonie) Art zu sein.

Zerebrovaskuläre unerwünschte Reaktionen

Zerebrovaskuläre unerwünschte Reaktionen (z.B. Schlaganfall, transitorische ischämische Attacken) inklusive Todesfälle traten bei 1,3% der mit Aripiprazol behandelten Patienten gegenüber 0,6% der Patienten unter Placebo auf (Durchschnittsalter: 84 Jahre, Bereich 78 bis 88 Jahre). Dieser Unterschied war statistisch nicht signifikant. Die unerwünschten Wirkungen über welche mit einer Häufigkeit von ≥ 5% und einem im Vergleich zu Placebo mindestens doppelt so häufigem Auftreten unter Aripiprazol berichtet wurde, waren: Lethargie, Somnolenz und Harninkontinenz. Aripiprazol ist nicht für die Behandlung von mit Demenz einhergehenden Psychosen und/oder Verhaltensstörungen zugelassen und wird daher nicht zur Anwendung bei dieser speziellen Patientengruppe empfohlen.

Hyperglykämie und Diabetes mellitus

Hyperglykämie, in einigen Fällen extrem und assoziiert mit Ketoazidose oder hyperosmolarem Koma oder Tod, wurde bei Patienten berichtet, die mit atypischen antipsychotischen Wirkstoffen, inklusive Aripiprazol, behandelt wurden. Epidemiologische Studien deuten auf ein erhöhtes Risiko für unerwünschte Wirkungen bezüglich Hyperglykämie unter Therapie mit atypischen antipsychotischen Wirkstoffen hin. In klinischen Studien mit Aripiprazol gab es keine signifikanten Unterschiede im Vergleich zu Placebo bei den Inzidenzraten unerwünschter Ereignisse in Bezug auf Hyperglykämie (einschliesslich Diabetes) oder bei anormalen Glucose-Laborwerten. Patienten, die mit antipsychotischen Wirkstoffen einschliesslich Aripiprazol behandelt werden, sollten auf Anzeichen und Symptome einer Hyperglykämie (wie z.B. Polydipsie, Polyurie, Polyphagie und Schwäche) beobachtet werden und Patienten mit Diabetes mellitus oder mit Risikofaktoren für Diabetes mellitus sollten regelmässig in Bezug auf eine Verschlechterung der Glucosewerte überwacht werden.

Dysphagie

Motilitätsstörungen der Speiseröhre und Aspiration sind mit der Einnahme von antipsychotischen Arzneimitteln, einschliesslich Aripiprazol, assoziiert worden. Aripiprazol und andere antipsychotische Arzneimittel sollten mit Vorsicht bei Patienten mit einem Risiko für Aspirationspneumonie angewendet werden.

Gewichtszunahme

Eine Gewichtszunahme wird im Allgemeinen bei schizophrenen Patienten und bei Patienten mit bipolarer Manie aufgrund von Komorbiditäten, der Anwendung von Antipsychotika, bei denen Gewichtszunahme als Nebenwirkung bekannt ist bzw. einer ungesunden Lebensführung beobachtet und könnte zu schwerwiegenden Komplikationen führen. Über eine Gewichtszunahme wurde nach Markteinführung (Häufigkeit nicht bekannt, siehe «Unerwünschte Wirkungen nach Markteinführung ») bei Patienten berichtet, denen Aripiprazol verschrieben wurde. In den beobachteten Fällen weisen die Patienten gewöhnlich signifikante Risikofaktoren wie Diabetes, Schilddrüsenerkrankung oder Hypophysenadenom in der Anamnese auf. In klinischen Studien hat Aripiprazol nicht zu einer klinisch relevanten Gewichtszunahme geführt (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

Pathologische Spielsucht

Unter der Einnahme von Aripiprazol können sich bei Patienten Süchte, insbesondere Spielsucht, und die Unfähigkeit, diese zu kontrollieren, verstärken. Andere Süchte, die berichtet wurden, umfassen: verstärkten Sexualtrieb, zwanghafte Kaufsucht, Heisshunger oder Esssucht und andere impulsive oder zwanghafte Verhalten. Es ist wichtig für den verordnenden Arzt/Ärztin, Patienten unter der Therapie mit Aripiprazol oder deren Betreuer speziell nach einem neuen Auftreten oder einer Verstärkung von Spielsucht, des Sexualtriebes, von Kaufsucht oder von Heisshunger oder Esssucht zu befragen. Es ist darauf hinzuweisen, dass Symptome von Impulskontrollstörungen auch mit der Grunderkrankung in Zusammenhang stehen können; jedoch wurden einige Fälle berichtet, bei denen die Süchte abnahmen oder aufhörten, nachdem die Dosis reduziert oder das Medikament abgesetzt wurde. Impulskontrollstörungen können dem Patienten oder anderen Personen Schaden zufügen, wenn sie nicht erkannt werden. Ziehen Sie eine Dosisreduktion oder ein Absetzen des Medikamentes in Betracht, falls ein Patient oben genannte Süchte unter der Medikation mit Aripiprazol entwickeln sollte (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Phenylketonurie

Bei Patienten, die an Phenylketonurie leiden, muss beachtet werden, dass Abilify Schmelztabletten Aspartam enthalten. Phenylalanin ist ein Bestandteil von Aspartam. Die Abilify Schmelztabletten zu 10 mg resp. 15 mg enthalten 1,12 mg resp. 1,68 mg Phenylalanin pro Tablette.

Hilfsstoffe von besonderem Interesse

Abilify Tabletten und Abilify Schmelztabletten enthalten Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Abilify Tabletten und Abilify Schmelztabletten nicht einnehmen.

Abilify Schmelztabletten und Abilify Sirup enthalten Natrium. Diese Arzneimittel enthalten weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosiereinheit, d.h. sie sind nahezu „natriumfrei“.

Abilify Schmelztabletten enthalten 2,0 mg Aspartam pro 10 mg Schmelztablette bzw. 3,0 mg Aspartam pro 15 mg Schmelztablette. Aspartam ist eine Quelle für Phenylalanin. Es kann schädlich sein, wenn Sie eine Phenylketonurie (PKU) haben, eine seltene angeborene Erkrankung, bei der sich Phenylalanin anreichert, weil der Körper es nicht ausreichend abbauen kann.

Unverträglichkeit (Sirup)

Abilify Sirup enthält pro 1 ml 200 mg Fructose und 400 mg Saccharose. Dies ist bei Patienten mit Diabetes mellitus zu berücksichtigen. Patienten mit der seltenen, hereditären Fructose/Galactose-Intoleranz, einer Glucose-Galactose-Malabsorption oder einer Sucrase-Isomaltase-Insuffizienz sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen. Die additive Wirkung gleichzeitig angewendeter Fructose (oder Sorbitol) - haltiger Arzneimittel und Einnahme von Fructose (oder Sorbitol) über die Nahrung ist zu berücksichtigen.

Kann schädlich für die Zähne sein.

Abilify Sirup enthält Methylparahydroxybenzoat und Propylparahydroxybenzoat, welche allergische Reaktionen auslösen können (möglicherweise verzögert).

Abilify Sirup enthält pro 1 ml 50 mg Propylenglycol.

Stürze

Aripiprazol kann Somnolenz, lageabhängige Hypotonie sowie motorische und sensorische Instabilität verursachen, was zu Stürzen führen kann. Bei der Behandlung von Patienten mit erhöhtem Risiko ist Vorsicht geboten und eine niedrigere Anfangsdosis sollte in Betracht gezogen werden (z. B. bei älteren oder geschwächten Patienten, siehe «Dosierung/Anwendung»).

Interaktionen

Da Aripiprazol primär auf das ZNS wirkt, ist Vorsicht geboten, wenn es in Kombination mit anderen zentral wirksamen Medikamenten mit sich überlagernden Nebenwirkungen wie Sedierung und mit Alkohol eingenommen wird (siehe auch «Unerwünschte Wirkungen»). Aufgrund seines α1-adrenergen Rezeptorantagonismus kann Aripiprazol möglicherweise die Wirkung bestimmter antihypertensiver Substanzen verstärken.

Möglicher Einfluss von anderen Arzneimitteln auf Aripiprazol

Der H₂-Antagonist Famotidin, ein potenter Magensäureblocker, hatte keinen klinisch relevanten Effekt auf die Pharmakokinetik von Aripiprazol. Aripiprazol wird über verschiedene Wege unter Beteiligung der Enzyme CYP2D6 und CYP3A4, aber nicht der CYP1A-Enzyme, metabolisiert. Daher ist für Raucher keine Dosisanpassung erforderlich.

Chinidin und andere CYP2D6 Inhibitoren

In einer klinischen Studie mit gesunden Probanden steigerte ein hochwirksamer CYP2D6-Inhibitor (Chinidin) die AUC von Aripiprazol um 107%, während die C_max unverändert blieb. Die AUC und C_ma_x von Dehydro-Aripiprazol, dem aktiven Metaboliten, verringerte sich um 32% und um 47%. Die Aripiprazol-Dosis sollte auf etwa die Hälfte der verschriebenen Dosis verringert werden, wenn Aripiprazol zusammen mit Chinidin gegeben wird. Es ist zu erwarten, dass andere hochwirksame Inhibitoren von CYP2D6, wie Fluoxetin und Paroxetin, ähnliche Effekte haben und deshalb sollten ähnliche Dosisreduktionen vorgenommen werden.

Ketoconazol und andere CYP3A4 Inhibitoren

In einer klinischen Studie mit gesunden Probanden steigerte ein hochwirksamer Inhibitor von CYP3A4 (Ketoconazol) die AUC und C_max von Aripiprazol um 63 % bzw. 37%. Die AUC und C_max von Dehydro-Aripiprazol stiegen um 77% bzw. 43%. Bei CYP2D6 'schlechten' (= ''poor'') Metabolisierern kann die gemeinsame Anwendung mit hochwirksamen Inhibitoren von CYP3A4 in höheren Plasmakonzentrationen von Aripiprazol resultieren im Vergleich zu CYP2D6 extensiven Metabolisierern. Wenn man die gemeinsame Gabe von Ketoconazol oder anderen hochwirksamen CYP3A4-Inhibitoren mit Aripiprazol in Betracht zieht, sollte der potenzielle Nutzen die potenziellen Risiken für den Patienten überwiegen. Wenn Ketoconazol zusammen mit Aripiprazol gegeben wird, sollte die Aripiprazol-Dosis auf ungefähr die Hälfte der verschriebenen Dosis reduziert werden. Andere hochwirksame Inhibitoren von CYP3A4, wie Itraconazol und HIV-Proteaseinhibitoren, dürften ähnliche Wirkungen haben und deshalb sollten ähnliche Dosisreduktionen vorgenommen werden. Nach Absetzen des CYP2D6- oder CYP3A4-Inhibitors sollte die Dosierung von Aripiprazol auf die Dosishöhe vor Beginn der Begleittherapie angehoben werden.

Carbamazepin und andere CYP3A4 Induktoren

Nach gemeinsamer Anwendung mit Carbamazepin, einem hochwirksamen Induktor von CYP3A4, waren die geometrischen Mittel der C_max und AUC von Aripiprazol um 68% bzw. 73% niedriger im Vergleich zur Monotherapie mit Aripiprazol (30 mg). Ebenso waren für Dehydro-Aripiprazol die geometrischen Mittel der C_max und AUC nach der gemeinsamen Anwendung mit Carbamazepin um 69% bzw. 71% niedriger als nach Monotherapie mit Aripiprazol. Die Aripiprazol-Dosis sollte bei gemeinsamer Gabe von Aripiprazol mit Carbamazepin verdoppelt werden. Es ist zu erwarten, dass andere hochwirksame Induktoren von CYP3A4 (wie Rifampicin, Rifabutin, Phenytoin, Phenobarbital, Primidon, Efavirenz, Nevirapin und Johanniskraut) ähnliche Wirkungen haben und deshalb sollten ähnliche Dosiserhöhungen vorgenommen werden. Nach Absetzen der hochwirksamen CYP3A4-Induktoren sollte die Dosierung von Aripiprazol auf die empfohlene Dosis reduziert werden.

Valproat und Lithium

Wenn entweder Valproat oder Lithium gleichzeitig mit Aripiprazol eingenommen wurde, gab es keine klinisch signifikante Veränderung der Aripiprazol-Konzentrationen.

Serotonin-Syndrom

Bei Patienten, die Aripiprazol eingenommen haben, wurden Fälle eines Serotonin-Syndroms berichtet. Mögliche Anzeichen und Symptome dieses Syndroms können insbesondere bei gleichzeitiger Anwendung von anderen serotonergen Arzneimitteln wie Selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer/Selektive Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI/SNRI) oder Arzneimitteln, bei denen bekannt ist, dass sie die Aripiprazolkonzentrationen erhöhen, auftreten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Möglicher Einfluss von Aripiprazol auf andere Arzneimittel

In klinischen Studien hatte eine tägliche Dosierung von 10 mg bis 30 mg Aripiprazol keinen signifikanten Effekt auf den Metabolismus der Substrate von CYP2D6 (Dextromethorphan), CYP2C9 (Warfarin), CYP2C19 (Omeprazol, Warfarin) und CYP3A4 (Dextromethorphan). Ausserdem zeigten Aripiprazol und Dehydro-Aripiprazol in-vitro kein Potential für eine Veränderung des über CYP1A2 induzierten Stoffwechsels. Daher ist nicht zu erwarten, dass Aripiprazol klinisch bedeutsame Interaktionen über diese Enzyme verursacht. Wenn Aripiprazol gleichzeitig mit Valproat, Lithium oder Lamotrigin eingenommen wurde, gab es keine klinisch signifikanten Veränderungen der Valproat-, Lithium- oder Lamotrigin-Konzentrationen.

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft

Es gibt keine hinreichenden Daten zur Anwendung bei Schwangeren.

In tierexperimentellen Studien beeinträchtigte Aripiprazol die Fertilität nicht. Entwicklungs-Toxizität, einschliesslich möglicher teratogener Effekte, wurde beobachtet: bei Ratten nach Dosen, die subtherapeutische bis therapeutische Expositionen ergaben (basierend auf der AUC) und bei Kaninchen nach Dosen mit Expositionen, die 3 × bis 11 × der mittleren Steady-State-AUC bei der maximal empfohlenen klinischen Dosis entsprachen. Die eine maternale Toxizität hervorrufende Dosierung war ähnlich derjenigen, die Entwicklungs-Toxizität verursachte. Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Patientinnen sollte geraten werden, ihren Arzt zu benachrichtigen, wenn sie schwanger werden oder eine Schwangerschaft während der Behandlung mit Aripiprazol planen. Aufgrund der unzureichenden Datenlage zur Sicherheit beim Menschen und aufgrund der in den Reproduktionsstudien beim Tier entstandenen Bedenken darf Aripiprazol in der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, der mögliche Nutzen rechtfertigt eindeutig das potentielle Risiko für den Fetus.

Nicht-teratogene Effekte

Bei Neugeborenen, die während des dritten Trimenons der Schwangerschaft Antipsychotika (einschliesslich Aripiprazol) exponiert sind, besteht nach der Geburt die Gefahr von extrapyramidal-motorischen Symptomen und/oder Entzugssymptomen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Diese Symptome beim Neugeborenen können Agitation, ungewöhnlich erhöhten oder verminderten Muskeltonus, Tremor, Schläfrigkeit, Atemnot und Störungen bei der Nahrungsaufnahme/Probleme beim Füttern einschliessen. Diese Komplikationen waren unterschiedlich in ihrem Schweregrad. Während in einigen Fällen die Symptome selbstlimitierend waren, benötigten in anderen Fällen die Neugeborenen eine Überwachung auf der Intensivstation oder eine verlängerte Hospitalisation. Über solche Ereignisse wurde bei einer Aripiprazol-Exposition sehr selten berichtet.

Stillzeit

Aripiprazol/Metabolite werden in die Muttermilch ausgeschieden.

Derzeit fehlen humane Daten aus kontrollierten Untersuchungen zur Langzeitsicherheit einschliesslich aus z.B. seriellen Messungen in der Muttermilch oder Bestimmungen der Plasmaspiegel beim Säugling.

Während der Therapie mit Aripiprazol soll nicht gestillt werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Wie bei der Therapie mit anderen Antipsychotika sollten auch Patienten unter Aripiprazol davor gewarnt werden, Fahrzeuge zu lenken oder gefährliche Maschinen zu bedienen, bis sie sicher sind, dass das Medikament keinen negativen Einfluss hat. Es konnte nicht nachgewiesen werden, dass Aripiprazol die kognitive Funktion beeinträchtigt.

Unerwünschte Wirkungen

Erfahrung aus klinischen Studien

Die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen bei Patienten, die mit oralem Aripripazol in placebo-kontrollierten Studien behandelt wurden, sind Schlaflosigkeit, Kopfschmerzen und Übelkeit.

Aufstellung der unerwünschten Wirkungen

Die folgenden unerwünschten Wirkungen traten häufiger (≥ 1%) auf als unter Placebo oder wurden als mögliche medizinisch relevante Nebenwirkungen (*) eingestuft.

Sie sind nach Systemorganklassen (MedDRA) und absteigender Häufigkeit geordnet: «Sehr häufig» (≥ 1/10), «häufig» (≥ 1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥ 1/1'000, < 1/100), «selten» (≥ 1/10'000, < 1/1'000), «sehr selten» (< 1/10'000).

Die Häufigkeit von berichteten unerwünschten Wirkungen bei der Anwendung nach Markteinführung kann nicht bestimmt werden, da sie aus Spontanmeldungen stammen. Folglich wird die Häufigkeit dieser Nebenwirkungen als "nicht bekannt" bezeichnet.

	Sehr häufig	Häufig	Gelegentlich	Selten	Nicht bekannt¹
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems					Leukopenie, Neutropenie, Thrombozytopenie
Erkrankungen des Immunsystems					Allergische Reaktionen (z.B. Anaphylaktische Reaktionen, Angioödem einschliesslich Zungenödem und Gesichtsödem, Pruritus, Urtikaria, Hautausschlag)
Endokrine Erkrankungen			Hyperprolaktinämie Prolaktin im Blut erniedrigt		Diabetisches hyperosmolares Koma, Diabetische Ketoazidose
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen					Diabetes mellitus Hyperglykämie, Hyponaträmie, Anorexie
Psychiatrische Erkrankungen	Schlaflosigkeit (11%)	Angst, Unruhe	Hypersexualität		Depression, Suizidversuch, Suizidgedanken, begangene Suizide (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») Impulskontrollstörungen (z.B. pathologisches Spielen, zwanghafte Kaufsucht, Heisshunger oder Esssucht) Aggression, Agitiertheit, Nervosität
Erkrankungen des Nervensystems	Kopfschmerz (15%)	Akathisie, extrapyramidale Symptome (z.B. Dystonie, Parkinsonismus, Dyskinesie) Tremor, Schwindel, Sedierung, Schläfrigkeit	Tardive, Dyskinesie, Krampfanfall	Malignes neuroleptisches Syndrom (MNS)*	Sprechstörung, Grand-mal-Anfall, Serotonin-Syndrom, Aufmerksamkeitsstörung, Lethargie, Syndrom der ruhelosen Beine
Augenerkrankungen		Verschwommenes Sehen	Doppeltsehen Photophobie		Blickkrampf
Herzerkrankungen		Tachykardie*			plötzlicher Tod unbekannter Ursache, Torsades-de-Pointes, ventrikuläre Arrhythmien, Herzstillstand, Bradykardie
Gefässerkrankungen		Orthostasesyndrom*			venöse thromboembolische Ereignisse (einschliesslich Lungenembolie und tiefer Venenthrombose), siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» Synkope, Hypertonie
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums			Schluckauf		Aspirationspneumonie, Laryngospasmus, Oropharyngealspasmus
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts	Übelkeit (11%)	Obstipation, Dyspepsie, Hypersalivation, Erbrechen			Pankreatitis, Dysphagie, Diarrhoe, erhöhter Speichelfluss, Bauchbeschwerden, Magenbeschwerden, trockener Mund
Leber- und Gallenerkrankungen					Leberversagen Hepatitis, Ikterus
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes					Lichtempfindlichkeitsreaktion, Alopezie, Hyperhidrosis, Arzneimittelreaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS)
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen					Rhabdomyolyse, Myalgie, Steifheit
Erkrankungen der Nieren und Harnwege					Harninkontinenz, Harnretention
Schwangerschaft, Wochenbett und perinatale Erkrankungen					Arzneimittelentzugssyndrom des Neugeborenen (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»)
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse					Priapismus
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort		Ermüdung			Brustschmerzen, Störung der Temperaturregulation (z.B. Hypothermie, Pyrexie), periphere Oedeme, Schmerzen
Untersuchungen					Gewichtszunahme, Gewichtsabnahme, Erhöhung der Alanin Aminotransferase (ALT), Erhöhung der Aspartat Aminotransferase (AST), Erhöhung der γ-Glutamyltransferase (γ-GT) QT verlängert, Erhöhung der Kreatin-Phosphokinase, erhöhter Blutzucker, Blutzuckerschwankung, erhöhtes glycosyliertes Hämoglobin

1 Unerwünschte Wirkungen in der Spalte «Nicht bekannt» resultieren aus der Anwendung nach Markteinführung. Es handelt sich dabei um Spontanmeldungen aus der Postmarketing-Überwachung.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Extrapyramidale Symptome (EPS)

Schizophrenie: In einer kontrollierten Langzeitstudie über 52 Wochen trat bei Patienten, die mit Aripiprazol behandelt wurden, eine insgesamt geringere Inzidenz (27,1%) von EPS einschliesslich Parkinsonismus, Akathisie, Dystonie und Dyskinesie auf, verglichen mit Patienten, die mit Haloperidol behandelt wurden (59,2%). In einer placebo-kontrollierten Langzeitstudie über 26 Wochen betrug die Inzidenz von EPS 20,3% bei Patienten unter Aripiprazol-Behandlung und 13,1% bei Patienten unter Placebo. In einer anderen kontrollierten Langzeitstudie über 26 Wochen betrug die Inzidenz von EPS 16,8% bei Patienten, die mit Aripiprazol behandelt wurden, und 15,7% bei Patienten unter Olanzapin-Therapie.

Manische Episoden bei Bipolar-I-Störungen: In einer kontrollierten 12-wöchigen Studie betrug die Inzidenz von EPS 23,5% bei den mit Aripiprazol behandelten Patienten und 53,3% bei den mit Haloperidol behandelten Patienten. In einer anderen Studie über 12 Wochen betrug die Inzidenz von EPS 26,6% bei den mit Aripiprazol behandelten Patienten und 17,6% bei den mit Lithium behandelten Patienten. In der 26-wöchigen Phase der Erhaltungstherapie in einer placebo-kontrollierten Studie war die Inzidenz von EPS 18,2% bei den mit Aripiprazol behandelten Patienten gegenüber 15,7% bei den Patienten in der Placebo-Gruppe.

Dystonie

Symptome einer Dystonie, verlängerte, abnormale Muskelkontraktionen, können bei empfindlichen Personen während der ersten Behandlungstage auftreten. Dystoniesymptome umfassen: Krampf der Genickmuskulatur, der manchmal zu einem Schlundkrampf fortschreitet, Schluckbeschwerden, Atembeschwerden und/oder Zungenprotrusion. Obwohl diese Symptome bei niedriger Dosierung auftreten können, treten sie häufiger und stärker bei hochpotenten und bei höheren Dosen von Antipsychotika der ersten Generation auf. Ein erhöhtes Risiko für eine akute Dystonie wird bei Männern und jüngeren Altersgruppen beobachtet.

Prolaktin

In den klinischen Studien zu den zugelassenen Indikationen und als Post-Marketing Erfahrung wurde für Aripiprazol sowohl ein Anstieg als auch eine Senkung des Serumprolaktins im Vergleich zur Baseline beobachtet. Prolaktinspiegel wurden in allen Studien für alle Dosierungen von Aripiprazol ausgewertet (n = 28’242). Die Inzidenz von Hyperprolaktinämie oder erhöhtem Serumprolaktin bei den mit Aripiprazol behandelten Patienten (0,3%) war ähnlich derjenigen für Placebo (0,2%). Die Inzidenz von Hypoprolaktinämie oder erniedrigtem Serumprolaktin bei den mit Aripiprazol behandelten Patienten war 0,4% verglichen mit 0,02% unter Placebo.

Laborwerte

CPK-Erhöhungen, welche meist vorübergehend und asymptomatisch waren, wurden bei 3,5% der mit Aripiprazol behandelten Patienten gegenüber 2,0% der Patienten unter Placebo beobachtet. Die Patientengruppen unter Aripiprazol und Placebo zeigten in Bezug auf potentiell klinisch signifikante Veränderungen der routinemässig kontrollierten Laborparameter keine medizinisch bedeutsamen Unterschiede.

Kinder und Jugendliche

Schizophrenie bei Jugendlichen ab 13 Jahren

In einer placebo-kontrollierten, klinischen Kurzzeitstudie mit 302 Jugendlichen (Alter: 13 bis 17 Jahre) mit Schizophrenie waren Häufigkeit und Art von unerwünschten Wirkungen vergleichbar mit denjenigen bei Erwachsenen mit Ausnahme der folgenden unerwünschten Wirkungen, welche bei mit Aripiprazol behandelten Jugendlichen häufiger auftraten als bei mit Aripiprazol behandelten Erwachsenen (und häufiger als bei Placebo): Über Schläfrigkeit/Sedation und extrapyramidale Symptome wurde sehr häufig berichtet (≥ 10%). Über Trockenheitsgefühl im Mund und erhöhter Appetit wurde häufig berichtet (≥ 1%, < 10%).

Akute manische Episoden bei Bipolar-I-Störungen bei Jugendlichen ab 13 Jahren

Häufigkeit und Art von unerwünschten Wirkungen bei Jugendlichen mit manischer oder gemischter Episode einer Bipolar-I-Störung, welche mit 10 mg Aripiprazol/Tag behandelt wurden, waren im Allgemeinen ähnlich im Vergleich zu jenen bei Erwachsenen, mit Ausnahme der folgenden unerwünschten Wirkungen, welche bei Jugendlichen häufiger auftraten: Somnolenz (17,8%), Ermüdung (11,7%) und Akathisie (12,1%) wurden sehr häufig (≥ 1/10) und Dyskinesie häufig (≥ 1/100, < 1/10) berichtet.

Die entsprechend häufigsten unerwünschten Wirkungen unter 30 mg Aripiprazol/Tag im Vergleich zu Erwachsenen waren:

Sehr häufig (≥ 1/10): extrapyramidale Störung (28,8%), Somnolenz (20,3%) Akathisie (16,9%)

Häufig (≥ 1/100): Dystonie, Magenbeschwerden, erhöhte Herzfrequenz und Aufmerksamkeitsstörung.

Überdosierung

Anzeichen und Symptome

In klinischen Studien und seit der Markteinführung wurden unbeabsichtigte oder beabsichtigte Überdosierungen von bis zu ca. 1'260 mg Aripiprazol allein bei erwachsenen Patienten beobachtet und waren nicht letal. Potentiell medizinisch relevante Anzeichen und Symptome beinhalteten Lethargie, Blutdruckerhöhung, Somnolenz, Tachykardie, Übelkeit und Erbrechen. Zusätzlich gab es Berichte von unbeabsichtigten Überdosierungen bei Kindern. In keinem Fall führten diese Überdosierungen mit bis zu 195 mg Aripiprazol allein bei Kindern zum Tode. Die potenziell medizinisch relevanten Anzeichen und Symptome, die berichtet wurden, beinhalteten Somnolenz vorübergehende Bewusstlosigkeit und extrapyramidale Symptome. Bei denjenigen Patienten, die hospitalisiert wurden, gab es keine Berichte, die auf klinisch signifikante Auswirkungen bzgl. Vitalzeichen, Laboruntersuchungen oder EKG hinwiesen.

Behandlung

Eine Überdosierung sollte symptomatisch behandelt werden sowie unterstützende Massnahmen umfassen, wie Freihalten der Atemwege, Sauerstoffversorgung und Beatmung. Der mögliche Einfluss anderer Arzneimittel sollte in Betracht gezogen werden. Folglich sollte die kardiovaskuläre Überwachung sofort beginnen, und es sollte eine kontinuierliche elektrokardiographische Überwachung durchgeführt werden, um mögliche Arrhythmien festzustellen. Nach jeder vorliegenden oder vermuteten Überdosierung ist eine engmaschige medizinische Überwachung solange angezeigt, bis sich der Patient erholt hat.

Aktivkohle (50 g), eine Stunde nach Aripiprazol gegeben, verringerte die C_max von Aripiprazol um ca. 41% und die AUC um ca. 51%. Dies deutet darauf hin, dass Aktivkohle ein wirksames Mittel in der Behandlung einer Überdosierung sein kann.

Hämodialyse

Keine Erfahrungswerte bei Überdosierung. Da Aripiprazol nicht unverändert durch die Nieren ausgeschieden wird und eine hohe Plasmaproteinbindung aufweist, ist es unwahrscheinlich, dass eine Hämodialyse erfolgversprechend ist.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

N05AX12

Wirkungsmechanismus

Die Wirkung von Abilify bei Schizophrenie und bei Bipolar-I-Störungen beruht in erster Linie auf Aripiprazol. Der genaue Wirkungsmechanismus ist, wie bei anderen bei der Schizophrenie und Bipolar-I-Störungen wirksamen Medikamenten, nicht vollständig sicher geklärt. Die Wirkung wird derzeit hauptsächlich auf die Kombination einer partiell agonistischen Aktivität an den Dopamin D₂- und Serotonin-5HT_1a-Rezeptoren und einer antagonistischen Aktivität an den Serotonin-5HT_2a-Rezeptoren zurückgeführt. In-vitro hatte Aripiprazol eine hohe Affinität zum Dopamin D₂- und D₃-Rezeptor und zum Serotonin 5HT_1a- und 5HT_2a-Rezeptor sowie eine moderate Affinität zum Dopamin D₄-, Serotonin 5HT_2c- und 5HT₇-, α1-adrenergen und H₁-Histamin-Rezeptor. Ausserdem zeigte Aripiprazol eine moderate Affinität zur Serotonin-Wiederaufnahme-Stelle und keine nennenswerte Affinität zu Muscarin-Rezeptoren. Die Interaktion mit anderen Rezeptoren als den Dopamin- und Serotonin-Subtypen könnte einige der anderen klinischen Effekte von Aripiprazol erklären.

Pharmakodynamik

Im Tiermodell zeigte Aripiprazol antagonistische Eigenschaften bei dopaminerger Hyperaktivität und agonistische Eigenschaften bei dopaminerger Hypoaktivität.

Beim Menschen: Bei Verabreichung von Aripiprazol in Dosierungen von 0,5 mg bis 30 mg 1 × täglich während 2 Wochen an gesunde Probanden zeigte die Positronen-Emissions-Tomographie eine dosisabhängige Reduktion der Bindung von ¹¹C-Racloprid, einem spezifischen D₂-Rezeptor-Liganden, am Nucleus caudatus und am Putamen.

Klinische Wirksamkeit

Erwachsene

Schizophrenie: In 3 placebo-kontrollierten Studien über 4 bis 6 Wochen an 1’228 schizophrenen Patienten mit positiven oder negativen Symptomen zeigte Aripiprazol eine statistisch signifikant stärker ausgeprägte Besserung der negativen sowie der positiven Symptome als Placebo. Abilify ist wirksam in der Aufrechterhaltung des Therapieerfolgs bei Weiterbehandlung von Patienten, die initial auf die Behandlung angesprochen haben.

In einer mit Haloperidol kontrollierten Studie über 52 Wochen wurde unter Aripiprazol eine signifikant stärker ausgeprägte Besserung der negativen und eine vergleichbare Besserung der positiven Symptome beobachtet.

In einer placebo-kontrollierten Studie über 26 Wochen an stabilisierten Patienten mit chronischer Schizophrenie zeigte die Aripiprazol-Gruppe eine signifikant bessere Fortdauer des Therapieerfolges.

In einer multinationalen mit Haloperidol kontrollierten 52-wöchigen Doppelblind-Studie zur akuten Schizophrenie an 1’278 Patienten mit unterschiedlichen Schweregraden depressiver Symptome (Ausgangswert durchschnittlich 12,6 auf der Montgomery-Asberg-Depressionsskala) wurde bei Patienten unter Aripiprazol eine signifikant stärker ausgeprägte Besserung der depressiven Symptome beobachtet.

In einer multi-nationalen mit Olanzapin kontrollierten Doppelblindstudie zur Schizophrenie (314 Patienten) während 26 Wochen trat bei signifikant weniger Personen unter Aripiprazol eine Gewichtszunahme von ≥ 7% im Vergleich zum Ausgangswert auf als bei Patienten unter Olanzapin.

Manische Episoden bei Bipolar-I-Störungen: In drei 3-wöchigen, placebo-kontrollierten Studien, welche Patienten mit einer manischen oder gemischten Episode bei einer Bipolar-I-Störung einschlossen, zeigte Aripiprazol eine gegenüber Placebo überlegene Wirksamkeit bei der Reduktion von manischen Symptomen über drei Wochen. Diese Studien schlossen Patienten mit oder ohne psychotische Symptome bzw. mit oder ohne «Rapid Cycling»-Verlauf ein.

In einer placebo-kontrollierten Monotherapie-Studie über 3 Wochen mit fixer Dosierung mit Patienten mit einer manischen oder gemischten Episode der Bipolar-I-Störung zeigte Aripiprazol gegenüber Placebo keine überlegene Wirksamkeit.

In zwei 12-wöchigen Studien mit Placebo- und Aktivkontrolle zeigte Aripiprazol bei Patienten mit einer manischen oder gemischten Episode bei einer Bipolar-I-Störung, mit oder ohne psychotische Symptome, eine überlegene Wirksamkeit gegenüber Placebo nach drei Wochen und eine Erhaltung der Wirkung vergleichbar mit Lithium oder Haloperidol nach 12 Wochen. Aripiprazol zeigte nach 12 Wochen auch eine mit Lithium und Haloperidol vergleichbare Rate an symptomatischer Remission.

In einer 6-wöchigen, placebo-kontrollierten Studie, welche Patienten mit einer Bipolar-I-Störung einschloss (mit oder ohne psychotische Symptome) und welche während zwei Wochen ungenügend auf eine Lithium- oder Valproat-Monotherapie (bei einem therapeutischen Serum-Spiegel) ansprachen, ergab die zusätzliche Aripiprazol-Therapie eine stärkere Reduktion der Manie-Symptome als eine Lithium- oder Valproat-Monotherapie.

In einer 26-wöchigen, placebo-kontrollierten Studie und einer nachfolgenden 74-wöchigen Verlängerungsphase bei manischen Patienten, bei welchen eine Remission unter Aripiprazol während einer Stabilisierungsphase vor der Randomisierung erzielt wurde, war Aripiprazol gegenüber Placebo überlegen hinsichtlich der Verhinderung eines Rezidivs einer manischen Episode der bipolaren Störung, nicht aber einer depressiven Episode. 161 Patienten (Aripiprazol n = 78, Placebo n = 83) wurden randomisiert und 67 Patienten (Aripiprazol n = 39, Placebo n = 28) beendeten die 26-wöchige Phase.

Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten

Schizophrenie: In einer 6-wöchigen placebo-kontrollierten Studie mit 302 jugendlichen schizophrenen Patienten mit positiven oder negativen Symptomen zeigte Aripiprazol eine statistisch signifikant stärker ausgeprägte Besserung der psychotischen Symptome als Placebo.

Manische Episoden bei Bipolar-I-Störung: In einer 4-wöchigen, placebo-kontrollierten Studie mit n = 296 Kindern und Jugendlichen (10 bis 17 Jahre), welche die DSM-IV Kriterien für eine Bipolar-I-Störung mit akuter manischer oder gemischter Episode (mit oder ohne psychotische Symptome) erfüllten und welche einen Y-MRS Ausgangswert von ≥ 20 Punkten hatten, war Aripiprazol überlegen gegenüber Placebo bzgl. Reduktion des Y-MRS Wertes über 4 Wochen (Primärer Wirksamkeitsendpunkt):

	n	Woche 4 Mittlere Änderung des Y-MRS-Wertes (LOCF^##)	n	Woche 4 Mittlere Änderung des Y-MRS-Wertes (OC^#)
10 mg Aripiprazol	65	-13,9*	53	-14,9*
30 mg Aripiprazol	59	-16,8**	45	-17,9*
Placebo	58	-10,1	41	-11,1

* p < 0,05 und ** p < 0,001 verglichen mit Placebo

^# Observed Cases; ^## Last Observation Carried Forward-Imputation

In einer 26-wöchigen, doppelblinden, placebo-kontrollierten Erhaltungsphase dieser Studie wurde der Erhalt der Wirkung untersucht.

Die Wirksamkeitsdaten aus dieser Studienphase sind schwieriger zu interpretieren, da es zu Änderungen des Studiendesigns kam und viele Studienteilnehmer aus der Studie ausschieden.

Nach 12 Behandlungswochen stellte sich die Wirksamkeit beispielsweise wie folgt dar:

	n	Woche 12 Mittlere Änderung des Y-MRS-Wertes (LOCF^##)	n	Woche 12 Mittlere Änderung des Y-MRS-Wertes (OC^#)
10 mg Aripiprazol	65	-15,6*	34	-21,4
30 mg Aripiprazol	59	-16,8**	25	-20,5
Placebo	58	-9,7	13	-21,5

* p< 0,05 und ** p< 0,001 verglichen mit Placebo

^# Observed Cases; ^## Last Observation Carried Forward- Imputation

Die häufigsten unerwünschten Wirkungen, welche in den gepoolten 10 mg und 30 mg Behandlungsgruppen und häufiger als bei Placebo innerhalb der ersten 4 Behandlungswochen auftraten waren Somnolenz, Ermüdung, extrapyramidale Störungen und Akathisie (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Die folgenden unerwünschten Wirkungen zeigten eine Dosis-Wirkungs-Beziehung: Extrapyramidale Störung (Häufigkeit: bei 10 mg: 9,1%, bei 30 mg: 28,8% und bei Placebo: 1,7%) und Akathisie (Häufigkeit: bei 10 mg: 12,1%, bei 30 mg: 20,3% und bei Placebo: 1,7%).

Die mittlere Änderung des Körpergewichtes bei den jugendlichen Studienteilnehmern unter Aripiprazol war nach 4 Wochen, 12 Wochen bzw. 30 Wochen 0,7 kg, 2,4 kg bzw. 5,8 kg und unter Placebo 0,7 kg, 0,2 kg bzw. 2,3 kg.

Pharmakokinetik

Abilify Tabletten

Absorption

Die maximalen Plasmaspiegel von Aripiprazol werden innerhalb von 3 bis 5 Stunden nach Verabreichung erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit der Tablettenformulierung nach oraler Verabreichung beträgt 87%. Die Bioverfügbarkeit von Aripiprazol wird durch die gleichzeitige Einnahme mit einer Mahlzeit nicht beeinflusst.

Distribution

Aripiprazol wird im gesamten Körper mit einem apparenten Verteilungsvolumen von 4,9 l/kg verteilt. In therapeutischen Konzentrationen wird Aripiprazol zu über 99% an Plasmaproteine, hauptsächlich Albumin, gebunden. Steady-State-Konzentrationen von Aripiprazol werden innerhalb von 2 Wochen erreicht. Die Akkumulation von Aripiprazol ist bei wiederholter Anwendung voraussagbar. Im Steady-State ist die Pharmakokinetik von Aripiprazol dosis-proportional. Die Verfügbarkeit von Aripiprazol und OPC-14857 variiert im Laufe des Tages nicht. Die Aktivität dieses im menschlichen Plasma vorkommenden Hauptmetaboliten wurde sowohl in-vitro als auch in Tierversuchen nachgewiesen.

Metabolismus

Aripiprazol wird primär in der Leber, hauptsächlich über 3 Biotransformationswege, metabolisiert: Dehydrogenierung, Hydroxylierung und N-Dealkylierung. In-vitro-Studien zeigten, dass die Dehydrogenierung und Hydroxylierung von Aripiprazol durch die Enzyme CYP3A4 und CYP2D6 erfolgt, während die N-Dealkylierung durch CYP3A4 katalysiert wird. Aripiprazol macht den Hauptanteil des Medikamentes im systemischen Kreislauf aus. Im Steady-State betrug der Anteil von Dehydro-Aripiprazol ca. 40% der AUC von Aripiprazol im Plasma.

Elimination

Ungefähr 8% der Kaukasier fehlt die Fähigkeit CYP2D6 Substrate zu metabolisieren. Diese werden als «poor metabolisers» (PM) klassifiziert, wobei der Rest «extensive metabolisers» (EM) sind. PMs haben eine ca. 80% erhöhte Aripiprazol-Exposition und eine ca. 30% verminderte Exposition des aktiven Metaboliten verglichen zu den EMs. Dies führt zu einer ca. 60% höheren Exposition des gesamten aktiven Teils einer verabreichten Aripiprazol-Dosis verglichen mit EMs. Die mittlere Eliminations-Halbwertszeit von Aripiprazol beträgt ca. 75 Stunden für EMs und 146 Stunden für PMs. Die CYP2D6-Substrat-Metabolisierung wird von Aripiprazol weder gehemmt noch induziert. Nach oraler Gabe einer Einzeldosis von ¹⁴C-Aripiprazol wurden ca. 27% der verabreichten Radioaktivität im Urin bzw. 60% in den Faeces nachgewiesen. Weniger als 1% Aripiprazol wurde unverändert im Urin und ca. 18% wurden unverändert in den Faeces ausgeschieden. Die Gesamtkörper-Clearance von Aripiprazol beträgt 0,7 ml/Min/kg und erfolgt primär über die Leber.

Abilify Schmelztabletten

Abilify Schmelztabletten sind bioäquivalent zu Abilify Tabletten und können alternativ zu diesen verwendet werden.

Abilify Sirup

Aripiprazol wird bei oraler Verabreichung als Sirup gut absorbiert. Unter gleicher Dosierung wurden beim Sirup, im Vergleich zu den Tabletten, leicht erhöhte, maximale Plasmakonzentrationen (C_max), jedoch eine äquivalente systemische Exposition (AUC) ermittelt. In vergleichenden Bioverfügbarkeitsstudien mit gesunden Probanden wurde die Pharmakokinetik von 30 mg Aripiprazol als Sirup mit derjenigen von 30 mg Aripiprazol als Tablette verglichen. Das Verhältnis Sirup zu Tablette der geometrisch gemittelten C_max-Werte betrug 122 % (n = 30). Die Pharmakokinetik der Einzeldosis von Aripiprazol war linear und Dosis proportional.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Leberfunktionsstörungen

Nierenfunktionsstörungen

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Aripiprazol und OPC-14857 waren bei Patienten mit schwerer Nierenerkrankung (Kreatininclearance < 30 ml/min) und bei gesunden jungen Probanden betreffend Exposition (AUC) vergleichbar.

Ältere Patienten

Die Pharmakokinetik von Aripiprazol bei gesunden älteren und jüngeren erwachsenen Probanden war nicht unterschiedlich. Ebenso zeigten sich bei einer pharmakokinetischen Untersuchung schizophrener Patienten keine altersabhängigen Effekte.

Kinder und Jugendliche

Die Pharmakokinetik von Aripiprazol und Dehydro-Aripiprazol war bei pädiatrischen Patienten im Alter von 13 bis 17 Jahren nach Korrektur der Unterschiede des Körpergewichts ähnlich wie bei Erwachsenen.

Rauchen und ethnische Zugehörigkeit

Eine populations-spezifische Analyse ergab keine Hinweise auf klinisch signifikante Unterschiede hinsichtlich der ethnischen Zugehörigkeit oder der Auswirkung des Rauchens auf die Pharmakokinetik von Aripiprazol.

Geschlecht

Die Pharmakokinetik von Aripiprazol war sowohl bei gesunden Probanden wie auch bei schizophrenen Patienten zwischen Männern und Frauen nicht unterschiedlich.

Präklinische Daten

Untersuchungen an Kalium-Kanälen haben Hinweise auf ein QT-verlängerndes Potential gezeigt; die IC₅₀ lag bei 117,9 ng/ml. Die in-vitro-Versuche wurden mit serumfreien Kulturen durchgeführt. Es ist zu berücksichtigen, dass Aripiprazol eine hohe Plasmaproteinbindung besitzt und deshalb beim Menschen eine geringe freie Konzentration von Aripiprazol vorliegen wird. Präklinische Daten zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Verabreichung, Genotoxizität, Karzinogenität oder Reproduktionstoxizität zeigten kein spezielles Risiko für den Menschen. Toxikologisch signifikante Effekte wurden lediglich in einer Dosierung bzw. Exposition beobachtet, welche die maximale Dosis bzw. Exposition beim Menschen deutlich überschritten, was für die klinische Anwendung nur begrenzte oder keine Bedeutung hat. In einer Dosierung von 20 mg/kg/Tag bis 60 mg/kg/Tag (entspricht dem 6,5- bis 19,5-fachen der empfohlenen maximalen Humandosis, berechnet auf mg/m² Körperoberfläche) wurde nach 104 Wochen bei Ratten eine dosisabhängige Nebennierenrinden-Toxizität (Lipofuscin-Pigment-Akkumulation und/oder parenchymatöser Zellverlust) beobachtet.

Als Folge der Ausschüttung von Sulfat-Konjugaten der Hydroxy-Metaboliten von Aripiprazol in der Galle von Affen trat nach wiederholter oraler Verabreichung von 25 mg/kg/Tag bis 125 mg/kg/Tag (entspricht dem 16-fachen bis 81-fachen der empfohlenen maximalen Humandosis, berechnet auf mg/m² Körperoberfläche) Cholelithiasis auf.

Da beim Menschen im Vergleich zum Affen der präsystemische Metabolismus von Aripiprazol wesentlich geringer ist, betrugen die Konzentrationen dieser Sulfatkonjugate in der menschlichen Galle bei einer Tagesdosis von 30 mg nicht mehr als 6% derjenigen beim Affen und liegen hinsichtlich der in-vitro-Löslichkeit weit unter deren Grenzwerten (6%).

In Karzinogenitätsstudien verursachte Aripiprazol keine Tumoren bei männlichen Mäusen oder Ratten. Bei weiblichen Mäusen war die Inzidenz des Hypophysenadenoms und des Adenokarzinoms sowie des Adenoakanthoms der Brustdrüse erhöht nach oraler Verabreichung von 3 mg/kg/Tag bis 30 mg/kg/Tag (entspricht dem 0,1-fachen bis 0,9-fachen der empfohlenen maximalen Humandosis berechnet auf die AUC und 0,5-fachen bis 5-fachen berechnet auf mg/m² Körperoberfläche). Bei weiblichen Ratten war die Inzidenz des Brustdrüsen-Fibroadenoms erhöht nach oraler Verabreichung von 10 mg/kg/Tag (entspricht dem 0,1-fachen der empfohlenen maximalen Humandosis berechnet auf die AUC bzw. 3-fache der empfohlenen maximalen Humandosis berechnet auf mg/m² Körperoberfläche). Ebenfalls war die Inzidenz des adrenokortikalen Karzinoms und des kombinierten adrenokortikalen Adenoms/Karzinoms erhöht bei einer oralen täglichen Verabreichung von 60 mg/kg (entspricht dem 10-fachen der empfohlenen maximalen Humandosis berechnet auf die AUC und 19,5-fache der empfohlenen maximalen Dosis berechnet auf mg/m² Körperoberfläche).

Bei einer Mehrfach-Dosis-Studie mit juvenilen Hunden war das Toxizitätsprofil vergleichbar zu demjenigen welches bei erwachsenen Tieren beobachtet wurde.

Bei einer Mehrfach-Dosis-Studie mit juvenilen Ratten war das Toxizitätsprofil vergleichbar zu demjenigen welches bei erwachsenen Tieren beobachtet wurde. Aufgefallen ist jedoch, dass die Exposition der juvenilen Tiere im Vergleich zu adulten Tieren erhöht war, dass ZNS-Effekte innerhalb der Recoveryphase nicht vollständig reversibel waren und dass es bei den juvenilen Ratten zu einer verzögerten sexuellen Reifung kam.

Das Mutagenitäts-Potential von Aripiprazol wurde in verschiedenen Tests evaluiert («in-vitro bacterial reverse-mutation assay», «in-vitro bacterial DNA repair assay», «in-vitro forward gene mutation assay» in Lymphomzellen von Mäusen, «in-vitro chromosomal aberration assay» in Lungenzellen von chinesischen Hamstern (CHL), «in-vivo micronucleus assay» in Mäusen, «unscheduled DNA synthesis assay» in Ratten).

Aripiprazol und ein Metabolit (2,3-DCPP) waren im «in-vitro chromosomal aberration assay» in CHL Zellen positiv. Der Metabolit 2,3-DCPP erhöhte die zahlenmässigen Aberrationen im «in-vitro assay» in CHL Zellen ohne metabolische Aktivierung.

Der «in-vivo micronucleus assay» in Mäusen ergab ein positives Testergebnis; Diese Resultate kamen aufgrund eines Mechanismus zustande, der für den Menschen nicht relevant ist.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Abilify Sirup sollte vor der Einnahme weder mit anderen Flüssigkeiten verdünnt noch mit Essen vermischt werden.

Haltbarkeit

Nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Verfalldatum anwenden.

Haltbarkeit nach Anbruch

Abilify Sirup: Die Aufbrauchfrist nach dem ersten Öffnen beträgt 6 Monate.

Besondere Lagerungshinweise

Abilify Schmelztabletten/Abilify Sirup:

Bei Raumtemperatur (15-25°C) lagern. In der Originalverpackung aufbewahren. Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Abilify Tabletten:

Bei Raumtemperatur (15-25°C) lagern. Den Behälter im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen. Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung von Abilify Schmelztabletten

Abilify Schmelztabletten dürfen erst unmittelbar vor der Einnahme wie folgt aus dem Blister entnommen werden (siehe dazu Abbildungen auf der Faltschachtel):

·Einen einzelnen Teilblister entlang der Perforation abtrennen (1).

·Die Folie des abgetrennten Teilblisters von der schwarz markierten Ecke beginnend abziehen (2, 3).

·Die Schmelztablette nicht durch die Folie drücken, da sie dadurch beschädigt werden kann.

·Die Schmelztablette mit der trockenen Hand entnehmen und auf die Zunge legen.

Die Schmelztablette zerfällt unter Einfluss des Speichels schnell. Sie kann mit oder ohne Flüssigkeit eingenommen werden. Alternativ kann die Schmelztablette in Wasser gelöst und die erhaltene Suspension getrunken werden. Es sollte nicht versucht werden, die Schmelztablette zu teilen.

Zulassungsnummer

56209, 57348, 57831 (Swissmedic)

Packungen

Abilify Tabletten zu 5 mg: Packungen zu 28* Tabletten [B]

Abilify Tabletten zu 10 mg: Packungen zu 28* Tabletten [B]

Abilify Tabletten zu 15 mg: Packungen zu 28* Tabletten [B]

Abilify Tabletten zu 30 mg: Packungen zu 28* Tabletten [B]

Abilify Schmelztabletten zu 10 mg: Packungen zu 28* Schmelztabletten [B]

Abilify Schmelztabletten zu 15 mg: Packungen zu 28* Schmelztabletten [B]

Abilify 1 mg/ml Sirup: Packungen zu 150 ml* pro Flasche [B]

Zulassungsinhaberin

Otsuka Pharmaceutical (Switzerland) GmbH, 8152 Opfikon

Stand der Information

Juni 2022

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ABILIFY®

Zusammensetzung

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Dosierung/Anwendung

Kontraindikationen

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Interaktionen

Schwangerschaft, Stillzeit

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Unerwünschte Wirkungen

Überdosierung

Eigenschaften/Wirkungen

Pharmakokinetik

Präklinische Daten

Sonstige Hinweise

Zulassungsnummer

Packungen

Zulassungsinhaberin

Stand der Information

Abilify® InjektionslösungOtsuka Pharmaceutical (Switzerland) GmbHN05AX12Aripiprazol57813

Abilify^® Injektionslösung

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Aripiprazolum

Hilfsstoffe

Sulfobutylbetadexum natricum, Acidum tartaricum, Natrii hydroxidum, Aqua ad iniectabilia

Natriumgehalt: 4,79 mg/ml.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Injektionslösung zu 7,5 mg/ml. Eine Durchstechflasche enthält 9,75 mg Aripiprazol (1,3 ml).

Abilify Injektionslösung (i.m.) ist eine klare, farblose, sterile, wässrige, gebrauchsfertige Lösung.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Abilify Injektionslösung wird zur schnellen Kontrolle von Agitiertheit und Verhaltensstörungen bei Patienten mit Schizophrenie oder bei Patienten mit manischen Episoden bei Bipolar-I-Störungen angewandt, wenn eine orale Therapie nicht angebracht ist.

Sobald es klinisch angebracht ist, sollte die Behandlung mit Abilify Injektionslösung beendet werden und mit der oralen Anwendung von Abilify begonnen werden.

Dosierung/Anwendung

Anwendung nur unter Anleitung durch entsprechend qualifizierten Spezialisten unter stationären Bedingungen und engmaschiger Überwachung.

Zur intramuskulären Anwendung.

Um die Resorption zu verbessern und die Variabilität zu minimieren, wird eine Injektion in den Musculus deltoideus oder tief in den Musculus gluteus maximus empfohlen. Adipöse Regionen sollten dabei gemieden werden.

Nicht intravenös oder subkutan verabreichen. Abilify Injektionslösung ist gebrauchsfertig und nur für eine kurzzeitige Behandlung vorgesehen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

Erwachsene
Die empfohlene Anfangsdosis von Abilify Injektionslösung beträgt 9,75 mg (1,3 ml), verabreicht als einzelne, intramuskuläre Injektion. Der wirksame Dosisbereich von Abilify Injektionslösung liegt bei 5,25 mg bis 15 mg (Einmalinjektion).

Eine niedrigere Dosis (5,25 mg; 0,7 ml) kann abhängig vom individuellen klinischen Status angewendet werden. Dabei sollte die bereits verabreichte Medikation zur Akut- oder Erhaltungstherapie berücksichtigt werden (siehe «Interaktionen»).

Abhängig von der Verträglichkeit und vom individuellen klinischen Status kann eine zweite Injektion 2 Stunden nach der ersten Injektion gegeben werden. Jedoch sollten nicht mehr als drei Injektionen in einem Zeitraum von 24 Stunden verabreicht werden.

Die maximale Tagesdosis sollte 30 mg nicht überschreiten (betrifft alle Formen von Abilify).

Falls eine fortgesetzte Behandlung mit oral verabreichtem Abilify indiziert ist, lesen Sie bitte die entsprechende Fachinformation.

Dosisanpassung aufgrund von Interaktionen

Bei der Co-Medikation von Abilify Injektionslösung mit einem starken CYP3A4- oder CYP2D6-Inhibitor sollte die Aripiprazol-Dosis reduziert werden (siehe «Interaktionen»). Nach Absetzen des CYP3A4- bzw. CYP2D6- Inhibitors sollte die Aripiprazol-Dosierung wieder erhöht werden.

Bei Patienten mit mehreren Begleitmedikationen, welche die Enzyme CYP3A4 und CYP2D6 hemmen, sollte eine Dosisreduktion in Erwägung gezogen werden (siehe «Interaktionen»), zudem sind etwa 8% der Kaukasier «schlechte» (= «poor») Metabolisierer von CYP2D6-Substraten (siehe «Pharmakokinetik»).

Bei der Co-Medikation von Abilify Injektionslösung mit einem starken CYP3A4- Induktor sollte die Aripiprazol-Dosis gesteigert werden (siehe «Interaktionen»). Zusätzliche Dosis-Erhöhungen von Abilify Injektionslösung sollten auf einer klinischen Beurteilung beruhen.

Nach Absetzen des CYP3A4-Induktors sollte die Aripiprazol-Dosierung reduziert werden (siehe «Interaktionen»).

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Keine Dosisanpassung erforderlich bei leichter bis mässiger Leberinsuffizienz. Die vorhandenen Daten reichen nicht aus, um bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz Dosierungsempfehlungen festzulegen. Bei diesen Patienten sollte die Dosierung vorsichtig eingestellt werden. Die Maximaldosis von 30 mg sollte jedoch bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz mit Vorsicht angewendet werden (siehe «Pharmakokinetik»).

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit Niereninsuffizienz ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).

Ältere Patienten

Die Wirksamkeit von Abilify Injektionslösung bei Patienten ab 65 Jahren wurde nicht nachgewiesen. Mit Rücksicht auf die grössere Empfindlichkeit dieser Patientengruppe sollte eine niedrigere Initialdosis in Betracht gezogen werden, wenn klinische Faktoren dies rechtfertigen (siehe «Pharmakokinetik»).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Abilify Injektionslösung wurde nicht untersucht.

Geschlecht

Keine geschlechtsspezifische Dosisanpassung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).

Raucher

Keine Dosisanpassung bei Rauchern erforderlich.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung (siehe «Zusammensetzung»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Überwachung der Patienten
Während der Behandlung mit einem Antipsychotikum kann es mehrere Tage bis zu einige Wochen dauern, bis sich der klinische Zustand des Patienten bessert. Die Patienten sollten in dieser Zeit durchgängig engmaschig überwacht werden. Abhängig vom Zustand des Patienten sollte die Erstbehandlung unter stationären klinischen Bedingungen erfolgen. Die Wirksamkeit von Abilify Injektionslösung bei Patienten mit Agitiertheit und Verhaltensstörungen wurde nur für Schizophrenie und manische Episoden bei Bipolar-I-Störungen untersucht. Die zusätzliche Gabe eines Benzodiazepins war in den Studien mit Abilify Injektionslösung in der Indikation Agitiertheit bei Patienten mit Schizophrenie in einigen Fällen erforderlich. Wenn eine parenterale Therapie mit Benzodiazepin, zusätzlich zu Abilify Injektionslösung, als notwendig erachtet wird, müssen die Patienten bezüglich erhöhter Sedierung, kardio-respiratorischer Depression, Blutdruckveränderung sowie einer orthostatischen Hypotonie überwacht werden (siehe «Interaktionen»). Auch Patienten, die Abilify Injektionslösung alleine erhalten, sollten bezüglich orthostatischer Hypotonie überwacht werden. Blutdruck, Puls, Respirationsrate und Bewusstseinszustand sollten regelmässig überprüft werden.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Abilify Injektionslösung wurde bei Patienten mit Alkohol- oder Drogen- resp. Arzneimittelvergiftungen nicht untersucht.

Suizidalität
Über das Auftreten von suizidalem Verhalten bei psychotischen Erkrankungen wurde in einigen Fällen nach Beginn oder nach Wechsel einer antipsychotischen Therapie berichtet, auch bei Behandlung mit Aripiprazol (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Eine enge Überwachung sollte die antipsychotische Therapie von Patienten begleiten. In einer epidemiologischen Studie zeigte sich das Suizidalitätsrisiko bei Patienten mit Schizophrenie und bipolaren Störungen unter Aripiprazol nicht verschieden von anderen Neuroleptika.

Spätdyskinesien
Weil das Risiko von Spätdyskinesien während einer Langzeitbehandlung mit Antipsychotika zunimmt, sollte bei entsprechenden Anzeichen und Symptomen eventuell die Dosis reduziert oder die Behandlung abgebrochen werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Nach Therapieabbruch können sich diese Symptome vorübergehend verschlechtern, erstmals oder wieder auftreten. Tardive Dyskinesien können auch schon nach kurzer Zeit der Behandlung mit einem Antipsychotikum auftreten.

Krampfanfälle
Wie andere Antipsychotika sollte auch Aripiprazol bei Krampfanfällen in der Anamnese oder bei Zuständen, die mit Krampfanfällen im Zusammenhang stehen, mit Vorsicht angewendet werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Malignes neuroleptisches Syndrom (MNS)
Im Zusammenhang mit der Einnahme von Antipsychotika, inklusive Aripiprazol, wurde über MNS, einen potentiell lebensbedrohlichen Symptomkomplex, berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Klinische Manifestationen eines MNS sind: Fieber, Muskelrigidität, veränderte/wechselnde Bewusstseinslage, Anzeichen autonomer Instabilität (unregelmässiger Puls oder Blutdruck, Tachykardie, Schwitzen, Herzrhythmusstörungen), Erhöhung der Kreatinphosphokinase, Myoglobinurie (Rhabdomyolyse) und akutes Nierenversagen. Bei Anzeichen und Symptomen, die auf ein MNS hindeuten oder bei hohem Fieber unklarer Genese ohne weitere klinische Manifestation von MNS müssen alle Antipsychotika, inklusive Aripiprazol, abgesetzt werden.

Kardiovaskuläre Erkrankungen
Aufgrund seines α1-adrenergen Rezeptorantagonismus kann Aripiprazol mit einer orthostatischen Hypotonie in Verbindung gebracht werden. Die Häufigkeit von mit orthostatischer Hypotonie assoziierter Ereignisse in placebo-kontrollierten Studien mit Aripiprazol Injektionslösung war (n = 501): Orthostatische Hypotonie (Placebo 0%, Aripiprazol 0,6%), Synkope (Placebo 0%, Aripiprazol 0,4%), orthostatischer Schwindel (Placebo 0,5%, Aripiprazol 0,2%). Die Häufigkeit einer signifikanten Änderung des Blutdrucks war statistisch nicht unterschiedlich zwischen Patienten unter Aripiprazol Injektionslösung (3,7%) und Patienten unter Placebo (3,7%).

Aripiprazol sollte mit Vorsicht angewendet werden bei Patienten mit bekannter kardiovaskulärer Erkrankung (Krankheitsgeschichte mit Myokardinfarkt oder ischämischer Herzerkrankung, Herzinsuffizienz oder Überleitungsstörungen), mit zerebrovaskulärer Erkrankung oder bei Patienten mit Prädisposition für Hypotonie (z.B. auch bei Dehydration, Hypovolämie oder Behandlung mit Antihypertensiva). Fälle von venöser Thromboembolie (VTE) sind mit Antipsychotika berichtet worden. Da mit Antipsychotika behandelte Patienten oft bereits bestehende Risikofaktoren für VTE aufweisen, sollten vor und während der Behandlung mit Aripiprazol alle möglichen Risikofaktoren für VTE identifiziert werden und Vorsichtmassnahmen getroffen werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

QT-Verlängerung
In klinischen Studien mit Aripiprazol war die Inzidenz einer QT-Verlängerung vergleichbar zu Placebo. Wie bei anderen Antipsychotika sollte Aripiprazol bei Patienten, bei denen in der Familienanamnese eine QT-Verlängerung auftrat, mit Vorsicht angewendet werden.

Kognitive und motorische Beeinträchtigung
In placebo-kontrollierten Studien mit Aripiprazol Injektionslösung wurde bei 9,4% der Patienten unter Abilify Injektionslösung, verglichen mit 5,9% der Patienten unter Placebo, über Somnolenz (inklusive Sedation) berichtet. Keine der Patienten unter Abilify Injektionslösung beendete die Studien aufgrund von Somnolenz oder Sedation. Abilify Injektionslösung, wie andere Antipsychotika auch, kann eventuell das Urteilsvermögen, das Denken oder die motorischen Fähigkeiten beeinträchtigen. (Siehe auch Abschnitt «Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen».)

Ältere Patienten mit Demenz assoziierter Psychose
Erhöhte Mortalität
Bei älteren Patienten mit Demenz assoziierter Psychose, welche mit atypischen Antipsychotika behandelt werden (inklusive Abilify Injektionslösung) ist das Mortalitätsrisiko im Vergleich zu Placebo erhöht. In drei 10-wöchigen, placebo-kontrollierten Studien mit Aripiprazol bei älteren Patienten mit einer Psychose, welche mit Alzheimer-Demenz assoziiert war (n = 938; Durchschnittsalter: 82,4 Jahre, Bereich: 56 bis 99 Jahre), starben während der doppelblinden Phase der Studie oder innerhalb 30 Tagen nach Abschluss 3,5% der Patienten unter Aripiprazol im Vergleich zu 1,7% der Patienten unter Placebo. Obwohl die Todesursachen unterschiedlich waren, schienen sie meistens entweder kardiovaskulärer (z.B. Herzversagen, plötzlicher Herztod) oder infektiöser (z.B. Pneumonie) Art zu sein.

Zerebrovaskuläre unerwünschte Reaktionen
Zerebrovaskuläre unerwünschte Reaktionen (z.B. Schlaganfall, transitorische ischämische Attacken) inklusive Todesfälle traten bei 1,3% der mit Aripiprazol behandelten Patienten gegenüber 0,6% der Patienten unter Placebo auf (Durchschnittsalter: 84 Jahre, Bereich 78 bis 88 Jahre). Dieser Unterschied war statistisch nicht signifikant. Die unerwünschten Wirkungen, über welche mit einer Häufigkeit von

≥ 5% und einem im Vergleich zu Placebo mindestens doppelt so häufigem Auftreten unter Aripiprazol berichtet wurde, waren: Lethargie [Placebo 2%, Aripiprazol 5%], Somnolenz (inklusive Sedierung) [Placebo 3%, Aripiprazol 8%] und Inkontinenz (hauptsächlich Harninkontinenz) [Placebo 1%, Aripiprazol 5%]. Aripiprazol ist nicht für die Behandlung von mit Demenz einhergehenden Psychosen und/oder Verhaltensstörungen zugelassen und wird daher nicht zur Anwendung bei dieser speziellen Patientengruppe empfohlen.

Hyperglykämie und Diabetes mellitus
Hyperglykämie, in einigen Fällen extrem und assoziiert mit Ketoazidose oder hyperosmolarem Koma oder Tod, wurde bei Patienten berichtet, die mit atypischen antipsychotischen Wirkstoffen, inkl. Aripiprazol, behandelt wurden. Epidemiologische Studien deuten auf ein erhöhtes Risiko für unerwünschte Wirkungen bezüglich Hyperglykämie unter Therapie mit atypischen antipsychotischen Wirkstoffen hin. In klinischen Studien mit Aripiprazol gab es keine signifikanten Unterschiede im Vergleich zu Placebo bei den Inzidenzraten unerwünschter Ereignisse in Bezug auf Hyperglykämie (einschliesslich Diabetes) oder bei anormalen Glukose-Laborwerten. Patienten, die mit antipsychotischen Wirkstoffen, einschliesslich Aripiprazol, behandelt werden, sollten auf Anzeichen und Symptome einer Hyperglykämie (wie z.B. Polydipsie, Polyurie, Polyphagie und Schwäche) beobachtet werden, und Patienten mit Diabetes mellitus oder mit Risikofaktoren für Diabetes mellitus sollten regelmässig in Bezug auf eine Verschlechterung der Glukosewerte überwacht werden.

Dysphagie
Motilitätsstörungen der Speiseröhre und Aspiration sind mit der Einnahme von antipsychotischen Arzneimitteln, einschliesslich Aripiprazol, assoziiert worden. Aripiprazol und andere antipsychotische Arzneimittel sollten mit Vorsicht bei Patienten mit einem Risiko für Aspirationspneumonie angewendet werden.

Gewichtszunahme
Eine Gewichtszunahme wird im Allgemeinen bei schizophrenen Patienten und bei Patienten mit bipolarer Manie aufgrund von Komorbiditäten, der Anwendung von Antipsychotika, bei denen Gewichtszunahme als Nebenwirkung bekannt ist, bzw. einer ungesunden Lebensführung beobachtet und könnte zu schwerwiegenden Komplikationen führen. Über eine Gewichtszunahme wurde nach Markteinführung (Häufigkeit nicht bekannt, siehe «Unerwünschte Wirkungen nach Markteinführung») bei Patienten berichtet, denen Aripiprazol verschrieben wurde. In den beobachteten Fällen weisen die Patienten gewöhnlich signifikante Risikofaktoren wie Diabetes, Schilddrüsenerkrankung oder Hypophysenadenom in der Anamnese auf. In klinischen Studien hat Aripiprazol nicht zu einer klinisch relevanten Gewichtszunahme geführt (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

Pathologische Spielsucht
Unter der Einnahme von Aripiprazol können sich bei Patienten Süchte, insbesondere Spielsucht, und die Unfähigkeit, diese zu kontrollieren, verstärken. Andere Süchte, die berichtet wurden, umfassen: verstärkten Sexualtrieb, zwanghafte Kaufsucht, Heisshunger oder Esssucht und andere impulsive oder zwanghafte Verhalten. Es ist wichtig für den verordnenden Arzt/Ärztin, Patienten unter der Therapie mit Aripiprazol oder deren Betreuer speziell nach einem neuen Auftreten oder einer Verstärkung von Spielsucht, des Sexualtriebes, von Kaufsucht oder von Heisshunger oder Esssucht zu befragen. Es ist darauf hinzuweisen, dass Symptome von Impulskontrollstörungen auch mit der Grunderkrankung in Zusammenhang stehen können; jedoch wurden einige Fälle berichtet, bei denen die Süchte abnahmen oder aufhörten, nachdem die Dosis reduziert oder das Medikament abgesetzt wurde. Impulskontrollstörungen können dem Patienten oder anderen Personen Schaden zufügen, wenn sie nicht erkannt werden. Ziehen Sie eine Dosisreduktion oder ein Absetzen des Medikamentes in Betracht, falls ein Patient oben genannte Süchte unter der Medikation mit Aripiprazol entwickeln sollte (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Stürze

Natrium

Abilify Injektionslösung enthält Natrium. Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosiereinheit, d. h. es ist nahezu «natriumfrei».

Interaktionen

Da Aripiprazol primär auf das ZNS wirkt, ist Vorsicht geboten, wenn es in Kombination mit anderen zentral wirksamen Arzneimitteln mit sich überlagernden Nebenwirkungen wie Sedierung und mit Alkohol eingenommen wird (siehe auch «Unerwünschte Wirkungen»). Aufgrund seines α1-adrenergen Rezeptorantagonismus kann Aripiprazol möglicherweise die Wirkung bestimmter antihypertensiver Substanzen verstärken.

Möglicher Einfluss von anderen Arzneimitteln auf Abilify Injektionslösung
Die Anwendung von Lorazepam Injektionslösung hat, bei gleichzeitiger Gabe, keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Abilify Injektionslösung. In einer Studie mit einmal-dosiertem, intramuskulär verabreichtem Aripiprazol (Dosis 15 mg) bei gesunden Probanden, war jedoch, bei gleichzeitiger intramuskulärer Gabe von Lorazepam (Dosis 2 mg), die beobachtete Sedierungsintensität grösser als bei Monotherapie mit Aripiprazol. Der H₂-Antagonist Famotidin, ein potenter Magensäureblocker, hatte keinen signifikanten Effekt auf die Pharmakokinetik von oralem Aripiprazol. Aripiprazol wird über verschiedene Wege unter Beteiligung der Enzyme CYP2D6 und CYP3A4, aber nicht der CYP1A-Enzyme, metabolisiert. Daher ist für Raucher keine Dosisanpassung erforderlich.

Chinidin und andere CYP2D6-Inhibitoren
In einer klinischen Studie mit gesunden Probanden steigerte ein hochwirksamer CYP2D6-Inhibitor (Chinidin) die Area Under the Curve (AUC) von Aripiprazol um 107%, während die maximale Plasmakonzentration (C_max)unverändert blieb. Die AUC und C_max von Dehydro-Aripiprazol, dem aktiven Metaboliten, verringerte sich um 32% und um 47%. Die Aripiprazol-Dosis sollte auf etwa die Hälfte der verschriebenen Dosis verringert werden, wenn Aripiprazol zusammen mit Chinidin gegeben wird. Es ist zu erwarten, dass andere hochwirksame Inhibitoren von CYP2D6, wie Fluoxetin und Paroxetin, ähnliche Effekte haben, und deshalb sollten ähnliche Dosisreduktionen vorgenommen werden.

Ketoconazol und andere CYP3A4-Inhibitoren
In einer klinischen Studie mit gesunden Probanden steigerte ein hochwirksamer Inhibitor von CYP3A4 (Ketoconazol) die AUC und C_max von Aripiprazol um 63% bzw. 37%. Die AUC und C_max von Dehydro-Aripiprazol stiegen um 77% bzw. 43%. Bei CYP2D6 «schlechten» (= «poor») Metabolisierern kann die gemeinsame Anwendung mit hochwirksamen Inhibitoren von CYP3A4 in höheren Plasmakonzentrationen von Aripiprazol resultieren im Vergleich zu CYP2D6 extensiven Metabolisierern. Wenn man die gemeinsame Gabe von Ketoconazol oder anderen hochwirksamen CYP3A4-Inhibitoren mit Aripiprazol in Betracht zieht, sollte der potenzielle Nutzen die potenziellen Risiken für den Patienten überwiegen. Wenn Ketoconazol zusammen mit Aripiprazol gegeben wird, sollte die Aripiprazol -Dosis auf ungefähr die Hälfte der verschriebenen Dosis reduziert werden. Andere hochwirksame Inhibitoren von CYP3A4, wie Itraconazol und HIV-Proteaseinhibitoren, dürften ähnliche Wirkungen haben, und deshalb sollten ähnliche Dosisreduktionen vorgenommen werden. Nach Absetzen des CYP2D6- oder CYP3A4-Inhibitors sollte die Dosierung von Aripiprazol auf die Dosishöhe vor Beginn der Begleittherapie angehoben werden.

Carbamazepin und andere CYP3A4 Induktoren
Nach gemeinsamer Anwendung mit Carbamazepin, einem hochwirksamen Induktor von CYP3A4, waren die geometrischen Mittel der C_max und AUC von Aripiprazol um 68% bzw. 73% niedriger im Vergleich zur Monotherapie mit Aripiprazol (30 mg). Ebenso waren für Dehydro-Aripiprazol die geometrischen Mittel der C_max und AUC nach der gemeinsamen Anwendung mit Carbamazepin um 69% bzw. 71% niedriger als nach Monotherapie mit Aripiprazol. Die Aripiprazol-Dosis sollte bei gemeinsamer Gabe von Aripiprazol mit Carbamazepin verdoppelt werden. Es ist zu erwarten, dass andere hochwirksame Induktoren von CYP3A4 (wie Rifampicin, Rifabutin, Phenytoin, Phenobarbital, Primidon, Efavirenz, Nevirapin und Johanniskraut) ähnliche Wirkungen haben, und deshalb sollten ähnliche Dosiserhöhungen vorgenommen werden. Nach Absetzen der hochwirksamen CYP3A4-Induktoren sollte die Dosierung von Aripiprazol auf die empfohlene Dosis reduziert werden.

Valproat und Lithium
Wenn entweder Valproat oder Lithium gleichzeitig mit Aripiprazol eingenommen wurde, gab es keine klinisch signifikante Veränderung der Aripiprazol-Konzentrationen.

Serotonin-Syndrom
Bei Patienten, die Aripiprazol eingenommen haben, wurden Fälle eines Serotonin-Syndroms berichtet. Mögliche Anzeichen und Symptome dieses Syndroms können insbesondere bei gleichzeitiger Anwendung von anderen serotonergen Arzneimitteln wie Selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer/Selektive Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI/SNRI) oder Arzneimitteln, bei denen bekannt ist, dass sie die Aripiprazolkonzentrationen erhöhen, auftreten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Möglicher Einfluss von Abilify Injektionslösung auf andere Arzneimittel
Die Anwendung von Abilify Injektionslösung hat, bei gleichzeitiger Gabe, keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Lorazepam Injektionslösung. In einer Studie mit einmal-dosiertem, intramuskulär verabreichtem Aripiprazol (Dosis 15 mg) bei gesunden Probanden, war jedoch, bei gleichzeitiger intramuskulärer Gabe von Lorazepam (Dosis 2 mg), die beobachtete orthostatische Hypotonie ausgeprägter und länger anhaltend als bei Monotherapie mit Lorazepam. In klinischen Studien hatte eine tägliche Dosierung von 10 mg bis 30 mg Aripiprazol keinen signifikanten Effekt auf den Metabolismus der Substrate von CYP2D6 (Dextromethorphan), CYP2C9 (Warfarin), CYP2C19 (Omeprazol, Warfarin) und CYP3A4 (Dextromethorphan). Ausserdem zeigten Aripiprazol und Dehydro-Aripiprazol in vitro kein Potential für eine Veränderung des über CYP1A2 induzierten Stoffwechsels. Daher ist nicht zu erwarten, dass Aripiprazol klinisch bedeutsame Interaktionen über diese Enzyme verursacht. Wenn Aripiprazol gleichzeitig mit Valproat, Lithium oder Lamotrigin eingenommen wurde, gab es keine klinisch signifikanten Veränderungen der Valproat-, Lithium- oder Lamotrigin-Konzentrationen.

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft

Es gibt keine hinreichenden Daten zur Anwendung bei Schwangeren.

Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Patientinnen sollte geraten werden, ihren Arzt zu benachrichtigen, wenn sie schwanger werden oder eine Schwangerschaft während der Behandlung mit Aripiprazol planen. Aufgrund der unzureichenden Datenlage zur Sicherheit beim Menschen und aufgrund der in den Reproduktionsstudien beim Tier entstandenen Bedenken darf Aripiprazol in der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, der mögliche Nutzen rechtfertigt eindeutig das potentielle Risiko für den Fetus.

Nicht-teratogene Effekte:

Bei Neugeborenen, die während des dritten Trimenons der Schwangerschaft Antipsychotika (einschliesslich Aripiprazol) exponiert sind, besteht nach der Geburt die Gefahr von extrapyramidalmotorischen Symptomen und/oder Entzugssymptomen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Diese Symptome beim Neugeborenen können Agitation, ungewöhnlich erhöhten oder verminderten Muskeltonus, Tremor, Schläfrigkeit, Atemnot und Störungen bei der Nahrungsaufnahme/Probleme beim Füttern einschliessen. Diese Komplikationen waren unterschiedlich in ihrem Schweregrad. Während in einigen Fällen die Symptome selbstlimitierend waren, benötigten in anderen Fällen die Neugeborenen eine Überwachung auf der Intensivstation oder eine verlängerte Hospitalisation. Über solche Ereignisse wurde bei einer Aripiprazol-Exposition sehr selten berichtet.

Stillzeit

Aripiprazol/Metabolite werden in die Muttermilch ausgeschieden.

Während der Therapie mit Aripiprazol soll nicht gestillt werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Unerwünschte Wirkungen

Erfahrung aus klinischen Studien

Die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen in placebo-kontrollierten Studien sind Übelkeit, Schwindel und Schläfrigkeit, die jeweils bei mehr als 3% der mit Aripiprazol Injektionslösung behandelten Patienten auftraten.

Aufstellung der unerwünschten Wirkungen

Die in der Tabelle aufgeführten unerwünschten Wirkungen traten in klinischen Studien mit Aripiprazol Injektionslösung häufiger (≥ 1/100) auf als mit Placebo oder wurden als mögliche medizinisch relevante Nebenwirkungen (*) eingestuft (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»):

Sie sind nach Systemorganklassen (MedDRA) und absteigender Häufigkeit tabellarisch geordnet: «Sehr häufig» (≥ 1/10), «häufig» (≥ 1/100, < 1/10), «gelegentlich» (≥ 1/1'000, < 1/100), «selten» (≥ 1/10'000, < 1/1'000), «sehr selten» (< 1/10'000).

Die Häufigkeit von berichteten unerwünschten Wirkungen nach Markteinführung kann nicht bestimmt werden, da sie aus Spontanmeldungen stammen. Folglich wird die Häufigkeit dieser Nebenwirkungen als "nicht bekannt" bezeichnet. Die hier aufgeführten Angaben beziehen sich auf mit anderen galenischen Formen erhaltene Daten. Abilify Injektionslösung ist für eine Langzeitbehandlung nicht geeignet.

	Sehr häufig	Häufig	Gelegentlich	Selten	Nicht bekannt ¹
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems					Leukopenie, Neutropenie, Thrombozytopenie
Erkrankungen des Immunsystems					Allergische Reaktionen (z.B. Anaphylaktische Reaktionen, Angioödem einschliesslich Zungenödem und Gesichtsödem, Pruritus, Urtikaria, Hautausschlag)
Endokrine Erkrankungen			Hyperprolaktinämie Prolaktin im Blut erniedrigt		Diabetisches hyperosmolares Koma, Diabetische Ketoazidose
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen					Diabetes mellitus Hyperglykämie, Hyponaträmie, Anorexie
Psychiatrische Erkrankungen	Schlaflosigkeit (11%)	Angst Unruhe	Hypersexualität		Depression, Suizidversuch, Suizidgedanken, begangene Suizide (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») Impulskontrollstörungen (z.B. pathologisches Spielen, zwanghafte Kaufsucht, Heisshunger oder Esssucht) Aggression, Agitiertheit, Nervosität
Erkrankungen des Nervensystems	Kopfschmerz (15%)	Schläfrigkeit, Schwindel, Akathisie, extrapyramidale Symptome (z.B. Dystonie, Parkinsonismus, Dyskinesie) Tremor, Sedierung	Tardive Dyskinesie* Krampfanfall*	Malignes neuroleptisches Syndrom (MNS)*	Sprachstörung, Grand-mal-Anfall, Serotonin-Syndrom, Aufmerksamkeitsstörung, Lethargie, Syndrom der ruhelosen Beine
Augenerkrankungen		Verschwommenes Sehen	Doppeltsehen Photophobie		Blickkrampf
Herzerkrankungen		Tachykardie*			plötzlicher Tod unbekannter Ursache, Torsades-de-Pointes, ventrikuläre Arrhythmien, Herzstillstand, Bradykardie
Gefässerkrankungen		Orthostase-syndrom*			venöse thromboembolische Ereignisse (einschliesslich Lungenembolie und tiefer Venenthrombose), siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» Synkope, Hypertonie
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums			Schluckauf		Aspirationspneumonie, Laryngospasmus, Oropharyngealspasmus
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts	Übelkeit (11%)	Erbrechen, Obstipation, Dyspepsie, Hypersalivation,	trockener Mund*		Pankreatitis, Dysphagie, Diarrhoe, erhöhter Speichelfluss, Bauchbeschwerden, Magenbeschwerden, trockener Mund
Leber- und Gallenerkrankungen					Leberversagen Hepatitis, Ikterus
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes					Lichtempfindlichkeitsreaktion, Alopezie, Hyperhidrosis, Arzneimittelreaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS)
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen					Rhabdomyolyse, Myalgie, Steifheit
Erkrankungen der Nieren und Harnwege					Harninkontinenz, Harnretention
Schwangerschaft, Wochenbett und perinatale Erkrankungen					Arzneimittelentzugssyndrom des Neugeborenen (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»)
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse					Priapismus
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort		Ermüdung			Brustschmerzen, Störung der Temperaturregulation (z.B. Hypothermie, Pyrexie), periphere Oedeme, Schmerzen
Untersuchungen			erhöhter diastolischer Blutdruck*		Gewichtszunahme, Gewichtsabnahme, Erhöhung der Alanin Aminotransferase (ALT), Erhöhung der Aspartat Aminotransferase (AST), Erhöhung der γ-Glutamyltransferase (γ-GT), QT-Verlängerung, Erhöhung der Kreatin-Phosphokinase, erhöhter Blutzucker, Blutzuckerschwankung, erhöhtes glycosyliertes Hämoglobin. Das Risiko für Dyslipidämien wird beobachtet und untersucht.

1 Unerwünschte Wirkungen in der Spalte «Nicht bekannt» resultieren aus der Anwendung nach Markteinführung. Es handelt sich um Postmarketing-Events.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Extrapyramidale Symptome (EPS)
Schizophrenie: in einer kontrollierten Langzeitstudie über 52 Wochen trat bei Patienten, die mit Aripiprazol behandelt wurden, eine insgesamt geringere Inzidenz (27,1%) von EPS einschliesslich Parkinsonismus, Akathisie, Dystonie und Dyskinesie auf, verglichen mit Patienten, die mit Haloperidol behandelt wurden (59,2%). In einer placebo-kontrollierten Langzeitstudie über 26 Wochen betrug die Inzidenz von EPS 20,3% bei Patienten unter Aripiprazol-Behandlung und 13,1% bei Patienten unter Placebo. In einer anderen kontrollierten Langzeitstudie über 26 Wochen betrug die Inzidenz von EPS 16,8% bei Patienten, die mit Aripiprazol behandelt wurden, und 15,7% bei Patienten unter Olanzapin-Therapie.

Manische Episoden bei Bipolar-I-Störungen: in einer kontrollierten 12-wöchigen Studie betrug die Inzidenz von EPS 23,5% bei den mit Aripiprazol behandelten Patienten und 53,3% bei den mit Haloperidol behandelten Patienten. In einer anderen Studie über 12 Wochen betrug die Inzidenz von EPS 26,6% bei den mit Aripiprazol behandelten Patienten und 17,6% bei den mit Lithium behandelten Patienten. In der 26-wöchigen Phase der Erhaltungstherapie in einer placebo-kontrollieren Studie war die Inzidenz von EPS 18,2% bei den mit Aripiprazol behandelten Patienten gegenüber 15,7% bei den Patienten in der Placebo-Gruppe.

Dystonie
Symptome einer Dystonie, verlängerte, abnormale Muskelkontraktionen, können bei empfindlichen Personen während der ersten Behandlungstage auftreten. Dystoniesymptome umfassen: Krampf der Genickmuskulatur, der manchmal zu einem Schlundkrampf fortschreitet, Schluckbeschwerden, Atembeschwerden und/oder Zungenprotrusion. Obwohl diese Symptome bei niedriger Dosierung auftreten können, treten sie häufiger und stärker bei hochpotenten und bei höheren Dosen von Antipsychotika der ersten Generation auf. Ein erhöhtes Risiko für eine akute Dystonie wird bei Männern und jüngeren Altersgruppen beobachtet.

Prolaktin
In den klinischen Studien zu den zugelassenen Indikationen und als Post-Marketing Erfahrung wurde für Aripiprazol sowohl ein Anstieg als auch eine Senkung im Serumprolaktin im Vergleich zur Baseline beobachtet. Prolaktinspiegel wurden in allen Studien für alle Dosierungen von Aripiprazol ausgewertet (n = 28’242). Die Inzidenz von Hyperprolaktinämie oder erhöhtem Serumprolaktin bei den mit Aripiprazol behandelten Patienten (0,3%) war ähnlich derjenigen für Placebo (0,2%). Die Inzidenz von Hypoprolaktinämie oder erniedrigtem Serumprolaktin bei den mit Aripiprazol behandelten Patienten war 0,4% verglichen mit 0,02% unter Placebo.

Laborwerte
CPK-Erhöhungen, welche meist vorübergehend und asymptomatisch waren, wurden bei 3,5% der mit Aripiprazol behandelten Patienten gegenüber 2,0% der Patienten unter Placebo beobachtet.

Die Patientengruppen unter Aripiprazol und Placebo zeigten in Bezug auf potentiell klinisch signifikante Veränderungen der routinemässig kontrollierten Laborparameter keine medizinisch bedeutsamen Unterschiede.

Überdosierung

Anzeichen und Symptome

In klinischen Studien und seit der Markteinführung wurden unbeabsichtigte oder beabsichtigte Überdosierungen von bis zu ca. 1’260 mg Aripiprazol allein bei erwachsenen Patienten beobachtet. Die Überdosierungen waren nicht letal. Potentiell medizinisch relevante Anzeichen und Symptome beinhalteten Lethargie, Blutdruckerhöhung, Somnolenz, Tachykardie, Übelkeit und Erbrechen. Zusätzlich gab es Berichte von unbeabsichtigten Überdosierungen bei Kindern. In keinem Fall führten diese Überdosierungen mit bis zu 195 mg Aripiprazol allein bei Kindern zum Tode. Die potenziell medizinisch relevanten Anzeichen und Symptome, die berichtet wurden, beinhalteten Somnolenz vorübergehende Bewusstlosigkeit und extrapyramidale Symptome. Bei denjenigen Patienten, die hospitalisiert wurden, gab es keine Berichte, die auf klinisch signifikante Auswirkungen bzgl. Vitalzeichen, Laboruntersuchungen oder EKG hinwiesen.

Behandlung

Hämodialyse
Keine Erfahrungswerte bei Überdosierung. Da Aripiprazol nicht unverändert durch die Nieren ausgeschieden wird und eine hohe Plasmaproteinbindung aufweist, ist es unwahrscheinlich, dass eine Hämodialyse erfolgversprechend ist.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

N05AX12

Wirkungsmechanismus

Die Wirkung von Abilify Injektionslösung bei Schizophrenie und Bipolar-I-Störungen beruht in erster Linie auf Aripiprazol. Der genaue Wirkungsmechanismus ist, wie bei anderen bei der Schizophrenie bzw. Bipolar-I-Störungen wirksamen Arzneimitteln, nicht vollständig sicher geklärt. Die Wirkung wird derzeit hauptsächlich auf die Kombination einer partiell agonistischen Aktivität an den Dopamin D₂- und Serotonin-5HT_1a-Rezeptoren und einer antagonistischen Aktivität an den Serotonin-5HT_2a-Rezeptoren zurückgeführt. In-vitro hatte Aripiprazol eine hohe Affinität zum Dopamin D₂- und D₃-Rezeptor und zum Serotonin 5HT_1a- und 5HT_2a-Rezeptor sowie eine moderate Affinität zum Dopamin D₄-, Serotonin 5HT_2c- und 5HT₇-, α1-adrenergen und H₁-Histamin-Rezeptor. Ausserdem zeigte Aripiprazol eine moderate Affinität zur Serotonin-Wiederaufnahme-Stelle und keine nennenswerte Affinität zu Muscarin-Rezeptoren. Die Interaktion mit anderen Rezeptoren als den Dopamin- und Serotonin-Subtypen könnte einige der anderen klinischen Effekte von Aripiprazol erklären.

Pharmakodynamik

Im Tiermodell zeigte Aripiprazol antagonistische Eigenschaften bei dopaminerger Hyperaktivität und agonistische Eigenschaften bei dopaminerger Hypoaktivität.

Beim Menschen: Bei Verabreichung von Aripiprazol in Dosierungen von 0,5 mg bis 30 mg 1× täglich während 2 Wochen an gesunde Probanden zeigte die Positronen-Emissions-Tomographie eine dosisabhängige Reduktion der Bindung von ¹¹C-Racloprid, einem spezifischen D₂-Rezeptor-Liganden, am Nucleus caudatus und am Putamen.

Klinische Wirksamkeit

Abilify Injektionslösung bei Agitiertheit durch Schizophrenie und Bipolar-I-Störungen: In zwei kurzzeitigen (24 Stunden), placebo-kontrollierten Studien an 554 schizophrenen Patienten mit Agitiertheit und Verhaltensstörungen zeigte Abilify Injektionslösung eine statistisch signifikante Verbesserung der Agitiertheit/Verhaltenssymptome im Vergleich zu Placebo und war mit Haloperidol vergleichbar.

In einer placebo-kontrollierten Kurzzeitstudie (24 Stunden) mit 291 Patienten mit einer bipolaren Störung, welche Agitiertheit und Verhaltensstörungen aufwiesen, zeigte Abilify Injektionslösung eine statistisch signifikante Verbesserung der Agitiertheit/Verhaltenssymptome im Vergleich zu Placebo. In diesen drei Studien lag der mittlere PANSS Excited Component (maximal möglicher Score = 35) für Patienten, welche in die Studien aufgenommen wurden, bei 19 (Bereich 15 bis 34). Alle Patienten waren in der Lage, die Einverständniserklärung zur Studienteilnahme abzugeben. Schwere akute Erregungszustände wurden in diesen Studien nicht systematisch untersucht.

In den zwei Studien, welche schizophrene Patienten einschloss, durfte eine Benzodiazepin Co-Medikation erst eine Stunde nach der zweiten Aripiprazol-Injektion verabreicht werden. 13% bzw. 8% der mit der empfohlenen Dosis von 9,75 mg Aripiprazol behandelten Patienten benötigten eine Benzodiazepin Co-Medikation (Haloperidol 11% bzw. 12%, Placebo 21% bzw. 19%).

Bezüglich klinischer Wirksamkeit von oral verabreichtem Aripiprazol, siehe Fachinformation von Abilify für die oralen Formen.

Pharmakokinetik

Absorption

Abilify Injektionslösung als einzelne Dosis intramuskulär verabreicht, wird gut absorbiert und zeigt eine absolute Bioverfügbarkeit von 100%. Die AUC für Aripiprazol in den ersten 2 Stunden nach einer intramuskulären Injektion war um 90% höher als die AUC nach der gleichen Dosis als Tablette; die systemische Exposition war ähnlich zwischen den beiden Formulierungen. In zwei Studien an gesunden Probanden betrug die mittlere Zeit bis zum maximalen Plasmaspiegel 1 und 3 Stunden nach intramuskulärer Verabreichung.

Distribution

Metabolismus

Aripiprazol wird primär in der Leber, hauptsächlich über 3 Biotransformationswege, metabolisiert: Dehydrogenierung, Hydroxylierung und N-Dealkylierung. In-vitro-Studien zeigten, dass die Dehydrogenierung und Hydroxylierung von Aripiprazol durch die Enzyme CYP3A4 und CYP2D6 erfolgt, während die N-Dealkylierung durch CYP3A4 katalysiert wird. Aripiprazol macht den Hauptanteil des Arzneimittels im systemischen Kreislauf aus. Im Steady State betrug der Anteil von Dehydro-Aripiprazol ca. 40% der AUC von Aripiprazol im Plasma.

Elimination

Ungefähr 8% der Kaukasier fehlt die Fähigkeit CYP2D6 Substrate zu metabolisieren. Diese werden als «poor metabolisers» (PM) klassifiziert, wobei der Rest «extensive metabolisers» (EM) sind. PMs haben eine ca. 80% erhöhte Aripiprazol-Exposition und eine ca. 30% verminderte Exposition des aktiven Metaboliten, verglichen zu den EMs. Dies führt zu einer ca. 60% höheren Exposition des gesamten aktiven Teils einer verabreichten Aripiprazol-Dosis, verglichen mit EMs. Die mittlere Eliminations-Halbwertszeit von Aripiprazol beträgt ca. 75 Stunden für EMs und 146 Stunden für PMs. Die CYP2D6-Substrat-Metabolisierung wird von Aripiprazol weder gehemmt noch induziert. Nach oraler Gabe einer Einzeldosis von ¹⁴C-Aripiprazol wurden ca. 27% der verabreichten Radioaktivität im Urin bzw. 60% in den Faeces nachgewiesen. Weniger als 1% Aripiprazol wurde unverändert im Urin und ca. 18% wurden unverändert in den Faeces ausgeschieden. Die Gesamtkörper-Clearance von Aripiprazol beträgt 0,7 ml/min/kg und erfolgt primär über die Leber.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Leberfunktionsstörungen

Eine Studie mit Verabreichung einer Einzeldosis (15 mg Aripiprazol) an Probanden mit Leberzirrhose unterschiedlichen Schweregrades (Child-Pugh-Klassen A, B und C) zeigte keinen signifikanten Effekt der Leberinsuffizienz auf die Pharmakokinetik von Aripiprazol und OPC-14857, aber die Studie umfasste nur 3 Patienten mit Leberzirrhose der Klasse C, was nicht ausreicht, um Schlüsse auf deren metabolische Kapazität zu ziehen.

Nierenfunktionsstörungen

Ältere Patienten

Rauchen und ethnische Zugehörigkeit

Geschlecht

Die Pharmakokinetik von Aripiprazol war sowohl bei gesunden Probanden wie auch bei schizophrenen Patienten zwischen Männern und Frauen nicht unterschiedlich.

Präklinische Daten

Die Verabreichung von Aripiprazol Injektionslösung war in den Konzentrationen 2 mg/ml und 4 mg/ml lokal gut verträglich. Höhere Konzentrationen führten zu lokalen Irritationen und 7,5 mg/ml induzierten bei Kaninchen eine Steigerung der CPK Werte.

Die intravenöse (bei Ratten) und intramuskuläre (bei Affen) Verabreichung von Aripiprazol Injektionslösung war systemisch gut verträglich und zeigte nach wiederholter Gabe keine direkte Toxizität auf die Zielorgane bei Ratten und Affen, wobei die systemische Exposition (AUC) das 15-fache (Ratten) bzw. das 5-fache (Affen) der Humanexposition betrug (entsprechend einer empfohlenen maximalen Humandosis von 30 mg i.m.).

In Toxizitätsstudien zur Reproduktion (i.v. Verabreichung), bei maternaler Exposition bis zum 15-fachen (Ratte) bzw. 29-fachen (Hase) der Humanexposition (entsprechend 30 mg), wurden keine neuen Sicherheitsbedenken festgestellt.

Präklinische Daten zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Verabreichung, Genotoxizität, Karzinogenität oder Reproduktionstoxizität zeigten kein spezielles Risiko für den Menschen. Toxikologisch signifikante Effekte wurden lediglich in einer Dosierung bzw. Exposition beobachtet, welche die maximale Dosis bzw. Exposition beim Menschen deutlich überschritten, was für die klinische Anwendung nur begrenzte oder keine Bedeutung hat.

In einer Dosierung von 20 mg/kg/Tag bis 60 mg/kg/Tag (entspricht dem 6,5-fachen bis 19,5-fachen der empfohlenen maximalen Humandosis, berechnet auf mg/m² Körperoberfläche) wurde nach 104 Wochen bei Ratten eine dosisabhängige Nebennierenrinden-Toxizität (Lipofuscin-Pigment-Akkumulation und/oder parenchymatöser Zellverlust) beobachtet.

In Karzinogenitätsstudien verursachte Aripiprazol keine Tumoren bei männlichen Mäusen oder Ratten. Bei weiblichen Mäusen war die Inzidenz des Hypophysenadenoms und des Adenokarzinoms sowie des Adenoakanthoms der Brustdrüse erhöht nach oraler Verabreichung von 3 mg/kg/Tag bis 30 mg/kg/Tag (entspricht dem 0,1-fachen bis 0,9-fachen der empfohlenen maximalen Humandosis berechnet auf die AUC und 0,5-fachen bis 5-fachen berechnet auf mg/m² Körperoberfläche). Bei weiblichen Ratten war die Inzidenz des Brustdrüsen-Fibroadenoms erhöht nach oraler Verabreichung von 10 mg/kg/Tag (entspricht dem 0,1-fachen der empfohlenen maximalen Humandosis berechnet auf die AUC bzw. 3-fachen der empfohlenen maximalen Humandosis berechnet auf mg/m² Körperoberfläche). Ebenfalls war die Inzidenz des adrenokortikalen Karzinoms und des kombinierten adrenokortikalen Adenoms/Karzinoms erhöht bei einer oralen täglichen Verabreichung von 60 mg/kg (entspricht dem 10-fachen der empfohlenen maximalen Humandosis berechnet auf die AUC und dem 19,5-fachen der empfohlenen maximalen Dosis berechnet auf mg/m² Körperoberfläche).

Bei einer Mehrfach-Dosis-Studie mit juvenilen Hunden war das Toxizitätsprofil vergleichbar zu demjenigen, welches bei erwachsenen Tieren beobachtet wurde.

Bei einer Mehrfach-Dosis-Studie mit juvenilen Ratten war das Toxizitätsprofil vergleichbar zu demjenigen, welches bei erwachsenen Tieren beobachtet wurde. Aufgefallen ist jedoch, dass die Exposition der juvenilen Tiere im Vergleich zu adulten Tieren erhöht war, dass ZNS-Effekte innerhalb der Recoveryphase nicht vollständig reversibel waren und dass es bei den juvenilen Ratten zu einer verzögerten sexuellen Reifung kam.

Der «in-vivo micronucleus assay» in Mäusen ergab ein positives Testergebnis. Diese Resultate kamen aufgrund eines Mechanismus zustande, der für den Menschen nicht relevant ist.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Verfalldatum anwenden.

Haltbarkeit nach Anbruch

Aus mikrobiologischen Gründen ist das Arzneimittel unmittelbar nach Anbruch zu verwenden, nicht benutzte Restmengen verwerfen.

Besondere Lagerungshinweise

Bei Raumtemperatur (15-25°C), vor Licht geschützt in der Originalverpackung und ausser Reichweite von Kindern lagern.

Zulassungsnummer

57813 (Swissmedic)

Packungen

Abilify Injektionslösung 7,5 mg/ml: Packungen zu 1 Einweg-Durchstechflasche à 9,75 mg Aripiprazol (1,3 ml). [B]

Zulassungsinhaberin

Otsuka Pharmaceutical (Switzerland) GmbH, 8152 Opfikon

Stand der Information

Juni 2022

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Abilify® Injektionslösung

Zusammensetzung

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Dosierung/Anwendung

Kontraindikationen

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Interaktionen

Schwangerschaft, Stillzeit

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Unerwünschte Wirkungen

Überdosierung

Eigenschaften/Wirkungen

Pharmakokinetik

Präklinische Daten

Sonstige Hinweise

Zulassungsnummer

Packungen

Zulassungsinhaberin

Stand der Information

Abirateron Accord®Accord Healthcare AGL02BX03Abirateronacetat67950

Abirateron Accord^®

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Abirateronacetat.

Hilfsstoffe

Lactose 253.2 mg, mikrokristalline Cellulose, Croscarmellose-Natrium*, Hypromellose, Natriumdodecylsulfat*, Magnesiumstearat, hochdisperses Siliciumdioxid, Überzug: Poly(vinylalkohol) (E1203), Titandioxid (E171), Macrogol 3350 (E1521), Talkum (E553b), rotes und schwarzes Eisenoxid (E172).

* enthält Natrium. Natriumgehalt total: 12.24 mg.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Filmtablette

Filmtablette zu 500 mg Abirateronacetat (corresp. 446 mg Abirateron).

Violette, ovale Filmtabletten mit der Prägung «A7TN» auf einer Seite und «500» auf anderer Seite.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Zur Behandlung in Kombination mit LHRH-Agonisten und Prednison oder Prednisolon bei Patienten mit fortgeschrittenem metastasierenden Prostatakarzinom bei Progredienz nach Behandlung mit Docetaxel.

Zur Behandlung in Kombination mit LHRH-Agonisten und Prednison oder Prednisolon bei asymptomatischen oder leicht symptomatischen Patienten mit metastasierendem, kastrationsresistentem Prostatakarzinom (mCRPC) ohne viszerale Metastasen und ohne Lebermetastasen, nach Versagen der Androgendeprivationstherapie, wenn eine Chemotherapie klinisch nicht indiziert ist.

Zur Behandlung in Kombination mit Prednison oder Prednisolon und Androgendeprivationstherapie (ADT) bei Patienten mit neu diagnostiziertem Hochrisiko-metastasiertem hormonsensitivem Prostatakarzinom (mHSPC) (siehe «Klinische Wirksamkeit»).

Dosierung/Anwendung

Übliche Dosierung

Die empfohlene Dosierung von Abirateron Accord beträgt 1'000 mg (zwei 500 mg Filmtabletten), verabreicht als tägliche Einmalgabe.

Dosierung von Prednison oder Prednisolon

Bei metastasiertem hormon-sensitivem Prostatakarzinom (mHSPC) wird Abirateron Accord mit 5 mg Prednison oder Prednisolon pro Tag angewendet.

Bei metastasierendem kastrationsresistentem Prostatakarzinom (mCRPC) wird Abirateron Accord mit 10 mg Prednison oder Prednisolon pro Tag angewendet.

Eine medizinische Kastration mit einem luteinisierenden Hormon Releasing Hormon (LHRH)-Analogon soll während der Behandlung von Patienten, die nicht chirurgisch kastriert sind, fortgeführt werden.

Empfohlene Überwachung

Serum-Transaminasen und Bilirubin sollten vor Beginn der Behandlung mit Abirateron Accord, in den ersten drei Monaten der Behandlung alle zwei Wochen und anschliessend einmal pro Monat gemessen werden. Blutdruck, Serum-Kalium und eine eventuelle Flüssigkeitsretention sollten einmal monatlich kontrolliert werden.

Patienten mit einem erheblichen Risiko für eine kongestive Herzinsuffizienz sollen in den ersten drei Monaten der Behandlung alle zwei Wochen und anschliessend einmal im Monat kontrolliert werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Bei Patienten mit vorbestehender Hypokaliämie oder bei Patienten, die während der Behandlung mit Abirateronacetat eine Hypokaliämie entwickeln, ist ein Beibehalten des Kalium-Spiegels der Patienten von ≥4,0 mmol/l zu berücksichtigen.

Falls Patienten Toxizitäten im Schweregrad ≥3, einschliesslich Hypertonie, Hypokaliämie, Ödeme und andere nicht mineralkortikoid-bedingte Toxizitäten, entwickeln, soll die Behandlung unterbrochen werden und eine entsprechende medizinische Versorgung eingeleitet werden. Die Behandlung mit Abirateronacetat soll nicht fortgesetzt werden, bis die Symptome der Toxizität auf Schweregrad 1 oder auf den Ausgangswert zurückgegangen sind.

Im Falle einer versäumten Tagesdosis von Abirateronacetat, Prednison oder Prednisolon soll die Behandlung am folgenden Tag mit der üblichen Tagesdosierung fortgeführt werden.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit vorbestehender leichter Einschränkung der Leberfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Über die klinische Sicherheit und Wirksamkeit bei mehrfacher Verabreichung von Abirateronacetat bei Patienten mit moderater oder schwerer Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh Class B oder C) liegen keine Daten vor. Abirateronacetat sollte nicht bei Patienten mit einer bestehenden moderaten oder schweren Einschränkung der Leberfunktion verabreicht werden (siehe «Pharmakokinetik» – «Kinetik spezieller Patientengruppen»).

Wenn der Patient zu einem beliebigen Zeitpunkt während der Behandlung eine schwere Hepatotoxizität entwickelt (Anstieg der Alaninaminotransferase (ALT) oder Aspartataminotransferase (AST) 20× über die obere Grenze des Normbereichs), sollte Abirateronacetat abgesetzt und der Patient nicht erneut mit Abirateronacetat behandelt werden.

Wenn bei Patienten unter der Behandlung mit Abirateronacetat eine Hepatotoxizität auftritt (ALT oder AST über 5× die obere Grenze des Normbereichs oder Anstieg des Bilirubins über 3× die obere Grenze des Normbereichs), sollte die Behandlung sofort ausgesetzt werden, bis die Leberfunktionswerte sich wieder normalisiert haben (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» – «Hepatotoxizität»). Nach Rückgang der Leberfunktionswerte auf die Ausgangswerte des Patienten kann eine erneute Behandlung mit einer reduzierten Dosis von 500 mg (eine 500 mg Filmtablette) einmal täglich erfolgen. Bei Patienten, die erneut behandelt werden, sollten Serum-Transaminasen und Bilirubin über drei Monate mindestens alle zwei Wochen und anschliessend einmal pro Monat überwacht werden. Tritt die Hepatotoxizität bei der reduzierten Dosis von 500 mg täglich erneut auf, ist die Behandlung mit Abirateronacetat abzusetzen.

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Da jedoch bei Patienten mit Prostatakarzinom und schwerer Nierenfunktionsstörung keine klinischen Erfahrungen vorliegen, ist bei diesen Patienten Vorsicht geboten.

Kinder und Jugendliche

Für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen besteht keine Indikation.

Frauen

Für die Anwendung bei Frauen besteht keine Indikation.

Art der Anwendung

Abirateronacetat darf nicht zusammen mit Nahrungsmitteln eingenommen werden.

Die Tabletten müssen einmal täglich als Einzeldosis auf leeren Magen eingenommen werden.

Abirateronacetat darf frühestens zwei Stunden nach dem Essen eingenommen werden, und es darf danach für mindestens eine Stunde kein Essen eingenommen werden (siehe «Pharmakokinetik» - «Absorption»). Die Tabletten müssen als Ganzes unzerkaut mit Wasser geschluckt werden.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe.

Herzinsuffizienz der NYHA Klasse III und IV.

Schwere Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh Class C).

Abirateronacetat mit Prednison oder Prednisolon ist in der Kombination mit Ra-223 kontraindiziert (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Frauen, die schwanger sind oder schwanger sein könnten (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Hypertonie, Hypokaliämie und Flüssigkeitsretention infolge eines Mineralokortikoid-Überschusses

Abirateronacetat kann aufgrund der erhöhten Mineralokortikoid-Spiegel infolge der CYP17-Inhibition (siehe «Pharmakodynamik» – «Wirkmechanismus») Hypertonie, Hypokaliämie und Flüssigkeitsretention hervorrufen. Die gleichzeitige Verabreichung eines Kortikosteroids supprimiert die Ausschüttung des adrenokortikotropen Hormons (ACTH), wodurch die Inzidenz und die Schwere dieser unerwünschten Wirkungen verringert werden. Vorsicht ist bei der Behandlung von Patienten geboten, deren Grunderkrankungen durch einen Blutdruckanstieg, eine Hypokaliämie oder eine Flüssigkeitsretention verschlechtert werden könnten, so z.B. bei Patienten mit Herzinsuffizienz, kürzlich stattgefundenem Myokardinfarkt oder ventrikulärer Arrhythmie. In Postmarketing-Erfahrungen wurde bei Patienten, die während der Einnahme von Abirateronacetat Hypokaliämie entwickeln oder an einer Herzkreislauferkrankung als Grunderkrankung leiden, QT-Verlängerung und Torsades de Pointes beobachtet.

Abirateronacetat sollte bei Patienten mit kardiovaskulärer Erkrankung in der Anamnese mit Vorsicht eingesetzt werden. Patienten mit unbehandelter Hypertonie, einer klinisch relevanten Herzerkrankung (d.h. Myokardinfarkt), schwerer oder instabiler Angina pectoris, einer Herzerkrankung der NYHA-Klassifikation II bis IV (Studien 3011 und 302) resp. III oder IV (Studie 301), einer Ejektionsfraktion von <50% oder einer arteriellen Thrombose in den vergangenen 6 Monaten wurden von den klinischen Studien ausgeschlossen. Patienten mit Vorhofflimmern oder anderen kardialen Arrhythmien, die eine medizinische Therapie benötigen, waren von den Studien 3011 und 302 ausgeschlossen. Die Sicherheit bei Patienten mit einer linksventrikulären Ejektionsfraktion von <50% oder einer Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse II bis IV ist nicht etabliert.

Vor Beginn der Behandlung von Patienten mit einem erheblichen Risiko für eine kongestive Herzinsuffizienz (z.B. Herzinsuffizienz, unkontrollierte Hypertonie oder kardiale Ereignisse wie ischämische Herzerkrankung in der Anamnese) ist eine Kontrolle der Herzfunktion (z.B. Echokardiogramm) in Betracht zu ziehen. Vor Beginn der Behandlung mit Abirateronacetat soll eine Herzinsuffizienz behandelt und die Herzfunktion optimiert werden. Hypertonie, Hypokaliämie, und Flüssigkeitsretention sollen korrigiert und kontrolliert werden. Während der Behandlung sollen Blutdruck, Serum-Kalium, Flüssigkeitsretention (Gewichtszunahme, periphere Ödeme) und andere Anzeichen und Symptome für eine Herzinsuffizienz über drei Monate alle zwei Wochen und anschliessend einmal im Monat kontrolliert und Anomalien korrigiert werden. Eine QT-Verlängerung wurde bei Patienten beobachtet, die eine Hypokaliämie im Zusammenhang mit einer Abirateronacetat Behandlung entwickelten. Die Herzfunktion ist nach klinischer Indikation zu kontrollieren, eine entsprechende Versorgung ist einzuleiten und ein Abbruch dieser Behandlung ist in Betracht zu ziehen, wenn eine klinisch signifikante Verminderung der Herzfunktion auftritt.

Diuretika sollten mit Vorsicht verabreicht werden, insbesondere Kalium senkende Schleifendiuretika und Aldosteronantagonisten. Antihypertonika wie ACE Hemmer und Angiotensin II Antagonisten sind ebenfalls mit Vorsicht zu verabreichen. Betablocker können durch Beeinflussung der Leberdurchblutung Einfluss auf die Wirkung von Abirateron haben.

Hepatotoxizität

In kontrollierten klinischen Studien traten deutlich erhöhte Leberenzymwerte auf, die zu einem Absetzen der Medikation oder einer Dosismodifikation führten. Die Spiegel von Serum-Transaminasen und Bilirubin sollten vor Beginn einer Behandlung mit Abirateronacetat, in den ersten drei Monaten der Behandlung alle zwei Wochen und anschliessend einmal pro Monat gemessen werden. Wenn klinische Symptome auftreten, die auf eine Hepatotoxizität hindeuten, sollten die Serum-Transaminasen umgehend gemessen werden. Wenn es zu einem beliebigen Zeitpunkt zu einem Anstieg von ALT oder AST über 5× die obere Grenze des Normbereichs oder des Bilirubins über 3× die obere Grenze des Normbereichs kommt, sollte die Behandlung mit Abirateronacetat sofort unterbrochen und die Leberfunktion engmaschig überwacht werden. Eine erneute Behandlung mit Abirateronacetat kann erst nach Rückgang der Leberfunktionswerte auf den Ausgangswert des Patienten und mit einer verringerten Dosierung durchgeführt werden (siehe «Dosierung/Anwendung» – «Patienten mit Leberfunktionsstörungen»).

Wenn der Patient zu einem beliebigen Zeitpunkt unter der Behandlung eine schwere Hepatotoxizität entwickelt (ALT oder AST 20× die obere Grenze des Normbereichs), sollte Abirateronacetat abgesetzt und der Patient nicht erneut mit Abirateronacetat behandelt werden.

Nach der Marktzulassung wurden selten akutes Leberversagen und fulminante Hepatitis, einige mit tödlichem Ausgang, berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Absetzen von Kortikosteroiden und Absicherung von Stresssituationen

Vorsicht ist geboten und eine Überwachung auf eine Nebennierenrindeninsuffizienz sollte erfolgen, wenn die Patienten die Behandlung mit Prednison oder Prednisolon absetzen müssen. Wenn ein Absetzen der Kortikosteroide erforderlich wird, sollte die Behandlung mit Abirateronacetat ebenfalls abgebrochen werden. Für den Fall, dass die Weiterführung der Abirateronacetat Therapie wegen fehlender Alternativen erforderlich erscheint, sollen Kreislauf und Elektrolyte engmaschig überwacht werden (siehe weiter oben «Hypertonie, Hypokaliämie und Flüssigkeitsretention infolge eines Mineralokortikoid-Überschusses»).

Bei Belastungssituationen (z.B. Strahlentherapie, Operation, Sepsis) sollte eine Erhöhung der Kortikosteroiddosis erwogen werden.

Knochendichte

Bei Männern mit metastasierendem Prostatakarzinom im fortgeschrittenen Stadium kann die Therapie mit Abirateronacetat in Kombination mit Prednison oder Prednisolon die Knochendichte verringern.

Hypoglykämie

Bei Patienten mit vorbestehendem Diabetes, die unter Behandlung mit Pioglitazon oder Repaglinid standen und Abirateronacetat erhielten, wurde über einzelne Fälle von Hypoglykämie berichtet (siehe «Interaktionen» – «Einfluss von Abirateron auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel»).

Der Blutzuckerwert bei Patienten mit Diabetes sollte überwacht werden.

Vorangegangene Therapie mit Ketoconazol

Bei Patienten, die zuvor wegen eines Prostatakarzinoms mit Ketoconazol behandelt wurden, könnten geringere Response-Raten auftreten.

Anwendung mit Chemotherapie

Die Sicherheit und Wirksamkeit der gleichzeitigen Anwendung von Abirateronacetat mit einer zytotoxischen Chemotherapie wurden nicht untersucht. Falls eine Chemotherapie erforderlich ist, muss die Behandlung mit Abirateronacetat abgebrochen werden.

Einfluss auf die Skelettmuskulatur

Es wurden Fälle von Myopathie bei mit Abirateronacetat behandelten Patienten berichtet. Einige Patienten erkrankten an Rhabdomyolyse einschliesslich Nierenversagen. Die meisten Fälle traten im ersten Monat der Behandlung auf und waren nach Absetzen von Abirateronacetat reversibel. Vorsicht ist geboten bei Patienten, die gleichzeitig mit Arzneimittel behandelt werden, die mit der Entstehung von Myopathie/Rhadomyolyse assoziiert sind.

Interaktion mit CYP3A4-lnduktoren

Die gleichzeitige Gabe von Abirateronacetat zusammen mit Rifampicin, einem starken CYP3A4-Induktor, führte zu einer Reduktion der Abirateron-Exposition um rund 55%, was mit einer reduzierten Wirksamkeit einhergehen könnte. Gleichzeitige Anwendung starker CYP3A4-Induktoren wie z.B Phenytoin, Carbamazepin, Rifampicin, Rifabutin, Phenobarbital oder Johanniskraut (Hypericum perforatum) sollte während der Therapie mit Abirateronacetat vermieden werden, es sei denn, es sind keine Alternativen verfügbar.

Anwendung in Kombination mit ²²³Radiumdichlorid (Ra-223)

Die Behandlung mit Abirateronacetat und Prednison/Prednisolon in der Kombination mit Ra-223 ist kontraindiziert (siehe auch «Kontraindikationen»). Grund hierfür ist ein erhöhtes Frakturrisiko und ein Trend zu einer erhöhten Mortalität bei Patienten mit asymptomatischem oder mild symptomatischem Prostatakarzinom, wie in klinischen Studien beobachtet wurde.

Es wird empfohlen, eine nachfolgende Behandlung mit Ra-223 nicht vor Ablauf von 5 Tagen nach der Einnahme der letzten Dosis Abirateronacetat in Kombination mit Prednison/Prednisolon zu beginnen.

Intoleranz gegenüber Hilfsstoffen

Dieses Arzneimittel enthält 253.2 mg Lactose pro Filmtablette. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Dieses Arzneimittel enthält 24.48 mg Natrium pro empfohlener Tagesdosis von 1000 mg (zwei 500 mg Filmtabletten), entsprechend 1.2% der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.

Interaktionen

Die Gabe von Abirateronacetat zusammen mit Nahrungsmitteln erhöht die Absorption von Abirateron bis zu 17-fach. Abirateronacetat darf daher nicht zusammen mit Nahrung eingenommen werden (siehe «Dosierung/Anwendung», «Pharmakokinetik»).

Einfluss anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Abirateron

Eine Interaktionsstudie mit Rifampicin, einem starken CYP3A4-lnduktor, zeigte eine Reduktion der Abirateron-Exposition um 55% (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Eine Interaktionsstudie mit Ketoconazol, einem starken CYP3A4-lnhibitor, zeigte keine klinisch relevanten Effekte auf die Pharmakokinetik von Abirateron.

Einfluss von Abirateron auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel

In vitro ist Abirateron ein starker Inhibitor von CYP1A2, CYP2D6 und CYP2C8 sowie ein schwacher Inhibitor von CYP3A4, CYP2B6 und CYP2C19. In vitro sind die Hauptmetaboliten von Abirateron Inhibitoren von CYP2C8. In vitro zeigten Abirateron und dessen Hauptmetaboliten eine Hemmung des hepatischen Aufnahmetransporters OATP1B1. Es liegen keine klinischen Daten vor, die eine Transporter-basierte Interaktion bestätigen.

Mit dem CYP2D6-Substrat Dextromethorphan zeigte sich eine Erhöhung der Dextromethorphan-Exposition (AUC) um ungefähr 200%. Die AUC₂₄_h von Dextrorphan, dem aktiven Metaboliten von Dextromethorphan, stieg um etwa 33% an. Vorsicht wird daher empfohlen, wenn Abirateronacetat mit Medikamenten verabreicht wird, die durch CYP2D6 metabolisiert werden.

Mit dem CYP1A2-Substrat Theophyllin zeigte sich keine klinisch relevante Interaktion.

In einer CYP2C8 Interaktionsstudie an gesunden Probanden wurde bei gleichzeitiger Gabe von Pioglitazon und einer Einzeldosis von 1000 mg Abirateronacetat die AUC von Pioglitazon um 46% erhöht und die AUC von M-III und M-IV, den aktiven Metaboliten von Pioglitazon, jeweils um 10% erniedrigt. Die Patienten sollten auf Anzeichen einer durch ein CYP2C8-Substrat mit geringer therapeutischer Breite bedingten Toxizität überwacht werden, wenn dieses gleichzeitig mit Abirateronacetat angewendet wird. Beispiele für durch CYP2C8 metabolisierte Arzneimittel sind Pioglitazon und Repaglinid (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» – «Hypoglykämie»).

Spironolacton bindet an den Androgenrezeptor und kann den Serumlevel des prostataspezifischen Antigens (PSA) erhöhen. Die gleichzeitige Anwendung mit Abirateronacetat wird nicht empfohlen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft

Abirateronacetat ist bei Frauen nicht indiziert. Abirateronacetat darf bei schwangeren Frauen auf keinen Fall verabreicht werden. Unter Anwendung von CYP17-Hemmern kommt es zu Veränderungen der Hormonspiegel und Beeinträchtigung der Entwicklung des Foeten (siehe «Präklinische Daten»).

Es ist nicht bekannt, ob Abirateron oder seine Stoffwechselprodukte im Sperma vorhanden sind. In jedem Fall sollte ein Kondom verwendet werden, wenn der Patient mit einer schwangeren Frau sexuell aktiv ist.

Hat der Patient Geschlechtsverkehr mit einer Frau im gebärfähigen Alter, sollten sowohl ein Kondom als auch eine andere wirksame empfängnisverhütende Methode verwendet werden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Abirateron oder seine Metaboliten in die menschliche Muttermilch abgesondert werden. Abirateronacetat darf bei stillenden Frauen auf keinen Fall verabreicht werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien über die Auswirkungen von Abirateronacetat auf die Fahrtüchtigkeit oder das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Es wird nicht damit gerechnet, dass Abirateronacetat die Fahrtüchtigkeit oder das Bedienen von Maschinen beeinflusst.

Unerwünschte Wirkungen

In einer kombinierten Analyse von Phase-3-Studien mit Abirateronacetat traten bei ≥10% Patienten die unerwünschten Wirkungen Hypertonie, periphere Ödeme, Hypokaliämie, Harnwegsinfektionen, und erhöhte Aspartataminotransferase und/oder erhöhte Alaninaminotransferase auf.

Die gleichzeitige Anwendung eines Kortikosteroids verringert die Inzidenz und die Schwere der unerwünschten Mineralokortikoid-Wirkung (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Im Folgenden werden die in den klinischen Studien (n=2659) oder nach der Markteinführung beobachteten unerwünschten Wirkungen aufgeführt. Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet:

Sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1'000, <1/100); selten (≥1/10'000, <1/1'000); sehr selten (<1/10'000) und nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden). Die Angabe der Häufigkeitskategorien der nach der Markteinführung beobachteten unerwünschten Wirkungen beruht auf der Häufigkeit der Spontanmeldungen.

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Sehr häufig: Harnwegsinfekte (10%).

Häufig: Sepsis.

Erkrankungen des Immunsystems (Hypersensitivität)

Sehr selten: Anaphylaktische Reaktion* (schwere allergische Reaktionen, die insbesondere, aber nicht ausschliesslich, Schluck- oder Atemschwierigkeit, geschwollenes Gesicht, geschwollene Lippen oder Zunge, geschwollener Rachen oder juckender Hautauschlag (Urtikaria) enthalten).

Endokrine Erkrankungen

Gelegentlich: Nebennierenrindeninsuffizienz.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: Hypokaliämie (20%; Schweregrad 3: 5% und Schweregrad 4: <1%).

Häufig: Hypertriglyceridämie.

Nicht bekannt: Hypoglykämie.

Herzerkrankungen

Häufig: Tachykardie, Vorhofflimmern, Arrhythmie, Angina pectoris, Herzinsuffizienz.

Nicht bekannt: Myokardinfarkt, QT-Verlängerung und Torsades de Pointes (beobachtet bei Patienten, die eine Hypokaliämie entwickelten oder an einer Herzkreislauferkrankung als Grunderkrankung litten).

Gefässerkrankungen

Sehr häufig: Hypertonie (21%; Schweregrad 3: 6% und Schweregrad 4: 0%).

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Selten: Allergische Alveolitis.*

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Diarrhoe.

Häufig: Dyspepsie.

Affektionen der Leber und Galle

Sehr häufig: Erhöhung von ALT und/oder AST (einschliesslich Leberfunktionsstörung) (13%; Schwergrad 3: 4% und Schwergrad 4: <1%).

Selten: fulminante Hepatitis, akutes Leberversagen.*

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Gelegentlich: Rhabdomyolyse, Myopathie.*

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Häufig: Hämaturie.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: Periphere Ödeme (20%; Schweregrad 3: ≤1% und Schweregrad 4: <1%).

Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen

Häufig: Frakturen (inklusiv Osteoporose und alle Frakturen ausser pathologischen Frakturen) (Schweregrad 4: <1%).

* nach Marktzulassung beobachtete unerwünschte Wirkungen.

Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen

In der hormonsensitiven Population (Studie 3011) wurde eine höhere Inzidenz für Hypertonie und Hypokaliämie beobachtet. Bei 36,7% der Patienten der hormonsensitiven Population wurde über Hypertonie berichtet (Studie 3011) im Vergleich zu 11,8% bzw. 20,2% in den Studien 301 und 302. Hypokaliämie wurde bei 20,4% der Patienten der hormonsensitiven Population beobachtet (Studie 3011) im Vergleich zu 19,2% bzw. 14,9% in den Studien 301 und 302.

Inzidenz und Schweregrad der Nebenwirkungen waren höher in der Subgruppe der Patienten mit einem initialen ECOG-Performance-Status Grad 2 sowie auch bei älteren Patienten (≥75 Jahre).

Kardiovaskuläre Reaktionen

Die Inzidenz für kardiovaskuläre Nebenwirkungen in den Phase-III-Studien bei Patienten, die Abirateronacetat eingenommen haben, verglichen mit Patienten, die Placebo eingenommen haben, war wie folgt: Arrhythmien 9,5% vs. 7,0% (Vorhofflimmern 2,6% vs. 2,0%, Tachykardie 1,9% vs. 1,0%), Angina pectoris 1,7% vs. 0,8% und Herzversagen 2,6% vs. 0,9%.

Überdosierung

Erfahrungen mit Überdosierungen von Abirateronacetat beim Menschen sind begrenzt.

Es gibt kein spezifisches Antidot. Im Falle einer Überdosierung sollte Abirateronacetat abgesetzt und allgemeine unterstützende Massnahmen eingeleitet werden, einschliesslich der Überwachung möglicher Arrhythmien. Auch die Leberfunktion sollte kontrolliert werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

L02BX03

Wirkungsmechanismus

Abirateronacetat wird in vivo zu Abirateron umgewandelt, welches selektiv das Enzym 17α-Hydroxylase/C17, 20-lyase (CYP17) inhibiert und direkt die Umwandlung von Pregnenolon zu 17OH Pregnenolon und dessen Umwandlung zu DHEA blockiert. Diese Inhibierung führt zur Blockade der Glukokortikoid-Produktion (z.B. Cortisol), der Östrogen-Biosynthese (Östron, Östradiol) in der Nebennierenrinde und der Androgen-Biosynthese (DHEA und Testosteron) in Hoden, Nebennieren und Prostata sowie im Tumor.

Pharmakodynamik

Abirateronacetat senkt die Serumspiegel von Testosteron und anderen Androgenen auf Konzentrationen, die geringer sind als jene, die durch die alleinige Gabe von LHRH-Agonisten oder eine Orchiektomie erreicht werden.

Infolge des Wegfalls der ACTH Regulation durch Cortisol kommt es zu einer erhöhten Mineralokortikoidproduktion (Corticosteron). Daher muss die ACTH Sekretion durch Komedikation von Prednisolon/Prednison supprimiert werden.

Effekte auf das QT-Intervall

In einer Studie zur kardiovaskulären Unbedenklichkeit wurden bei Patienten mit metastasierendem Prostatakarzinom im fortgeschrittenen Stadium keine signifikanten bzw. klinisch relevanten Auswirkungen von Abirateronacetat auf das QT/QTc-Intervall festgestellt.

Anwendung von Spironolacton

Den Patienten in den pivotalen klinischen Studien mit Abirateronacetat war die Anwendung von Spironolacton nicht gestattet, da Spironolacton an den Androgrenrezeptor bindet und zu einer Erhöhung des PSA-Spiegels führen kann.

Klinische Wirksamkeit

Die Wirksamkeit von Abirateronacetat wurde in 3 randomisierten placebokontrollierten, multizentrischen klinischen Phase-III-Studien (Studie 3011, 302 und 301) an Patienten mit hormon-naivem metastasierendem Prostatakarzinom und metastasierendem kastrationsresistentem Prostatakarzinom untersucht.

In Studie 3011 wurden Patienten mit neu (in den 3 Monaten vor der Randomisierung) diagnostiziertem metastasierendem Prostatakarzinom aufgenommen, bei denen Faktoren einer Hochrisiko-Prognose vorlagen. Eine Hochrisiko-Prognose war wie folgt definiert: Vorliegen von mindestens 2 der folgenden 3 Risikofaktoren: (1) Gleason-Score von ≥8; (2) Vorhandensein von mindestens 3 Läsionen im Knochenscan; (3) Vorhandensein messbarer viszeraler Metastasen (ohne Berücksichtigung des Lymphknotenbefalls).

Im Verumarm wurde Abirateronacetat in einer Dosis von 1000 mg täglich in Kombination mit niedrig dosiertem Prednison oder Prednisolon (5 mg pro Tag) zusätzlich zu einer ADT (LHRH-Agonist oder Orchiektomie) verabreicht (Standardbehandlung). Die Patienten im Kontrollarm erhielten eine ADT und Placebos für Abirateronacetat und Prednison.

In beiden Studien 301 und 302 erhielten alle Patienten einen LHRH-Agonisten (ausser nach Orchiektomie). Abirateronacetat wurde in einer Dosis von 1000 mg täglich in Kombination mit Prednison oder Prednisolon 5 mg zweimal täglich verabreicht. Die Kontrollgruppe erhielt ein Placebo mit Prednison oder Prednisolon 5 mg zweimal täglich.

Studie 3011 (Patienten mit neu diagnostiziertem metastasierendem hormon-naivem Hochrisiko-Prostatakarzinom (mHNPC) oder hormon-sensitivem Prostatakarzinom (mHSPC))

In Studie 3011 (n=1199) war das mediane Alter der aufgenommenen Patienten 67 Jahre. Der ECOG-Performance-Status war 0 oder 1 bei 97% der Patienten. Patienten mit bekannten Hirnmetastasen, nichtkontrolliertem Bluthochdruck, bedeutsamer Herzkrankheit oder einer Herzinsuffizienz der NYHA Klasse II-IV waren von der Teilnahme ausgeschlossen. Patienten mit vorheriger Arzneimitteltherapie, Strahlentherapie oder Operation eines metastasierten Prostatakarzinoms waren ausgeschlossen mit Ausnahme von bis zu 3 Monaten ADT oder 1 palliativen Bestrahlungszyklus oder einer chirurgischen Behandlung von Symptomen, die durch Metastasen verursacht wurden. Die Ko-primären Wirksamkeitsendpunkte waren das Gesamtüberleben (overall survival, OS) und das radiologische progressionsfreie Überleben (radiographic progression-free survival, rPFS). Zusätzlich zu den ko-primären Endpunkt-Parametern wurde der Nutzen der Therapie auch anhand der Zeit bis zum Eintreten eines skelettbezogenen Ereignisses (skeletal-related event, SRE), Zeit bis zur Folgetherapie des Prostatakarzinoms, Zeit bis zur Einleitung einer Chemotherapie, Zeit bis zur Schmerzprogression und Zeit bis zur PSA-Progression beurteilt.

In der Studie 3011 wurde die Behandlung bis zur Progression der Krankheit, zum Widerruf des Einverständnisses, zum Auftreten unverträglicher Toxizität oder bis zum Tod fortgesetzt.

Radiologisches progressionsfreies Überleben war als die Zeit von der Randomisierung bis zur radiologischen Progression oder bis zum Tod jeglicher Ursache definiert. Radiologische Progression bezog sich auf die Progression im Knochen-Scan (gemäss den modifizierten PCWG2-Kriterien) oder die Progression von Weichteilläsionen per CT oder MRT (nach RECIST 1.1).

Zum Zeitpunkt der geplanten rPFS-Analyse lagen 593 Ereignisse vor; 239 (40,0%) der mit Abirateronacetat behandelten Patienten und 354 (58,8%) der mit einem Placebo behandelten Patienten wiesen eine radiologisch nachgewiesene Progression auf oder waren verstorben. Die Behandlung mit Abirateronacetat zeigte eine statistisch signifikante Reduktion des Risikos von radiographischer Progression oder des Todes von 53% im Vergleich mit der Placebo-Behandlung (HR=0,466; 95% KI: 0,394, 0,550; p<0,0001). Die mediane Zeitdauer bis zum Ereignis betrug 33,0 Monate unter Abirateronacetat vs. 14,8 Monate unter Placebo.

Eine Chemotherapie wurde bei 25% der Patienten in der AA-P Gruppe und 36% der Patienten in der Placebo Gruppe eingeleitet. Die mediane Zeit bis zur Einleitung einer Chemotherapie wurde in der AA-P-Gruppe nicht erreicht und betrug 57,6 Monate in der Placebo-Gruppe (HR=0,508; 95% KI: 0,412, 0,627, p<0,0001); was zeigt, dass AA-P die Notwendigkeit für die Einleitung einer Chemotherapie verzögerte. Die Rate von 60 ereignisfreien Monaten (d.h. der Prozentsatz von Patienten, für die 5 Jahre nach Beginn der Studienbehandlung keine Notwendigkeit einer Chemotherapie bestand) war 66% für AA-P versus 48% für Placebo.

Studie 302 (asymptomatische oder leicht symptomatische Patienten, die vorgängig keine Chemotherapie erhalten haben)

Randomisiert n=1088 (Abirateronacetat-Arm: 546, Placebo-Arm: 542).

Das Durchschnittsalter betrug 70 Jahre, median bestand die Erkrankung seit 5,3 Jahren, eine Therapie mit LHRH-Agonisten wurde seit 40 Monaten durchgeführt. Patienten mit viszeralen Metastasen wurden ausgeschlossen. Entsprechend dem Brief Pain Inventory Short Form-Fragebogen (stärkster Schmerz in den letzten 24 Stunden) waren bei Studieneintritt 66% der Patienten asymptomatisch und 26% der Patienten leicht symptomatisch. Das Baseline PSA war 40 ng/mL (0,3–9726,3). 46% der Patienten waren an der Prostata operiert, 54% hatten eine Strahlentherapie, 4,1% waren orchiektomiert. Tumorstadien bei Diagnose waren T1-4, der Lymphknoten-Status war NX, N0-N3. Insgesamt 80% der in die Studie eingeschlossenen Patienten wiesen Knochenmetastasen auf, die Hälfte der Patienten hatte nur Knochenmetastasen. Die Behandlung erfolgte mit Abirateronacetat plus 10 mg Prednison. Die Behandlung mit LHRH-Agonisten wurde weitergeführt. Ko-Behandlung mit Bisphosphonaten erfolgte in ungefähr der Hälfte der Patienten.

Endpunkte

Es waren zwei Ko-Primärendpunkte definiert, das radiologisch progressionsfreie Überleben rPFS (1. Analyse, Dez 2010) und das Gesamtüberleben (overall survival, OS) (2. Analyse, Dez 2011). Die p-Werte wurden mit 0.01 beziehungsweise 0.04 vordefiniert. Das rPFS wurde definiert als Krankheitsprogression, dokumentiert entweder über CT/MRI Scan (RECIST Kriterien), Knochenscan oder Tod. Progression im Falle eines Knochenscans lag vor wenn: a) innerhalb der ersten 12 Wochen der Knochenscan ≥2 neuen Läsionen (PCWG2 Kriterien) zeigte und dies durch einen zweiten Knochenscan ≥6 Wochen später bestätigt wurde, welcher zusätzlich ≥2 Läsionen zeigte (d.h. insgesamt mindestens 4 Läsionen); oder b) ≥2 neue Läsionen mehr als 12 Wochen nach Randomisierung im Knochenscan dokumentiert und in einem zweiten Knochenscan nach ≥6 Wochen bestätigt wurden (minimal 2 Läsionen).

Die Studie hatte multiple Sekundärendpunkte wie Zeit bis Chemotherapie, Zeit bis zum Einsatz von Opiaten, Zeit bis zur Verschlechterung des Allgemeinzustands nach ECOG, Zeit bis zur PSA-Progression, Zeit bis zur Verschlechterung der Lebensqualität (FACT-P Gesamtpunktzahl), Zeit bis zur subjektiven Verschlechterung des Schmerzes (Brief Pain Inventory Short Form, BPI-SF). Weitere Endpunkte waren PSA Response, Gesamtansprechrate, Dauer des Ansprechens, Zeit bis zu einem um mindestens 30% vermehrten Einsatz von Analgetika (Score 0 bis 3, bestimmt durch zwei Messungen in 4-wöchigem Abstand).

Die Studienmedikation wurde im Allgemeinen abgebrochen, wenn eine radiologische Progression bestätigt wurde (confirmed rPFS), konnte aber auch weitergeführt werden, falls die Schmerzen sich nicht verschlechtert hatten und wenn nach Meinung des Prüfarztes alternative Behandlungen nicht vorhanden waren. Andererseits konnte die Studienmedikation auch ohne radiologische Progression bei «unequivocal clinical progression» [nachfolgend nur klinische Progression genannt], d.h. Erfordernis von Opiaten i.v. für 7 Tage oder Opiaten oral über mindestens 3 Wochen oder Notwendigkeit einer Chemotherapie oder Verschlechterung des Allgemeinzustandes (ECOG 3), abgebrochen werden.

Ergebnisse

rPFS

Bei der ersten Analyse (nach 401 Ereignissen) wiesen 150 (28%) der Patienten im Abirateronacetat-Arm und 251 (46%) der Patienten im Placebo-Arm eine Progression auf. Die mediane Zeitdauer bis zur Progression betrug unter Abirateronacetat bzw. Placebo NE vs. 8,28 Monate; HR 0,425 (0,347, 0,522), p<0,0001.

In der zweiten Analyse (nach insgesamt 607 beobachten Ereignissen) fand sich im Abirateronacetat-Arm bei 271 (50%) Patienten und im Placebo-Arm bei 336 (62%) Patienten eine Progression. Der Median der progressionsfreien Überlebenszeit (Kaplan-Meier) betrug zu diesem Zeitpunkt unter Abirateronacetat 16,5 Monate versus 8,3 Monate unter Placebo. Die HR lag bei 0,530 (0,451, 0,623, p<0,0001) und war damit konsistent zur ersten Analyse.

Bei der geplanten Interimanalyse nach insgesamt 333 (147 vs. 186 Ereignisse) beobachteten Ereignissen war das Gesamtüberleben (OS) unter Abirateronacetat länger als unter Placebo mit einer 25% Reduktion des Risikos zu versterben [HR 0,752 (0,606, 0,934)]. Der p-Wert betrug 0,0097 und erreichte nicht den präspezifizierten Wert für eine statistische Signifikanz. Kaplan-Meier NE vs. 27,24 Monate.

Die finale Analyse für das OS wurde nach insgesamt 741 (354 vs. 387) beobachteten Ereignissen (einer durchschnittlichen Nachbeobachtung von 49 Monate) durchgeführt. Ein statistisch signifikantes OS zu Gunsten der mit Abirateronacetat behandelten Gruppe wurde gezeigt mit einer 19,4% Reduktion des Risikos zu versterben (HR = 0,806; 95% KI: [0,697, 0,931], p=0,0033) und einer Steigerung des durchschnittlichen Gesamtüberlebens um 4,4 Monate (34,7 Monate unter Abirateronacetat vs. 30,3 Monate unter Placebo). Diese Steigerung wurde gezeigt, obwohl 44% der Patienten im Placebo-Arm Abirateronacetat als Folgetherapie erhielten.

ORR

Die Ansprechrate betrug unter Abirateronacetat 35,5%, unter Placebo 15,6%, komplettes Ansprechen 10,9% vs. 3,7%.

Bei Patienten, welche nur Knochenmetastasen hatten, wurde die Wirkung im Endpunkt rPFS gezeigt (HR 0,48 [0,34, 0,69], p<0,0001), bei Patienten welche nur Knochenmetastasen und Vorbehandlung mit Bisphosphonaten hatten, konnte aber nur ein Trend dokumentiert werden (HR 0,65 [0,39, 1,08], p<0,959).

Die Zeit bis zur Chemotherapie (meist Docetaxel) betrug 25,17 vs. 16,8 Monate, die Zeit bis zu PSA Progression 11,07 vs. 5,55 Monate, die Zeit bis zur Progression im BPI-SF (items 3-6) 26,7 vs. 18,4 Monate, die Zeit bis zur Notwendigkeit einer Opiatbehandlung 33,4 vs. 23,4 Monate, die Zeit bis zur Reduktion der Lebensqualität im FACT-P (Gesamtpunktzahl) 12,65 vs. 8,31 Monate.

Studie 301

Randomisiert n=1195 (Abirateronacetat-Arm: 797, Placebo-Arm: 398).

Durchschnittsalter 69 Jahre, 27.7% >75 Jahre, 11% ECOG- 2.

90% der Patienten hatten Knochenmetastasen, 45% Lymphknotenmetastasen, 12% Lungen- und 11% Lebermetastasen.

70% der Studienpatienten hatten eine radiologische Progression, 30% eine klinische Progression. 70% hatten zuvor eine und 30% zwei zytotoxische Chemotherapien erhalten.

Bei der ersten Analyse nach 552 Todesfällen waren 42% (333 von 797) der Patienten im Abirateronacetat–Arm und 55% (219 von 398) der Patienten im Placebo-Arm verstorben. Der primäre Endpunkt war die mediane Gesamtüberlebensdauer (OS, overall survival). Diese betrug unter Abirateronacetat 14,8 Monate vs. 10,9 Monaten unter Placebo [Hazard Ratio 0,646 (0,543, 0,768], p <0,0001).

Eine weitere Analyse zum Gesamtüberleben wurde nach 775 Todesfällen (entsprechend 97% der geplanten Todesfälle für die finale Analyse) durchgeführt. In dieser Analyse betrug das mediane OS unter Abirateronacetat 15,8 Monate vs. Placebo 11,2 Monate (Hazard Ratio 0,740 [0,638, 0,859]) und war damit konsistent zur ersten Analyse.

Das mediane radiologische progressionsfreie Überleben betrug unter Abirateronacetat 5.6 Monate und unter Placebo 3,6 Monate (HR = 0,673; 95% KI: [0,585, 0,776], p <0,0001). Das objektive Ansprechen betrug 14% vs. 2.8%. Patienten unter Abirateronacetat wiesen eine signifikant höhere PSA-Gesamt-Responserate auf (definiert als ≥50%iger Rückgang gegenüber dem Ausgangswert) als Patienten unter Placebo: 38% gegenüber 10%, p <0,0001. Die mediane Zeit bis zur PSA-Progression betrug unter Abirateronacetat 10,2 Monate und unter Placebo 6,6 Monate (HR = 0,580, 95% KI: [0,462, 0,728], p <0,0001).

Die Lebensqualitäts-Endpunkte waren wie folgt: Schmerzlinderung wurde unter Abirateronacetat in 44% beobachtet gegenüber 27% unter Placebo p=0,0002. Ausserdem war der Anteil Patienten mit Schmerzprogression unter Abirateronacetat niedriger als unter Placebo. Verglichen mit der Placebo-Gruppe hatte ausserdem ein geringerer Anteil der Patienten in der Abirateronacetat-Gruppe skelettale Ereignisse.

Pharmakokinetik

Absorption

Die absolute Bioverfügbarkeit wurde nicht untersucht. Nach oraler Einnahme nüchtern beträgt die Zeit bis zum Erreichen der maximalen Abirateron-Konzentration im Plasma etwa 2 Stunden. Bei Gabe von Abirateronacetat mit Nahrung ist die Exposition abhängig vom Fettgehalt der Mahlzeit bis zu 17-fach höher. Daher darf Abirateronacetat nicht zusammen mit Nahrungsmitteln eingenommen werden.

Distribution

Die Plasma-Proteinbindung beträgt 99,8%. Das scheinbare Distributionsvolumen beträgt etwa 5630 l.

Metabolismus

Abirateronacetat wird zu Abirateron hydrolysiert und dann durch Sulfatierung, Hydroxylierung und Oxidation primär in der Leber metabolisiert. Der Grossteil der zirkulierenden Radioaktivität (etwa 92%) liegt in Form von Metaboliten von Abirateron vor. Von 15 nachweisbaren Metaboliten machen die beiden Hauptmetabolite Abirateron-Sulfat und N-Oxid-Abirateron-Sulfat jeweils 43% der gesamten Radioaktivität aus.

Elimination

Die mittlere Eliminationshalbwertzeit beträgt etwa 15 Stunden. Etwa 88% der Dosis werden über die Faeces und etwa 5% über den Urin ausgeschieden. Die Hauptbestandteile in den Faeces sind unverändertes Abirateronacetat und Abirateron (jeweils etwa 55% und 22% der verabreichten Dosis).

Kinetik spezieller Patientengruppen

Leberfunktionsstörungen

Nach einer Einzeldosis stieg bei Patienten mit leichter Leberfunktionseinschränkung die Exposition um etwa das 1,1-fache an, bei Patienten mit mässiggradiger Leberfunktionseinschränkung war die Exposition bis zu 3,6-fach höher. Über die klinische Sicherheit und Wirksamkeit von Abirateronacetat bei mehrfacher Verabreichung an Patienten mit moderater Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh B) liegen keine Daten vor. Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C) wurden nicht untersucht.

Nierenfunktionsstörungen

Die Exposition war bei Patienten mit terminaler dialysepflichtiger Niereninsuffizienz nicht erhöht.

Präklinische Daten

Nach einer chronischen Behandlung wurde in der Leber von Ratten und Affen ab Woche 13 eine Gallengangs-/Ovalzellhyperplasie beobachtet, assoziiert mit einem erhöhten Gehalt an alkalischer Phosphatase im Serum und/oder insgesamt erhöhten Bilirubin-Werten. Nach einem Regenerationszeitraum von 4 Wochen waren die Serum-Parameter reversibel, wohingegen die Gallengangs-/Ovalzellhyperplasie persistierte.

Nach 26 Behandlungswochen wurden bei den Ratten Katarakte beobachtet. Diese Veränderungen persistierten nach einem Regenerationszeitraum von 4 Wochen. Nach 39 Behandlungswochen wurden bei Affen keine Katarakte beobachtet.

Reproduktionstoxizität

In Fertilitätsstudien bei männlichen und weiblichen Ratten reduzierte Abirateronacetat die Fertilität, was 4 bis 16 Wochen nach Absetzen von Abirateronacetat vollständig reversibel war.

In einer Studie zur Entwicklungstoxizität bei Ratten hatte Abirateronacetat Einfluss auf die Trächtigkeit. Das Gewicht und das Überleben der Foeten war reduziert. Ein Anstieg der Inzidenz von Anomalitäten deutet auf eine leichte Entwicklungsverzögerung. Es wurden Auswirkungen auf die externen Genitalien festgestellt. Abirateronacetat war nicht teratogen.

In diesen Studien zur Fertilität und Entwicklungstoxizität bei Ratten waren alle Auswirkungen durch die pharmakologische Aktivität von Abirateron bedingt.

Bei allen tierexperimentellen Toxizitätsstudien waren die zirkulierenden Testosteron-Konzentrationen signifikant reduziert. Infolgedessen wurden eine Reduzierung des Organgewichts sowie morphologische und/oder histopathologische Veränderungen an den Reproduktionsorganen, den Nebennierendrüsen, der Hypophyse und den Brustdrüsen beobachtet. Alle Änderungen erwiesen sich als vollständig oder teilweise reversibel. Die Veränderungen an den Reproduktionsorganen und den androgensensitiven Organen gingen mit der Pharmakologie von Abirateron einher. Alle behandlungsbezogenen hormonellen Veränderungen waren reversibel oder nach einem Regenerationszeitraum von 4 Wochen nicht mehr nachweisbar.

Kanzerogenität und Genotoxizität

In einer 6-monatigen Studie bei transgenen Mäusen (Tg.rasH2) war Abirateronacetat bis zur höchsten getesteten Dosis (750 mg/kg/Tag entsprechend dem 6.7-fachen der erwarteten Exposition (AUC) beim Menschen) nicht karzinogen. In einer 24-monatigen Studie zur Karzinogenität bei Ratten erhöhte Abirateronacetat die Inzidenz von Neoplasien der interstitiellen Zellen in den Hoden bei den getesteten Dosen von 5 bis 50 mg/kg/Tag. Die niedrigste Dosis entspricht dem 0.09-fachen der erwarteten Plasmaexposition (AUC) beim Menschen. Dieser Befund wird als mit der pharmakologischen Wirkung von Abirateron in Zusammenhang stehend und als spezifisch für die Ratte erachtet. Bei weiblichen Ratten war Abirateronacetat bei Dosierungen bis zu 150 mg/kg/Tag nicht karzinogen.

Abirateronacetat und Abirateron waren frei von genotoxischem Potenzial in der Standardgruppe der Tests zur Genotoxizität, einschliesslich eines in vitro an Bakterien durchgeführten Rückmutationstests (Ames-Test), eines in vitro durchgeführten Chromosomenaberrationstests bei Säugetierzellen (mit humanen Lymphozyten) und eines in vivo an Ratten durchgeführten Mikronukleustests.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 30 °C lagern.

Für Kinder unzugänglich aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Nicht verwendete Arzneimittel oder Abfallmaterial sind fachgerecht zu entsorgen.

Zulassungsnummer

67950 (Swissmedic).

Packungen

Abirateron Accord Filmtabletten 500 mg: Packung zu 56 Filmtabletten [B]

Zulassungsinhaberin

Accord Healthcare AG, Bottmingen.

Stand der Information

Juli 2021.

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Abirateron Accord®

Zusammensetzung

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Dosierung/Anwendung

Kontraindikationen

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Interaktionen

Schwangerschaft, Stillzeit

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Unerwünschte Wirkungen

Überdosierung

Eigenschaften/Wirkungen

Pharmakokinetik

Präklinische Daten

Sonstige Hinweise

Zulassungsnummer

Packungen

Zulassungsinhaberin

Stand der Information

Abirateron DevatisDevatis AGL02BX03Abirateron68981

Abirateron Devatis

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Abirateronacetat.

Hilfsstoffe

Lactose-Monohydrat (253,2 mg), mikrokristalline Cellulose, Croscarmellose-Natrium (E468) und Natriumdodecylsulfat (E487) (entsprechend 12,0 mg Natrium), Hypromellose, hochdisperses Siliciumdioxid, Magnesiumstearat, Überzug: Polyvinylalkohol, Titandioxid (E171), Macrogol 3350, Talkum, rotes und schwarzes Eisenoxid (E172).

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Filmtabletten.

Jede Filmtablette enthält 500 mg Abirateronacetat (corresp. 446 mg Abirateron).

Violette, ovale Filmtabletten.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Zur Behandlung in Kombination mit LHRH-Agonisten und Prednison oder Prednisolon bei Patienten mit fortgeschrittenem metastasierenden Prostatakarzinom bei Progredienz nach Behandlung mit Docetaxel.

Dosierung/Anwendung

Übliche Dosierung

Die empfohlene Dosierung von Abirateron Devatis beträgt 1'000 mg (zwei 500 mg Filmtabletten), verabreicht als tägliche Einmalgabe.

Dosierung von Prednison oder Prednisolon

Bei metastasiertem hormon-sensitivem Prostatakarzinom (mHSPC) wird Abirateron Devatis mit 5 mg Prednison oder Prednisolon pro Tag angewendet.

Bei metastasierendem kastrationsresistentem Prostatakarzinom (mCRPC) wird Abirateron Devatis mit 10 mg Prednison oder Prednisolon pro Tag angewendet.

Eine medizinische Kastration mit einem luteinisierenden Hormon Releasing Hormon (LHRH)-Analogon soll während der Behandlung von Patienten, die nicht chirurgisch kastriert sind, fortgeführt werden.

Empfohlene Überwachung

Serum-Transaminasen und Bilirubin sollten vor Beginn der Behandlung mit Abirateron Devatis, in den ersten drei Monaten der Behandlung alle zwei Wochen und anschliessend einmal pro Monat gemessen werden. Blutdruck, Serum-Kalium und eine eventuelle Flüssigkeitsretention sollten einmal monatlich kontrolliert werden.

Bei Patienten mit vorbestehender Hypokaliämie oder bei Patienten, die während der Behandlung mit Abirateron Devatis eine Hypokaliämie entwickeln, ist ein Beibehalten des Kalium-Spiegels der Patienten von ≥4,0 mmol/l zu berücksichtigen.

Falls Patienten Toxizitäten im Schweregrad ≥3, einschliesslich Hypertonie, Hypokaliämie, Ödeme und andere nicht mineralkortikoid-bedingte Toxizitäten, entwickeln, soll die Behandlung unterbrochen werden und eine entsprechende medizinische Versorgung eingeleitet werden. Die Behandlung mit Abirateron Devatis soll nicht fortgesetzt werden, bis die Symptome der Toxizität auf Schweregrad 1 oder auf den Ausgangswert zurückgegangen sind.

Im Falle einer versäumten Tagesdosis von Abirateron Devatis, Prednison oder Prednisolon soll die Behandlung am folgenden Tag mit der üblichen Tagesdosierung fortgeführt werden.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit vorbestehender leichter Einschränkung der Leberfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Über die klinische Sicherheit und Wirksamkeit bei mehrfacher Verabreichung von Abirateronacetat bei Patienten mit moderater oder schwerer Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh Class B oder C) liegen keine Daten vor. Abirateron Devatis sollte nicht bei Patienten mit einer bestehenden moderaten oder schweren Einschränkung der Leberfunktion verabreicht werden (siehe «Pharmakokinetik» – «Kinetik spezieller Patientengruppen»).

Wenn der Patient zu einem beliebigen Zeitpunkt während der Behandlung eine schwere Hepatotoxizität entwickelt (Anstieg der Alaninaminotransferase (ALT) oder Aspartataminotransferase (AST) 20× über die obere Grenze des Normbereichs), sollte Abirateron Devatis abgesetzt und der Patient nicht erneut mit Abirateron Devatis behandelt werden.

Wenn bei Patienten unter der Behandlung mit Abirateron Devatis eine Hepatotoxizität auftritt (ALT oder AST über 5× die obere Grenze des Normbereichs oder Anstieg des Bilirubins über 3× die obere Grenze des Normbereichs), sollte die Behandlung sofort ausgesetzt werden, bis die Leberfunktionswerte sich wieder normalisiert haben (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» – «Hepatotoxizität»). Nach Rückgang der Leberfunktionswerte auf die Ausgangswerte des Patienten kann eine erneute Behandlung mit einer reduzierten Dosis von 500 mg (eine 500 mg Filmtablette) einmal täglich erfolgen. Bei Patienten, die erneut behandelt werden, sollten Serum-Transaminasen und Bilirubin über drei Monate mindestens alle zwei Wochen und anschliessend einmal pro Monat überwacht werden. Tritt die Hepatotoxizität bei der reduzierten Dosis von 500 mg täglich erneut auf, ist die Behandlung mit Abirateron Devatis abzusetzen.

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Kinder und Jugendliche

Für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen besteht keine Indikation.

Frauen

Für die Anwendung bei Frauen besteht keine Indikation.

Art der Anwendung

Abirateron Devatis darf nicht zusammen mit Nahrungsmitteln eingenommen werden.

Die Tabletten müssen einmal täglich als Einzeldosis auf leeren Magen eingenommen werden.

Abirateron Devatis darf frühestens zwei Stunden nach dem Essen eingenommen werden, und es darf danach für mindestens eine Stunde kein Essen eingenommen werden (siehe «Pharmakokinetik» - «Absorption»).

Die Filmtabletten müssen als Ganzes unzerkaut mit Wasser geschluckt werden.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe.

Herzinsuffizienz der NYHA Klasse III und IV.

Schwere Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh Class C).

Abirateron Devatis mit Prednison oder Prednisolon ist in der Kombination mit Ra-223 kontraindiziert (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Frauen, die schwanger sind oder schwanger sein könnten (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Hypertonie, Hypokaliämie und Flüssigkeitsretention infolge eines Mineralokortikoid-Überschusses

Abirateron Devatis kann aufgrund der erhöhten Mineralokortikoid-Spiegel infolge der CYP17-Inhibition (siehe «Pharmakodynamik» – «Wirkmechanismus») Hypertonie, Hypokaliämie und Flüssigkeitsretention hervorrufen. Die gleichzeitige Verabreichung eines Kortikosteroids supprimiert die Ausschüttung des adrenokortikotropen Hormons (ACTH), wodurch die Inzidenz und die Schwere dieser unerwünschten Wirkungen verringert werden. Vorsicht ist bei der Behandlung von Patienten geboten, deren Grunderkrankungen durch einen Blutdruckanstieg, eine Hypokaliämie oder eine Flüssigkeitsretention verschlechtert werden könnten, so z.B. bei Patienten mit Herzinsuffizienz, kürzlich stattgefundenem Myokardinfarkt oder ventrikulärer Arrhythmie. In Postmarketing-Erfahrungen wurde bei Patienten, die während der Einnahme von Abirateron Hypokaliämie entwickeln oder an einer Herzkreislauferkrankung als Grunderkrankung leiden, QT-Verlängerung und Torsades de Pointes beobachtet.

Abirateron Devatis sollte bei Patienten mit kardiovaskulärer Erkrankung in der Anamnese mit Vorsicht eingesetzt werden. Patienten mit unbehandelter Hypertonie, einer klinisch relevanten Herzerkrankung (d.h. Myokardinfarkt), schwerer oder instabiler Angina pectoris, einer Herzerkrankung der NYHA-Klassifikation II bis IV (Studien 3011 und 302) resp. III oder IV (Studie 301), einer Ejektionsfraktion von <50% oder einer arteriellen Thrombose in den vergangenen 6 Monaten wurden von den klinischen Studien ausgeschlossen. Patienten mit Vorhofflimmern oder anderen kardialen Arrhythmien, die eine medizinische Therapie benötigen, waren von den Studien 3011 und 302 ausgeschlossen. Die Sicherheit bei Patienten mit einer linksventrikulären Ejektionsfraktion von <50% oder einer Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse II bis IV ist nicht etabliert.

Vor Beginn der Behandlung von Patienten mit einem erheblichen Risiko für eine kongestive Herzinsuffizienz (z.B. Herzinsuffizienz, unkontrollierte Hypertonie oder kardiale Ereignisse wie ischämische Herzerkrankung in der Anamnese) ist eine Kontrolle der Herzfunktion (z.B. Echokardiogramm) in Betracht zu ziehen. Vor Beginn der Behandlung mit Abirateron Devatis soll eine Herzinsuffizienz behandelt und die Herzfunktion optimiert werden. Hypertonie, Hypokaliämie, und Flüssigkeitsretention sollen korrigiert und kontrolliert werden. Während der Behandlung sollen Blutdruck, Serum-Kalium, Flüssigkeitsretention (Gewichtszunahme, periphere Ödeme) und andere Anzeichen und Symptome für eine Herzinsuffizienz über drei Monate alle zwei Wochen und anschliessend einmal im Monat kontrolliert und Anomalien korrigiert werden. Eine QT-Verlängerung wurde bei Patienten beobachtet, die eine Hypokaliämie im Zusammenhang mit einer Abirateron Behandlung entwickelten. Die Herzfunktion ist nach klinischer Indikation zu kontrollieren, eine entsprechende Versorgung ist einzuleiten und ein Abbruch dieser Behandlung ist in Betracht zu ziehen, wenn eine klinisch signifikante Verminderung der Herzfunktion auftritt.

Hepatotoxizität

In kontrollierten klinischen Studien traten deutlich erhöhte Leberenzymwerte auf, die zu einem Absetzen der Medikation oder einer Dosismodifikation führten. Die Spiegel von Serum-Transaminasen und Bilirubin sollten vor Beginn einer Behandlung mit Abirateron Devatis, in den ersten drei Monaten der Behandlung alle zwei Wochen und anschliessend einmal pro Monat gemessen werden. Wenn klinische Symptome auftreten, die auf eine Hepatotoxizität hindeuten, sollten die Serum-Transaminasen umgehend gemessen werden. Wenn es zu einem beliebigen Zeitpunkt zu einem Anstieg von ALT oder AST über 5× die obere Grenze des Normbereichs oder des Bilirubins über 3× die obere Grenze des Normbereichs kommt, sollte die Behandlung mit Abirateron Devatis sofort unterbrochen und die Leberfunktion engmaschig überwacht werden. Eine erneute Behandlung mit Abirateron Devatis kann erst nach Rückgang der Leberfunktionswerte auf den Ausgangswert des Patienten und mit einer verringerten Dosierung durchgeführt werden (siehe «Dosierung/Anwendung» – «Patienten mit Leberfunktionsstörungen»).

Wenn der Patient zu einem beliebigen Zeitpunkt unter der Behandlung eine schwere Hepatotoxizität entwickelt (ALT oder AST 20× die obere Grenze des Normbereichs), sollte Abirateron Devatis abgesetzt und der Patient nicht erneut mit Abirateron Devatis behandelt werden.

Nach der Marktzulassung wurden selten akutes Leberversagen und fulminante Hepatitis, einige mit tödlichem Ausgang, berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Absetzen von Kortikosteroiden und Absicherung von Stresssituationen

Vorsicht ist geboten und eine Überwachung auf eine Nebennierenrindeninsuffizienz sollte erfolgen, wenn die Patienten die Behandlung mit Prednison oder Prednisolon absetzen müssen. Wenn ein Absetzen der Kortikosteroide erforderlich wird, sollte die Behandlung mit Abirateron Devatis ebenfalls abgebrochen werden. Für den Fall, dass die Weiterführung der Abirateron Devatis Therapie wegen fehlender Alternativen erforderlich erscheint, sollen Kreislauf und Elektrolyte engmaschig überwacht werden (siehe weiter oben «Hypertonie, Hypokaliämie und Flüssigkeitsretention infolge eines Mineralokortikoid-Überschusses»).

Bei Belastungssituationen (z.B. Strahlentherapie, Operation, Sepsis) sollte eine Erhöhung der Kortikosteroiddosis erwogen werden.

Knochendichte

Bei Männern mit metastasierendem Prostatakarzinom im fortgeschrittenen Stadium kann die Therapie mit Abirateron Devatis in Kombination mit Prednison oder Prednisolon die Knochendichte verringern.

Hypoglykämie

Bei Patienten mit vorbestehendem Diabetes, die unter Behandlung mit Pioglitazon oder Repaglinid standen und Abirateron erhielten, wurde über einzelne Fälle von Hypoglykämie berichtet (siehe «Interaktionen» – «Einfluss von Abirateron auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel»).

Der Blutzuckerwert bei Patienten mit Diabetes sollte überwacht werden.

Vorangegangene Therapie mit Ketoconazol

Bei Patienten, die zuvor wegen eines Prostatakarzinoms mit Ketoconazol behandelt wurden, könnten geringere Response-Raten auftreten.

Anwendung mit Chemotherapie

Die Sicherheit und Wirksamkeit der gleichzeitigen Anwendung von Abirateron mit einer zytotoxischen Chemotherapie wurden nicht untersucht. Falls eine Chemotherapie erforderlich ist, muss die Behandlung mit Abirateron Devatis abgebrochen werden.

Einfluss auf die Skelettmuskulatur

Es wurden Fälle von Myopathie bei mit Abirateron behandelten Patienten berichtet. Einige Patienten erkrankten an Rhabdomyolyse einschliesslich Nierenversagen. Die meisten Fälle traten im ersten Monat der Behandlung auf und waren nach Absetzen von Abirateron reversibel. Vorsicht ist geboten bei Patienten, die gleichzeitig mit Arzneimittel behandelt werden, die mit der Entstehung von Myopathie/Rhadomyolyse assoziiert sind.

Interaktion mit CYP3A4-lnduktoren

Die gleichzeitige Gabe von Abirateronacetat zusammen mit Rifampicin, einem starken CYP3A4-Induktor, führte zu einer Reduktion der Abirateron-Exposition um rund 55%, was mit einer reduzierten Wirksamkeit einhergehen könnte. Gleichzeitige Anwendung starker CYP3A4-Induktoren wie z.B. Phenytoin, Carbamazepin, Rifampicin, Rifabutin, Phenobarbital oder Johanniskraut (Hypericum perforatum) sollte während der Therapie mit Abirateron Devatis vermieden werden, es sei denn, es sind keine Alternativen verfügbar.

Anwendung in Kombination mit ²²³Radiumdichlorid (Ra-223)

Es wird empfohlen, eine nachfolgende Behandlung mit Ra-223 nicht vor Ablauf von 5 Tagen nach der Einnahme der letzten Dosis Abirateron Devatis in Kombination mit Prednison/Prednisolon zu beginnen.

Hilfsstoffe

Dieses Arzneimittel enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Dieses Arzneimittel enthält 24,0 mg Natrium pro Tagesdosis (1000 mg), entsprechend 1,2% der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.

Interaktionen

Die Gabe von Abirateron zusammen mit Nahrungsmitteln erhöht die Absorption von Abirateron bis zu 17-fach. Abirateron Devatis darf daher nicht zusammen mit Nahrung eingenommen werden (siehe «Dosierung/Anwendung», «Pharmakokinetik»).

Einfluss anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Abirateron

Eine Interaktionsstudie mit Rifampicin, einem starken CYP3A4-lnduktor, zeigte eine Reduktion der Abirateron-Exposition um 55% (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Eine Interaktionsstudie mit Ketoconazol, einem starken CYP3A4-lnhibitor, zeigte keine klinisch relevanten Effekte auf die Pharmakokinetik von Abirateron.

Einfluss von Abirateron auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel

Mit dem CYP2D6-Substrat Dextromethorphan zeigte sich eine Erhöhung der Dextromethorphan-Exposition (AUC) um ungefähr 200%. Die AUC_{24 h} von Dextrorphan, dem aktiven Metaboliten von Dextromethorphan, stieg um etwa 33% an. Vorsicht wird daher empfohlen, wenn Abirateron Devatis mit Medikamenten verabreicht wird, die durch CYP2D6 metabolisiert werden.

Mit dem CYP1A2-Substrat Theophyllin zeigte sich keine klinisch relevante Interaktion.

In einer CYP2C8 Interaktionsstudie an gesunden Probanden wurde bei gleichzeitiger Gabe von Pioglitazon und einer Einzeldosis von 1000 mg Abirateronacetat die AUC von Pioglitazon um 46% erhöht und die AUC von M-III und M-IV, den aktiven Metaboliten von Pioglitazon, jeweils um 10% erniedrigt. Die Patienten sollten auf Anzeichen einer durch ein CYP2C8-Substrat mit geringer therapeutischer Breite bedingten Toxizität überwacht werden, wenn dieses gleichzeitig mit Abirateron angewendet wird. Beispiele für durch CYP2C8 metabolisierte Arzneimittel sind Pioglitazon und Repaglinid (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» – «Hypoglykämie»).

Spironolacton bindet an den Androgenrezeptor und kann den Serumlevel des prostataspezifischen Antigens (PSA) erhöhen. Die gleichzeitige Anwendung mit Abirateron Devatis wird nicht empfohlen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft

Abirateron Devatis ist bei Frauen nicht indiziert. Abirateron Devatis darf bei schwangeren Frauen auf keinen Fall verabreicht werden. Unter Anwendung von CYP17-Hemmern kommt es zu Veränderungen der Hormonspiegel und Beeinträchtigung der Entwicklung des Foeten (siehe «Präklinische Daten»).

Hat der Patient Geschlechtsverkehr mit einer Frau im gebärfähigen Alter, sollten sowohl ein Kondom als auch eine andere wirksame empfängnisverhütende Methode verwendet werden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Abirateron oder seine Metaboliten in die menschliche Muttermilch abgesondert werden. Abirateron Devatis darf bei stillenden Frauen auf keinen Fall verabreicht werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien über die Auswirkungen von Abirateron Devatis auf die Fahrtüchtigkeit oder das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Es wird nicht damit gerechnet, dass Abirateron Devatis die Fahrtüchtigkeit oder das Bedienen von Maschinen beeinflusst.

Unerwünschte Wirkungen

In einer kombinierten Analyse von Phase-3-Studien mit Abirateron traten bei ≥10% Patienten die unerwünschten Wirkungen Hypertonie, periphere Ödeme, Hypokaliämie, Harnwegsinfektionen, und erhöhte Aspartataminotransferase und/oder erhöhte Alaninaminotransferase auf.

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Sehr häufig: Harnwegsinfekte (10%).

Häufig: Sepsis.

Erkrankungen des Immunsystems (Hypersensitivität)

Endokrine Erkrankungen

Gelegentlich: Nebennierenrindeninsuffizienz.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: Hypokaliämie (20%; Schweregrad 3: 5% und Schweregrad 4: <1%).

Häufig: Hypertriglyceridämie.

Nicht bekannt: Hypoglykämie.

Herzerkrankungen

Häufig: Tachykardie, Vorhofflimmern, Arrhythmie, Angina pectoris, Herzinsuffizienz.

Gefässerkrankungen

Sehr häufig: Hypertonie (21%; Schweregrad 3: 6% und Schweregrad 4: 0%).

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Selten: Allergische Alveolitis.*

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Diarrhoe.

Häufig: Dyspepsie.

Leber- und Gallenerkrankungen

Sehr häufig: Erhöhung von ALT und/oder AST (einschliesslich Leberfunktionsstörung) (13%; Schwergrad 3: 4% und Schwergrad 4: <1%).

Selten: fulminante Hepatitis, akutes Leberversagen.*

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Gelegentlich: Rhabdomyolyse, Myopathie.*

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Häufig: Hämaturie.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: Periphere Ödeme (20%; Schweregrad 3: ≤1% und Schweregrad 4: <1%).

Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen

Häufig: Frakturen (inklusiv Osteoporose und alle Frakturen ausser pathologischen Frakturen) (Schweregrad 4: <1%).

* nach Marktzulassung beobachtete unerwünschte Wirkungen.

Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen

Inzidenz und Schweregrad der Nebenwirkungen waren höher in der Subgruppe der Patienten mit einem initialen ECOG-Performance-Status Grad 2 sowie auch bei älteren Patienten (≥75 Jahre).

Kardiovaskuläre Reaktionen

Überdosierung

Erfahrungen mit Überdosierungen von Abirateron beim Menschen sind begrenzt.

Es gibt kein spezifisches Antidot. Im Falle einer Überdosierung sollte Abirateron Devatis abgesetzt und allgemeine unterstützende Massnahmen eingeleitet werden, einschliesslich der Überwachung möglicher Arrhythmien. Auch die Leberfunktion sollte kontrolliert werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

L02BX03

Wirkungsmechanismus

Pharmakodynamik

Abirateron senkt die Serumspiegel von Testosteron und anderen Androgenen auf Konzentrationen, die geringer sind als jene, die durch die alleinige Gabe von LHRH-Agonisten oder eine Orchiektomie erreicht werden.

Effekte auf das QT-Intervall

Anwendung von Spironolacton

Den Patienten in den pivotalen klinischen Studien mit Abirateron war die Anwendung von Spironolacton nicht gestattet, da Spironolacton an den Androgrenrezeptor bindet und zu einer Erhöhung des PSA-Spiegels führen kann.

Klinische Wirksamkeit

Die Wirksamkeit von Abirateron wurde in 3 randomisierten placebokontrollierten, multizentrischen klinischen Phase-III-Studien (Studie 3011, 302 und 301) an Patienten mit hormon-naivem metastasierendem Prostatakarzinom und metastasierendem kastrationsresistentem Prostatakarzinom untersucht.

Im Verumarm wurde Abirateron in einer Dosis von 1000 mg täglich in Kombination mit niedrig dosiertem Prednison oder Prednisolon (5 mg pro Tag) zusätzlich zu einer ADT (LHRH-Agonist oder Orchiektomie) verabreicht (Standardbehandlung). Die Patienten im Kontrollarm erhielten eine ADT und Placebos für Abirateron und Prednison.

In beiden Studien 301 und 302 erhielten alle Patienten einen LHRH-Agonisten (ausser nach Orchiektomie). Abirateron wurde in einer Dosis von 1000 mg täglich in Kombination mit Prednison oder Prednisolon 5 mg zweimal täglich verabreicht. Die Kontrollgruppe erhielt ein Placebo mit Prednison oder Prednisolon 5 mg zweimal täglich.

Studie 3011 (Patienten mit neu diagnostiziertem metastasierendem hormon-naivem Hochrisiko-Prostatakarzinom (mHNPC) oder hormon-sensitivem Prostatakarzinom (mHSPC))

In der Studie 3011 wurde die Behandlung bis zur Progression der Krankheit, zum Widerruf des Einverständnisses, zum Auftreten unverträglicher Toxizität oder bis zum Tod fortgesetzt.

Zum Zeitpunkt der geplanten rPFS-Analyse lagen 593 Ereignisse vor; 239 (40,0%) der mit Abirateron behandelten Patienten und 354 (58,8%) der mit einem Placebo behandelten Patienten wiesen eine radiologisch nachgewiesene Progression auf oder waren verstorben. Die Behandlung mit Abirateron zeigte eine statistisch signifikante Reduktion des Risikos von radiographischer Progression oder des Todes von 53% im Vergleich mit der Placebo-Behandlung (HR=0,466; 95% KI: 0,394, 0,550; p<0,0001). Die mediane Zeitdauer bis zum Ereignis betrug 33,0 Monate unter Abirateron vs. 14,8 Monate unter Placebo.

Eine Chemotherapie wurde bei 25% der Patienten in der AA-P Gruppe und 36% der Patienten in der Placebo-Gruppe eingeleitet. Die mediane Zeit bis zur Einleitung einer Chemotherapie wurde in der AA-P-Gruppe nicht erreicht und betrug 57,6 Monate in der Placebo-Gruppe (HR=0,508; 95% KI: 0,412, 0,627, p<0,0001); was zeigt, dass AA-P die Notwendigkeit für die Einleitung einer Chemotherapie verzögerte. Die Rate von 60 ereignisfreien Monaten (d.h. der Prozentsatz von Patienten, für die 5 Jahre nach Beginn der Studienbehandlung keine Notwendigkeit einer Chemotherapie bestand) war 66% für AA-P versus 48% für Placebo.

Studie 302 (asymptomatische oder leicht symptomatische Patienten, die vorgängig keine Chemotherapie erhalten haben)

Randomisiert n=1088 (Abirateron-Arm: 546, Placebo-Arm: 542).

Das Durchschnittsalter betrug 70 Jahre, median bestand die Erkrankung seit 5,3 Jahren, eine Therapie mit LHRH-Agonisten wurde seit 40 Monaten durchgeführt. Patienten mit viszeralen Metastasen wurden ausgeschlossen. Entsprechend dem Brief Pain Inventory Short Form-Fragebogen (stärkster Schmerz in den letzten 24 Stunden) waren bei Studieneintritt 66% der Patienten asymptomatisch und 26% der Patienten leicht symptomatisch. Das Baseline PSA war 40 ng/mL (0,3–9726,3). 46% der Patienten waren an der Prostata operiert, 54% hatten eine Strahlentherapie, 4,1% waren orchiektomiert. Tumorstadien bei Diagnose waren T1-4, der Lymphknoten-Status war NX, N0-N3. Insgesamt 80% der in die Studie eingeschlossenen Patienten wiesen Knochenmetastasen auf, die Hälfte der Patienten hatte nur Knochenmetastasen. Die Behandlung erfolgte mit Abirateron plus 10 mg Prednison. Die Behandlung mit LHRH-Agonisten wurde weitergeführt. Ko-Behandlung mit Bisphosphonaten erfolgte in ungefähr der Hälfte der Patienten.

Endpunkte

Es waren zwei Ko-Primärendpunkte definiert, das radiologisch progressionsfreie Überleben rPFS (1. Analyse, Dez 2010) und das Gesamtüberleben (overall survival, OS) (2. Analyse, Dez 2011). Die p-Werte wurden mit 0,01 beziehungsweise 0,04 vordefiniert. Das rPFS wurde definiert als Krankheitsprogression, dokumentiert entweder über CT/MRI Scan (RECIST Kriterien), Knochenscan oder Tod. Progression im Falle eines Knochenscans lag vor wenn: a) innerhalb der ersten 12 Wochen der Knochenscan ≥2 neuen Läsionen (PCWG2 Kriterien) zeigte und dies durch einen zweiten Knochenscan ≥6 Wochen später bestätigt wurde, welcher zusätzlich ≥2 Läsionen zeigte (d.h. insgesamt mindestens 4 Läsionen); oder b) ≥2 neue Läsionen mehr als 12 Wochen nach Randomisierung im Knochenscan dokumentiert und in einem zweiten Knochenscan nach ≥6 Wochen bestätigt wurden (minimal 2 Läsionen).

Die Studie hatte multiple Sekundärendpunkte wie Zeit bis Chemotherapie, Zeit bis zum Einsatz von Opiaten, Zeit bis zur Verschlechterung des Allgemeinzustands nach ECOG, Zeit bis zur PSA-Progression, Zeit bis zur Verschlechterung der Lebensqualität (FACT-P Gesamtpunktzahl), Zeit bis zur subjektiven Verschlechterung des Schmerzes (Brief Pain Inventory Short Form, BPI-SF). Weitere Endpunkte waren PSA-Response, Gesamtansprechrate, Dauer des Ansprechens, Zeit bis zu einem um mindestens 30% vermehrten Einsatz von Analgetika (Score 0 bis 3, bestimmt durch zwei Messungen in 4-wöchigem Abstand).

Ergebnisse

rPFS

Bei der ersten Analyse (nach 401 Ereignissen) wiesen 150 (28%) der Patienten im Abirateron-Arm und 251 (46%) der Patienten im Placebo-Arm eine Progression auf. Die mediane Zeitdauer bis zur Progression betrug unter Abirateron bzw. Placebo NE vs. 8,28 Monate; HR 0,425 (0,347, 0,522), p<0,0001.

In der zweiten Analyse (nach insgesamt 607 beobachten Ereignissen) fand sich im Abirateron-Arm bei 271 (50%) Patienten und im Placebo-Arm bei 336 (62%) Patienten eine Progression. Der Median der progressionsfreien Überlebenszeit (Kaplan-Meier) betrug zu diesem Zeitpunkt unter Abirateron 16,5 Monate versus 8,3 Monate unter Placebo. Die HR lag bei 0,530 (0,451, 0,623, p<0,0001) und war damit konsistent zur ersten Analyse.

Bei der geplanten Interimanalyse nach insgesamt 333 (147 vs. 186 Ereignisse) beobachteten Ereignissen war das Gesamtüberleben (OS) unter Abirateron länger als unter Placebo mit einer 25% Reduktion des Risikos zu versterben [HR 0,752 (0,606, 0,934)]. Der p-Wert betrug 0,0097 und erreichte nicht den präspezifizierten Wert für eine statistische Signifikanz. Kaplan-Meier NE vs. 27,24 Monate.

Die finale Analyse für das OS wurde nach insgesamt 741 (354 vs. 387) beobachteten Ereignissen (einer durchschnittlichen Nachbeobachtung von 49 Monate) durchgeführt. Ein statistisch signifikantes OS zu Gunsten der mit Abirateron behandelten Gruppe wurde gezeigt mit einer 19,4% Reduktion des Risikos zu versterben (HR = 0,806; 95% KI: [0,697, 0,931], p=0,0033) und einer Steigerung des durchschnittlichen Gesamtüberlebens um 4,4 Monate (34,7 Monate unter Abirateron vs. 30,3 Monate unter Placebo). Diese Steigerung wurde gezeigt, obwohl 44% der Patienten im Placebo-Arm Abirateron als Folgetherapie erhielten.

ORR

Die Ansprechrate betrug unter Abirateron 35,5%, unter Placebo 15,6%, komplettes Ansprechen 10,9% vs. 3,7%.

Studie 301

Randomisiert n=1195 (Abirateron-Arm: 797, Placebo-Arm: 398).

Durchschnittsalter 69 Jahre, 27,7% >75 Jahre, 11% ECOG- 2.

90% der Patienten hatten Knochenmetastasen, 45% Lymphknotenmetastasen, 12% Lungen- und 11% Lebermetastasen.

70% der Studienpatienten hatten eine radiologische Progression, 30% eine klinische Progression. 70% hatten zuvor eine und 30% zwei zytotoxische Chemotherapien erhalten.

Bei der ersten Analyse nach 552 Todesfällen waren 42% (333 von 797) der Patienten im Abirateron–Arm und 55% (219 von 398) der Patienten im Placebo-Arm verstorben. Der primäre Endpunkt war die mediane Gesamtüberlebensdauer (OS, overall survival). Diese betrug unter Abirateron 14,8 Monate vs. 10,9 Monaten unter Placebo [Hazard Ratio 0,646 (0,543, 0,768], p <0,0001).

Eine weitere Analyse zum Gesamtüberleben wurde nach 775 Todesfällen (entsprechend 97% der geplanten Todesfälle für die finale Analyse) durchgeführt. In dieser Analyse betrug das mediane OS unter Abirateron 15,8 Monate vs. Placebo 11,2 Monate (Hazard Ratio 0,740 [0,638, 0,859]) und war damit konsistent zur ersten Analyse.

Das mediane radiologische progressionsfreie Überleben betrug unter Abirateron 5,6 Monate und unter Placebo 3,6 Monate (HR = 0,673; 95% KI: [0,585, 0,776], p <0,0001). Das objektive Ansprechen betrug 14% vs. 2,8%. Patienten unter Abirateron wiesen eine signifikant höhere PSA-Gesamt-Responserate auf (definiert als ≥50%iger Rückgang gegenüber dem Ausgangswert) als Patienten unter Placebo: 38% gegenüber 10%, p <0,0001. Die mediane Zeit bis zur PSA-Progression betrug unter Abirateron 10,2 Monate und unter Placebo 6,6 Monate (HR = 0,580, 95% KI: [0,462, 0,728], p <0,0001).

Die Lebensqualitäts-Endpunkte waren wie folgt: Schmerzlinderung wurde unter Abirateron in 44% beobachtet gegenüber 27% unter Placebo p=0,0002. Ausserdem war der Anteil Patienten mit Schmerzprogression unter Abirateron niedriger als unter Placebo. Verglichen mit der Placebo-Gruppe hatte ausserdem ein geringerer Anteil der Patienten in der Abirateron-Gruppe skelettale Ereignisse.

Pharmakokinetik

Absorption

Die absolute Bioverfügbarkeit wurde nicht untersucht. Nach oraler Einnahme nüchtern beträgt die Zeit bis zum Erreichen der maximalen Abirateron-Konzentration im Plasma etwa 2 Stunden. Bei Gabe von Abirateronacetat mit Nahrung ist die Exposition abhängig vom Fettgehalt der Mahlzeit bis zu 17-fach höher. Daher darf Abirateron Devatis nicht zusammen mit Nahrungsmitteln eingenommen werden.

Distribution

Die Plasma-Proteinbindung beträgt 99,8%. Das scheinbare Distributionsvolumen beträgt etwa 5630 l.

Metabolismus

Elimination

Kinetik spezieller Patientengruppen

Leberfunktionsstörungen

Nierenfunktionsstörungen

Die Exposition war bei Patienten mit terminaler dialysepflichtiger Niereninsuffizienz nicht erhöht.

Präklinische Daten

Reproduktionstoxizität

In Fertilitätsstudien bei männlichen und weiblichen Ratten reduzierte Abirateronacetat die Fertilität, was 4 bis 16 Wochen nach Absetzen von Abirateronacetat vollständig reversibel war.

In diesen Studien zur Fertilität und Entwicklungstoxizität bei Ratten waren alle Auswirkungen durch die pharmakologische Aktivität von Abirateron bedingt.

Kanzerogenität und Genotoxizität

In einer 6-monatigen Studie bei transgenen Mäusen (Tg.rasH2) war Abirateronacetat bis zur höchsten getesteten Dosis (750 mg/kg/Tag entsprechend dem 6,7-fachen der erwarteten Exposition (AUC) beim Menschen) nicht karzinogen. In einer 24-monatigen Studie zur Karzinogenität bei Ratten erhöhte Abirateronacetat die Inzidenz von Neoplasien der interstitiellen Zellen in den Hoden bei den getesteten Dosen von 5 bis 50 mg/kg/Tag. Die niedrigste Dosis entspricht dem 0,09-fachen der erwarteten Plasmaexposition (AUC) beim Menschen. Dieser Befund wird als mit der pharmakologischen Wirkung von Abirateron in Zusammenhang stehend und als spezifisch für die Ratte erachtet. Bei weiblichen Ratten war Abirateronacetat bei Dosierungen bis zu 150 mg/kg/Tag nicht karzinogen.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 30°C lagern.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Nicht verwendete Arzneimittel oder Abfallmaterial sind fachgerecht zu entsorgen.

Zulassungsnummer

68981 (Swissmedic).

Packungen

Filmtabletten zu 500 mg: 56 [B].

Zulassungsinhaberin

Devatis AG, 6330 Cham.

Stand der Information

Juli 2021.

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Abirateron Devatis

Zusammensetzung

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Dosierung/Anwendung

Kontraindikationen

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Interaktionen

Schwangerschaft, Stillzeit

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Unerwünschte Wirkungen

Überdosierung

Eigenschaften/Wirkungen

Pharmakokinetik

Präklinische Daten

Sonstige Hinweise

Zulassungsnummer

Packungen

Zulassungsinhaberin

Stand der Information

Abirateron Sandoz®Sandoz Pharmaceuticals AGL02BX03Abirateron acetat67818

Abirateron Sandoz^®

Sandoz Pharmaceuticals AG

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Abirateroni acetas.

Hilfsstoffe

Carmellosum natricum conexum (type A)*, natrii laurylsulfas* (E 487), povidonum K 30, cellulosum microcristallinum, lactosum monohydricum^#, silica colloidalis anhydrica, magnesii stearas.

Überzug: poly(alcohol vinylicus), titani dioxidum (E 171), macrogolum 3350, talcum, ferri oxidum rubrum (E 172; nur in den 500 mg Filmtabletten), ferri oxidum nigrum (E 172; nur in den 500 mg Filmtabletten).

*corresp. natrium: 5,31 mg (250 mg), 10,62 mg (500 mg), 15.92 mg (1000 mg).

^#lactosum monohydricum: 34 mg (250 mg), 68 mg (500 mg), 136 mg (1000 mg).

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

250 mg Filmtablette

Jede Filmtablette enthält 250 mg Abirateronacetat (corresp. 223 mg Abirateron).

500 mg Filmtablette

Jede Filmtablette enthält 500 mg Abirateronacetat (corresp. 446 mg Abirateron).

1000 mg Filmtablette

Jede Filmtablette enthält 1000 mg Abirateronacetat (corresp. 892 mg Abirateron).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Zur Behandlung in Kombination mit LHRH-Agonisten und Prednison oder Prednisolon bei Patienten mit fortgeschrittenem metastasierenden Prostatakarzinom bei Progredienz nach Behandlung mit Docetaxel.

Dosierung/Anwendung

Übliche Dosierung

Die empfohlene Dosierung von Abirateron Sandoz beträgt 1000 mg (eine 1000 mg Filmtablette, zwei 500 mg Filmtabletten oder vier 250 mg Filmtabletten), verabreicht als tägliche Einmalgabe.

Dosierung von Prednison oder Prednisolon

Bei metastasiertem hormon-sensitivem Prostatakarzinom (mHSPC) wird Abirateron Sandoz mit 5 mg Prednison oder Prednisolon pro Tag angewendet.

Bei metastasierendem kastrationsresistentem Prostatakarzinom (mCRPC) wird Abirateron Sandoz mit 10 mg Prednison oder Prednisolon pro Tag angewendet.

Eine medizinische Kastration mit einem luteinisierenden Hormon Releasing Hormon (LHRH)-Analogon soll während der Behandlung von Patienten, die nicht chirurgisch kastriert sind, fortgeführt werden.

Empfohlene Überwachung

Serum-Transaminasen und Bilirubin sollten vor Beginn der Behandlung mit Abirateron Sandoz, in den ersten drei Monaten der Behandlung alle zwei Wochen und anschliessend einmal pro Monat gemessen werden. Blutdruck, Serum-Kalium und eine eventuelle Flüssigkeitsretention sollten einmal monatlich kontrolliert werden.

Bei Patienten mit vorbestehender Hypokaliämie oder bei Patienten, die während der Behandlung mit Abirateron Sandoz eine Hypokaliämie entwickeln, ist ein Beibehalten des Kalium-Spiegels der Patienten von ≥4,0 mmol/l zu berücksichtigen.

Falls Patienten Toxizitäten im Schweregrad ≥3, einschliesslich Hypertonie, Hypokaliämie, Ödeme und andere nicht mineralkortikoid-bedingte Toxizitäten, entwickeln, soll die Behandlung unterbrochen werden und eine entsprechende medizinische Versorgung eingeleitet werden. Die Behandlung mit Abirateron Sandoz soll nicht fortgesetzt werden, bis die Symptome der Toxizität auf Schweregrad 1 oder auf den Ausgangswert zurückgegangen sind.

Im Falle einer versäumten Tagesdosis von Abirateron Sandoz, Prednison oder Prednisolon soll die Behandlung am folgenden Tag mit der üblichen Tagesdosierung fortgeführt werden.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit vorbestehender leichter Einschränkung der Leberfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Über die klinische Sicherheit und Wirksamkeit bei mehrfacher Verabreichung von Abirateronacetat bei Patienten mit moderater oder schwerer Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh Class B oder C) liegen keine Daten vor. Abirateron Sandoz sollte nicht bei Patienten mit einer bestehenden moderaten oder schweren Einschränkung der Leberfunktion verabreicht werden (siehe «Pharmakokinetik» – «Kinetik spezieller Patientengruppen»).

Wenn der Patient zu einem beliebigen Zeitpunkt während der Behandlung eine schwere Hepatotoxizität entwickelt (Anstieg der Alaninaminotransferase (ALT) oder Aspartataminotransferase (AST) 20x über die obere Grenze des Normbereichs), sollte Abirateron Sandoz abgesetzt und der Patient nicht erneut mit Abirateron Sandoz behandelt werden.

Wenn bei Patienten unter der Behandlung mit Abirateron Sandoz eine Hepatotoxizität auftritt (ALT oder AST über 5x die obere Grenze des Normbereichs oder Anstieg des Bilirubins über 3x die obere Grenze des Normbereichs), sollte die Behandlung sofort ausgesetzt werden, bis die Leberfunktionswerte sich wieder normalisiert haben (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» – «Hepatotoxizität»). Nach Rückgang der Leberfunktionswerte auf die Ausgangswerte des Patienten kann eine erneute Behandlung mit einer reduzierten Dosis von 500 mg (eine 500 mg Filmtablette oder zwei 250 mg Filmtabletten) einmal täglich erfolgen. Bei Patienten, die erneut behandelt werden, sollten Serum-Transaminasen und Bilirubin über drei Monate mindestens alle zwei Wochen und anschliessend einmal pro Monat überwacht werden. Tritt die Hepatotoxizität bei der reduzierten Dosis von 500 mg täglich erneut auf, ist die Behandlung mit Abirateron Sandoz abzusetzen.

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Kinder und Jugendliche

Für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen besteht keine Indikation.

Frauen

Für die Anwendung bei Frauen besteht keine Indikation.

Art der Anwendung

Abirateron Sandoz darf nicht zusammen mit Nahrungsmitteln eingenommen werden.

Die Tabletten müssen einmal täglich als Einzeldosis auf leeren Magen eingenommen werden.

Abirateron Sandoz darf frühestens zwei Stunden nach dem Essen eingenommen werden, und es darf danach für mindestens eine Stunde kein Essen eingenommen werden (siehe «Pharmakokinetik» - «Absorption»).

Die Filmtabletten der Stärken von 250 mg und 500 mg müssen als Ganzes unzerkaut mit Wasser geschluckt werden. Die 1000 mg Filmtabletten sind teilbar

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe.

Herzinsuffizienz der NYHA Klasse III und IV.

Schwere Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh Class C).

Abirateron Sandoz mit Prednison oder Prednisolon ist in der Kombination mit Ra-223 kontraindiziert (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Frauen, die schwanger sind oder schwanger sein könnten (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Hypertonie, Hypokaliämie und Flüssigkeitsretention infolge eines Mineralokortikoid-Überschusses

Abirateron Sandoz kann aufgrund der erhöhten Mineralokortikoid-Spiegel infolge der CYP17-Inhibition (siehe «Pharmakodynamik» – «Wirkmechanismus») Hypertonie, Hypokaliämie und Flüssigkeitsretention hervorrufen. Die gleichzeitige Verabreichung eines Kortikosteroids supprimiert die Ausschüttung des adrenokortikotropen Hormons (ACTH), wodurch die Inzidenz und die Schwere dieser unerwünschten Wirkungen verringert werden. Vorsicht ist bei der Behandlung von Patienten geboten, deren Grunderkrankungen durch einen Blutdruckanstieg, eine Hypokaliämie oder eine Flüssigkeitsretention verschlechtert werden könnten, so z.B. bei Patienten mit Herzinsuffizienz, kürzlich stattgefundenem Myokardinfarkt oder ventrikulärer Arrhythmie. In Postmarketing-Erfahrungen wurde bei Patienten, die während der Einnahme von Abirateron Sandoz Hypokaliämie entwickeln oder an einer Herzkreislauferkrankung als Grunderkrankung leiden, QT-Verlängerung und Torsades de Pointes beobachtet.

Abirateron Sandoz sollte bei Patienten mit kardiovaskulärer Erkrankung in der Anamnese mit Vorsicht eingesetzt werden. Patienten mit unbehandelter Hypertonie, einer klinisch relevanten Herzerkrankung (d.h. Myokardinfarkt), schwerer oder instabiler Angina pectoris, einer Herzerkrankung der NYHA-Klassifikation II bis IV (Studien 3011 und 302) resp. III oder IV (Studie 301), einer Ejektionsfraktion von <50% oder einer arteriellen Thrombose in den vergangenen 6 Monaten wurden von den klinischen Studien ausgeschlossen. Patienten mit Vorhofflimmern oder anderen kardialen Arrhythmien, die eine medizinische Therapie benötigen, waren von den Studien 3011 und 302 ausgeschlossen. Die Sicherheit bei Patienten mit einer linksventrikulären Ejektionsfraktion von <50% oder einer Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse II bis IV ist nicht etabliert.

Vor Beginn der Behandlung von Patienten mit einem erheblichen Risiko für eine kongestive Herzinsuffizienz (z.B. Herzinsuffizienz, unkontrollierte Hypertonie oder kardiale Ereignisse wie ischämische Herzerkrankung in der Anamnese) ist eine Kontrolle der Herzfunktion (z.B. Echokardiogramm) in Betracht zu ziehen. Vor Beginn der Behandlung mit Abirateron Sandoz soll eine Herzinsuffizienz behandelt und die Herzfunktion optimiert werden. Hypertonie, Hypokaliämie, und Flüssigkeitsretention sollen korrigiert und kontrolliert werden. Während der Behandlung sollen Blutdruck, Serum-Kalium, Flüssigkeitsretention (Gewichtszunahme, periphere Ödeme) und andere Anzeichen und Symptome für eine Herzinsuffizienz über drei Monate alle zwei Wochen und anschliessend einmal im Monat kontrolliert und Anomalien korrigiert werden. Eine QT-Verlängerung wurde bei Patienten beobachtet, die eine Hypokaliämie im Zusammenhang mit einer Abirateron Behandlung entwickelten. Die Herzfunktion ist nach klinischer Indikation zu kontrollieren, eine entsprechende Versorgung ist einzuleiten und ein Abbruch dieser Behandlung ist in Betracht zu ziehen, wenn eine klinisch signifikante Verminderung der Herzfunktion auftritt.

Hepatotoxizität

In kontrollierten klinischen Studien traten deutlich erhöhte Leberenzymwerte auf, die zu einem Absetzen der Medikation oder einer Dosismodifikation führten. Die Spiegel von Serum-Transaminasen und Bilirubin sollten vor Beginn einer Behandlung mit Abirateron Sandoz, in den ersten drei Monaten der Behandlung alle zwei Wochen und anschliessend einmal pro Monat gemessen werden. Wenn klinische Symptome auftreten, die auf eine Hepatotoxizität hindeuten, sollten die Serum-Transaminasen umgehend gemessen werden. Wenn es zu einem beliebigen Zeitpunkt zu einem Anstieg von ALT oder AST über 5x die obere Grenze des Normbereichs oder des Bilirubins über 3x die obere Grenze des Normbereichs kommt, sollte die Behandlung mit Abirateron Sandoz sofort unterbrochen und die Leberfunktion engmaschig überwacht werden. Eine erneute Behandlung mit Abirateron Sandoz kann erst nach Rückgang der Leberfunktionswerte auf den Ausgangswert des Patienten und mit einer verringerten Dosierung durchgeführt werden (siehe «Dosierung/Anwendung» – «Patienten mit Leberfunktionsstörungen»).

Wenn der Patient zu einem beliebigen Zeitpunkt unter der Behandlung eine schwere Hepatotoxizität entwickelt (ALT oder AST 20x die obere Grenze des Normbereichs), sollte Abirateron Sandoz abgesetzt und der Patient nicht erneut mit Abirateron Sandoz behandelt werden.

Nach der Marktzulassung wurden selten akutes Leberversagen und fulminante Hepatitis, einige mit tödlichem Ausgang, berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Absetzen von Kortikosteroiden und Absicherung von Stresssituationen

Vorsicht ist geboten und eine Überwachung auf eine Nebennierenrindeninsuffizienz sollte erfolgen, wenn die Patienten die Behandlung mit Prednison oder Prednisolon absetzen müssen. Wenn ein Absetzen der Kortikosteroide erforderlich wird, sollte die Behandlung mit Abirateron Sandoz ebenfalls abgebrochen werden. Für den Fall, dass die Weiterführung der Abirateron Sandoz Therapie wegen fehlender Alternativen erforderlich erscheint, sollen Kreislauf und Elektrolyte engmaschig überwacht werden (siehe weiter oben «Hypertonie, Hypokaliämie und Flüssigkeitsretention infolge eines Mineralokortikoid-Überschusses»).

Bei Belastungssituationen (z.B. Strahlentherapie, Operation, Sepsis) sollte eine Erhöhung der Kortikosteroiddosis erwogen werden.

Knochendichte

Bei Männern mit metastasierendem Prostatakarzinom im fortgeschrittenen Stadium kann die Therapie mit Abirateron Sandoz in Kombination mit Prednison oder Prednisolon die Knochendichte verringern.

Hypoglykämie

Der Blutzuckerwert bei Patienten mit Diabetes sollte überwacht werden.

Vorangegangene Therapie mit Ketoconazol

Bei Patienten, die zuvor wegen eines Prostatakarzinoms mit Ketoconazol behandelt wurden, könnten geringere Response-Raten auftreten.

Anwendung mit Chemotherapie

Einfluss auf die Skelettmuskulatur

Interaktion mit CYP3A4-lnduktoren

Die gleichzeitige Gabe von Abirateron zusammen mit Rifampicin, einem starken CYP3A4-Induktor, führte zu einer Reduktion der Abirateron-Exposition um rund 55%, was mit einer reduzierten Wirksamkeit einhergehen könnte. Gleichzeitige Anwendung starker CYP3A4-Induktoren wie z.B Phenytoin, Carbamazepin, Rifampicin, Rifabutin, Phenobarbital oder Johanniskraut (Hypericum perforatum) sollte während der Therapie mit Abirateron Sandoz vermieden werden, es sei denn, es sind keine Alternativen verfügbar.

Anwendung in Kombination mit ²²³Radiumdichlorid (Ra-223)

Es wird empfohlen, eine nachfolgende Behandlung mit Ra-223 nicht vor Ablauf von 5 Tagen nach der Einnahme der letzten Dosis Abirateron Sandoz in Kombination mit Prednison/Prednisolon zu beginnen.

Intoleranz gegenüber Hilfsstoffen

Lactose-Intoleranz

Abirateron Sandoz Filmtabletten enthalten Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.

Natrium-Gehalt

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».

Interaktionen

Die Gabe von Abirateron zusammen mit Nahrungsmitteln erhöht die Absorption von Abirateron bis zu 17-fach. Abirateron Sandoz darf daher nicht zusammen mit Nahrung eingenommen werden (siehe «Dosierung/Anwendung», «Pharmakokinetik»).

Wirkung von Abirateron auf andere Arzneimittel

Mit dem CYP2D6-Substrat Dextromethorphan zeigte sich eine Erhöhung der Dextromethorphan-Exposition (AUC) um ungefähr 200%. Die AUC_{24 h} von Dextrorphan, dem aktiven Metaboliten von Dextromethorphan, stieg um etwa 33% an. Vorsicht wird daher empfohlen, wenn Abirateron Sandoz mit Medikamenten verabreicht wird, die durch CYP2D6 metabolisiert werden.

Mit dem CYP1A2-Substrat Theophyllin zeigte sich keine klinisch relevante Interaktion.

In einer CYP2C8 Interaktionsstudie an gesunden Probanden wurde bei gleichzeitiger Gabe von Pioglitazon und einer Einzeldosis von 1000 mg Abirateronacetat die AUC von Pioglitazon um 46% erhöht und die AUC von M-III und M-IV, den aktiven Metaboliten von Pioglitazon, jeweils um 10% erniedrigt. Die Patienten sollten auf Anzeichen einer durch ein CYP2C8-Substrat mit geringer therapeutischer Breite bedingten Toxizität überwacht werden, wenn dieses gleichzeitig mit Abirateron angewendet wird. Beispiele für durch CYP2C8 metabolisierte Arzneimittel sind Pioglitazon und Repaglinid (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» – «Hypoglykämie»).

Spironolacton bindet an den Androgenrezeptor und kann den Serumlevel des prostataspezifischen Antigens (PSA) erhöhen. Die gleichzeitige Anwendung mit Abirateron Sandoz wird nicht empfohlen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

Wirkung anderer Arzneimittel auf Abirateron

Eine Interaktionsstudie mit Rifampicin, einem starken CYP3A4-lnduktor, zeigte eine Reduktion der Abirateron-Exposition um 55% (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Eine Interaktionsstudie mit Ketoconazol, einem starken CYP3A4-lnhibitor, zeigte keine klinisch relevanten Effekte auf die Pharmakokinetik von Abirateron.

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft

Abirateron Sandoz ist bei Frauen nicht indiziert. Abirateron Sandoz darf bei schwangeren Frauen auf keinen Fall verabreicht werden. Unter Anwendung von CYP17-Hemmern kommt es zu Veränderungen der Hormonspiegel und Beeinträchtigung der Entwicklung des Foeten (siehe «Präklinische Daten»).

Hat der Patient Geschlechtsverkehr mit einer Frau im gebärfähigen Alter, sollten sowohl ein Kondom als auch eine andere wirksame empfängnisverhütende Methode verwendet werden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Abirateronacetat oder seine Metaboliten in die menschliche Muttermilch abgesondert werden. Abirateron Sandoz darf bei stillenden Frauen auf keinen Fall verabreicht werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien über die Auswirkungen von Abirateron Sandoz auf die Fahrtüchtigkeit oder das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Es wird nicht damit gerechnet, dass Abirateron Sandoz die Fahrtüchtigkeit oder das Bedienen von Maschinen beeinflusst.

Unerwünschte Wirkungen

Die gleichzeitige Anwendung eines Kortikosteroids verringert die Inzidenz und die Schwere der unerwünschten Mineralokortikoid-Wirkung (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Im Folgenden werden die in den klinischen Studien (n=2659) oder nach der Markteinführung beobachteten unerwünschten Wirkungen aufgeführt. Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet:

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Sehr häufig: Harnwegsinfekte (10%).

Häufig: Sepsis.

Erkrankungen des Immunsystems (Hypersensitivität)

Endokrine Erkrankungen

Gelegentlich: Nebennierenrindeninsuffizienz.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: Hypokaliämie (20%; Schweregrad 3: 5% und Schweregrad 4: <1%).

Häufig: Hypertriglyceridämie.

Nicht bekannt: Hypoglykämie.

Herzerkrankungen

Häufig: Tachykardie, Vorhofflimmern, Arrhythmie, Angina pectoris, Herzinsuffizienz.

Gefässerkrankungen

Sehr häufig: Hypertonie (21%; Schweregrad 3: 6% und Schweregrad 4: 0%).

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Selten: Allergische Alveolitis.*

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Diarrhoe.

Häufig: Dyspepsie.

Leber- und Gallenerkrankungen

Sehr häufig: Erhöhung von ALT und/oder AST (einschliesslich Leberfunktionsstörung) (13%; Schwergrad 3: 4% und Schwergrad 4: <1%).

Selten: fulminante Hepatitis, akutes Leberversagen.*

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Gelegentlich: Rhabdomyolyse, Myopathie.*

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Häufig: Hämaturie.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: Periphere Ödeme (20%; Schweregrad 3: ≤1% und Schweregrad 4: <1%).

Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen

Häufig: Frakturen (inklusiv Osteoporose und alle Frakturen ausser pathologischen Frakturen) (Schweregrad 4: <1%).

* nach Marktzulassung beobachtete unerwünschte Wirkungen.

Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen

Inzidenz und Schweregrad der Nebenwirkungen waren höher in der Subgruppe der Patienten mit einem initialen ECOG-Performance-Status Grad 2 sowie auch bei älteren Patienten (≥75 Jahre).

Kardiovaskuläre Reaktionen

Überdosierung

Erfahrungen mit Überdosierungen von Abirateron beim Menschen sind begrenzt.

Behandlung

Es gibt kein spezifisches Antidot. Im Falle einer Überdosierung sollte Abirateron Sandoz abgesetzt und allgemeine unterstützende Massnahmen eingeleitet werden, einschliesslich der Überwachung möglicher Arrhythmien. Auch die Leberfunktion sollte kontrolliert werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

L02BX03

Wirkungsmechanismus

Pharmakodynamik

Effekte auf das QT-Intervall

Anwendung von Spironolacton

Klinische Wirksamkeit

Studie 3011 (Patienten mit neu diagnostiziertem metastasierendem hormon-naivem Hochrisiko-Prostatakarzinom (mHNPC) oder hormon-sensitivem Prostatakarzinom (mHSPC))

In der Studie 3011 wurde die Behandlung bis zur Progression der Krankheit, zum Widerruf des Einverständnisses, zum Auftreten unverträglicher Toxizität oder bis zum Tod fortgesetzt.

Zum Zeitpunkt der geplanten rPFS-Analyse lagen 593 Ereignisse vor; 239 (40,0%) der mit Abirateron behandelten Patienten und 354 (58,8%) der mit einem Placebo behandelten Patienten wiesen eine radiologisch nachgewiesene Progression auf oder waren verstorben. Die Behandlung mit Abirateron zeigte eine statistisch signifikante Reduktion des Risikos von radiographischer Progression oder des Todes von 53% im Vergleich mit der Placebo-Behandlung (HR=0,466; 95% KI: 0,394, 0,550; p <0,0001). Die mediane Zeitdauer bis zum Ereignis betrug 33,0 Monate unter Abirateron vs. 14,8 Monate unter Placebo.

Die finale Analyse des Gesamtüberlebens wurde basierend auf einem klinischen Cutoff (CCO) am 15. August 2018 durchgeführt, nachdem 618 Todesfälle beobachtet worden waren: 275 (46%) in der AA-P-Gruppe und 343 (57%) in der Placebo-Gruppe. Die mediane Follow-Up-Zeit für alle Studienteilnehmer war 51,8 Monate (PCR3011/Anhang TEFOS08). Der Hazard Ratio (HR) für das Gesamtüberleben betrug 0,661 (95% Konfidenz-Intervall [KI]: 0,564, 0,775; p <0,0001), was eine Reduktion des Todesfallrisikos von 34% bedeutet. Das mediane Überleben betrug 53,3 Monate in der AA-P-Gruppe und 36,5 Monate in der Placebo-Gruppe, die Differenz im medianen Überleben zwischen den beiden Gruppen betrug 16,8 Monate. Eine Chemotherapie wurde bei 25% der Patienten in der AA-P Gruppe und 36% der Patienten in der Placebo-Gruppe eingeleitet. Die mediane Zeit bis zur Einleitung einer Chemotherapie wurde in der AA-P-Gruppe nicht erreicht und betrug 57,6 Monate in der Placebo-Gruppe (HR = 0,508; 95% KI: 0,412, 0,627, p <0,0001); was zeigt, dass AA-P die Notwendigkeit für die Einleitung einer Chemotherapie verzögerte. Die Rate von 60 ereignisfreien Monaten (d.h. der Prozentsatz von Patienten, für die 5 Jahre nach Beginn der Studienbehandlung keine Notwendigkeit einer Chemotherapie bestand) war 66% für AA-P versus 48% für Placebo.

Studie 302 (asymptomatische oder leicht symptomatische Patienten, die vorgängig keine Chemotherapie erhalten haben)

Randomisiert n=1088 (Abirateron-Arm: 546, Placebo-Arm: 542).

Das Durchschnittsalter betrug 70 Jahre, median bestand die Erkrankung seit 5,3 Jahren, eine Therapie mit LHRH-Agonisten wurde seit 40 Monaten durchgeführt. Patienten mit viszeralen Metastasen wurden ausgeschlossen. Entsprechend dem Brief Pain Inventory Short Form-Fragebogen (stärkster Schmerz in den letzten 24 Stunden) waren bei Studieneintritt 66% der Patienten asymptomatisch und 26% der Patienten leicht symptomatisch. Das Baseline PSA war 40 ng/mL (0,3–9726,3). 46% der Patienten waren an der Prostata operiert, 54% hatten eine Strahlentherapie, 4,1% waren orchiektomiert. Tumorstadien bei Diagnose waren T1-4, der Lymphknoten-Status war NX, N0-N3. Insgesamt 80% der in die Studie eingeschlossenen Patienten wiesen Knochenmetastasen auf, die Hälfte der Patienten hatte nur Knochenmetastasen. Die Behandlung erfolgte mit Abirateron plus 10 mg Prednison. Die Behandlung mit LHRH-Agonisten wurde weitergeführt. Ko-Behandlung mit Bisphosphonaten erfolgte in ungefähr der Hälfte der Patienten.

Endpunkte

Es waren zwei Ko-Primärendpunkte definiert, das radiologisch progressionsfreie Überleben rPFS (1. Analyse, Dez 2010) und das Gesamtüberleben (overall survival, OS) (2. Analyse, Dez 2011). Die p-Werte wurden mit 0,01 beziehungsweise 0,04 vordefiniert. Das rPFS wurde definiert als Krankheitsprogression, dokumentiert entweder über CT/MRI Scan (RECIST Kriterien), Knochenscan oder Tod. Progression im Falle eines Knochenscans lag vor wenn: a) innerhalb der ersten 12 Wochen der Knochenscan ≥2 neuen Läsionen (PCWG2 Kriterien) zeigte und dies durch einen zweiten Knochenscan ≥6 Wochen später bestätigt wurde, welcher zusätzlich ≥2 Läsionen zeigte (d.h. insgesamt mindestens 4 Läsionen); oder b) ≥2 neue Läsionen mehr als 12 Wochen nach Randomisierung im Knochenscan dokumentiert und in einem zweiten Knochenscan nach ≥6 Wochen bestätigt wurden (minimal 2 Läsionen).

Die Studie hatte multiple Sekundärendpunkte wie Zeit bis Chemotherapie, Zeit bis zum Einsatz von Opiaten, Zeit bis zur Verschlechterung des Allgemeinzustands nach ECOG, Zeit bis zur PSA-Progression, Zeit bis zur Verschlechterung der Lebensqualität (FACT-P Gesamtpunktzahl), Zeit bis zur subjektiven Verschlechterung des Schmerzes (Brief Pain Inventory Short Form, BPI-SF). Weitere Endpunkte waren PSA-Response, Gesamtansprechrate, Dauer des Ansprechens, Zeit bis zu einem um mindestens 30% vermehrten Einsatz von Analgetika (Score 0 bis 3, bestimmt durch zwei Messungen in 4-wöchigem Abstand).

Ergebnisse

rPFS

In der zweiten Analyse (nach insgesamt 607 beobachten Ereignissen) fand sich im Abirateron-Arm bei 271 (50%) Patienten und im Placebo-Arm bei 336 (62%) Patienten eine Progression. Der Median der progressionsfreien Überlebenszeit (Kaplan-Meier) betrug zu diesem Zeitpunkt unter Abirateron 16,5 Monate versus 8,3 Monate unter Placebo. Die HR lag bei 0,530 (0,451, 0,623, p <0,0001) und war damit konsistent zur ersten Analyse.

Die finale Analyse für das OS wurde nach insgesamt 741 (354 vs. 387) beobachteten Ereignissen (einer durchschnittlichen Nachbeobachtung von 49 Monate) durchgeführt. Ein statistisch signifikantes OS zu Gunsten der mit Abirateron behandelten Gruppe wurde gezeigt mit einer 19,4% Reduktion des Risikos zu versterben (HR = 0,806; 95% KI: [0,697, 0,931], p = 0,0033) und einer Steigerung des durchschnittlichen Gesamtüberlebens um 4,4 Monate (34,7 Monate unter Abirateron vs. 30,3 Monate unter Placebo). Diese Steigerung wurde gezeigt, obwohl 44% der Patienten im Placebo-Arm Abirateron als Folgetherapie erhielten.

ORR

Die Ansprechrate betrug unter Abirateron 35,5%, unter Placebo 15,6%, komplettes Ansprechen 10,9% vs. 3,7%.

Bei Patienten, welche nur Knochenmetastasen hatten, wurde die Wirkung im Endpunkt rPFS gezeigt (HR 0,48 [0,34, 0,69], p <0,0001), bei Patienten welche nur Knochenmetastasen und Vorbehandlung mit Bisphosphonaten hatten, konnte aber nur ein Trend dokumentiert werden (HR 0,65 [0,39, 1,08], p <0,959).

Die Zeit bis zur Chemotherapie (meist Docetaxel) betrug 25,17 vs. 16,8 Monate, die Zeit bis zu PSA-Progression 11,07 vs. 5,55 Monate, die Zeit bis zur Progression im BPI-SF (items 3−6) 26,7 vs. 18,4 Monate, die Zeit bis zur Notwendigkeit einer Opiatbehandlung 33,4 vs. 23,4 Monate, die Zeit bis zur Reduktion der Lebensqualität im FACT-P (Gesamtpunktzahl) 12,65 vs. 8,31 Monate.

Studie 301

Randomisiert n=1195 (Abirateron-Arm: 797, Placebo-Arm: 398).

Durchschnittsalter 69 Jahre, 27,7% >75 Jahre, 11% ECOG- 2.

90% der Patienten hatten Knochenmetastasen, 45% Lymphknotenmetastasen, 12% Lungen- und 11% Lebermetastasen.

70% der Studienpatienten hatten eine radiologische Progression, 30% eine klinische Progression. 70% hatten zuvor eine und 30% zwei zytotoxische Chemotherapien erhalten.

Eine weitere Analyse zum Gesamtüberleben wurde nach 775 Todesfällen (entsprechend 97% der geplanten Todesfälle für die finale Analyse) durchgeführt. In dieser Analyse betrug das mediane OS unter Abirateron 15,8 Monate vs. Placebo 11,2 Monate (Hazard Ratio 0,740 [0,638, 0,859]) und war damit konsistent zur ersten Analyse.

Die Lebensqualitäts-Endpunkte waren wie folgt: Schmerzlinderung wurde unter Abirateron in 44% beobachtet gegenüber 27% unter Placebo p = 0,0002. Ausserdem war der Anteil Patienten mit Schmerzprogression unter Abirateron niedriger als unter Placebo. Verglichen mit der Placebo-Gruppe hatte ausserdem ein geringerer Anteil der Patienten in der Abirateron-Gruppe skelettale Ereignisse.

Pharmakokinetik

Absorption

Die absolute Bioverfügbarkeit wurde nicht untersucht. Nach oraler Einnahme nüchtern beträgt die Zeit bis zum Erreichen der maximalen Abirateron-Konzentration im Plasma etwa 2 Stunden. Bei Gabe von Abirateronacetat mit Nahrung ist die Exposition abhängig vom Fettgehalt der Mahlzeit bis zu 17-fach höher. Daher darf Abirateron Sandoz nicht zusammen mit Nahrungsmitteln eingenommen werden.

Distribution

Die Plasma-Proteinbindung beträgt 99,8%. Das scheinbare Distributionsvolumen beträgt etwa 5630 l.

Metabolismus

Elimination

Kinetik spezieller Patientengruppen

Leberfunktionsstörungen

Nierenfunktionsstörungen

Die Exposition war bei Patienten mit terminaler dialysepflichtiger Niereninsuffizienz nicht erhöht.

Präklinische Daten

Kanzerogenität und Genotoxizität

Reproduktionstoxizität

In Fertilitätsstudien bei männlichen und weiblichen Ratten reduzierte Abirateronacetat die Fertilität, was 4 bis 16 Wochen nach Absetzen von Abirateronacetat vollständig reversibel war.

In diesen Studien zur Fertilität und Entwicklungstoxizität bei Ratten waren alle Auswirkungen durch die pharmakologische Aktivität von Abirateron bedingt.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

In der Originalverpackung, nicht über 30°C und ausser Reichweite von Kindern lagern.

Hinweise für die Handhabung

Nicht verwendete Arzneimittel oder Abfallmaterial sind fachgerecht zu entsorgen.

Zulassungsnummer

67818 (Swissmedic)

Packungen

Abirateron Sandoz Filmtabletten 250 mg zu 120 Filmtabletten [B] (zurzeit nicht im Handel).

Abirateron Sandoz Filmtabletten 500 mg zu 56 Filmtabletten [B].

Abirateron Sandoz Filmtabletten 1000 mg zu 28 Filmtabletten [B] (teilbar).

Zulassungsinhaberin

Sandoz Pharmaceuticals AG, Risch; Domizil: Rotkreuz.

Stand der Information

Juli 2021.

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Abirateron Sandoz®

Zusammensetzung

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Dosierung/Anwendung

Kontraindikationen

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Interaktionen

Schwangerschaft, Stillzeit

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Unerwünschte Wirkungen

Überdosierung

Eigenschaften/Wirkungen

Pharmakokinetik

Präklinische Daten

Sonstige Hinweise

Zulassungsnummer

Packungen

Zulassungsinhaberin

Stand der Information

Abirateron Spirig HC®Spirig HealthCare AGL02BX03Abirateron acetat68141

Abirateron Spirig HC^®

Spirig HealthCare AG

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Abirateronacetat.

Hilfsstoffe

Tablettenkern: Natriumdodecylsulfat, Lactose-Monohydrat, mikrokristalline Cellulose, Croscarmellose-Natrium, Povidon K30, Magnesiumstearat und hochdisperses Siliciumdioxid.

Filmüberzug: Polyvinylalkohol, Titandioxid, Macrogol 3350, Talkum, Eisen (II,III)-oxid (E172) und Eisen(III)-oxid (E172).

Jede Filmtablette enthält 34 mg (250 mg) bzw. 68 mg (500 mg) Lactose und 5.3 mg (250 mg) bzw. 10.6 mg (500 mg) Natrium.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Filmtablette

Jede Filmtablette enthält 250 mg Abirateronacetat (corresp. 223 mg Abirateron).

Weisse bis cremefarbene, ovale Filmtabletten mit der Prägung «250» auf einer Seite.

Jede Filmtablette enthält 500 mg Abirateronacetat (corresp. 446 mg Abirateron).

Violette, ovale Filmtabletten mit der Prägung «500» auf einer Seite.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Zur Behandlung in Kombination mit LHRH-Agonisten und Prednison oder Prednisolon bei Patienten mit fortgeschrittenem metastasierenden Prostatakarzinom bei Progredienz nach Behandlung mit Docetaxel.

Dosierung/Anwendung

Übliche Dosierung

Die empfohlene Dosierung von Abirateron Spirig HC beträgt 1'000 mg (zwei 500 mg Filmtabletten oder vier 250 mg Filmtabletten), verabreicht als tägliche Einmalgabe.

Dosierung von Prednison oder Prednisolon

Bei metastasiertem hormon-sensitivem Prostatakarzinom (mHSPC) wird Abirateron Spirig HC mit 5 mg Prednison oder Prednisolon pro Tag angewendet.

Bei metastasierendem kastrationsresistentem Prostatakarzinom (mCRPC) wird Abirateron Spirig HC mit 10 mg Prednison oder Prednisolon pro Tag angewendet.

Eine medizinische Kastration mit einem luteinisierenden Hormon Releasing Hormon (LHRH)- Analogon soll während der Behandlung von Patienten, die nicht chirurgisch kastriert sind, fortgeführt werden.

Empfohlene Überwachung

Serum-Transaminasen und Bilirubin sollten vor Beginn der Behandlung mit Abirateron Spirig HC, in den ersten drei Monaten der Behandlung alle zwei Wochen und anschliessend einmal pro Monat gemessen werden. Blutdruck, Serum-Kalium und eine eventuelle Flüssigkeitsretention sollten einmal monatlich kontrolliert werden. Patienten mit einem erheblichen Risiko für eine kongestive Herzinsuffizienz sollen in den ersten drei Monaten der Behandlung alle zwei Wochen und anschliessend einmal im Monat kontrolliert werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Bei Patienten mit vorbestehender Hypokaliämie oder bei Patienten, die während der Behandlung mit Abirateron Spirig HC eine Hypokaliämie entwickeln, ist ein Beibehalten des Kalium-Spiegels der Patienten von ≥4,0 mmol/l zu berücksichtigen.

Falls Patienten Toxizitäten im Schweregrad ≥3, einschliesslich Hypertonie, Hypokaliämie, Ödeme und andere nicht mineralkortikoid-bedingte Toxizitäten, entwickeln, soll die Behandlung unterbrochen werden und eine entsprechende medizinische Versorgung eingeleitet werden. Die Behandlung mit Abirateron Spirig HC soll nicht fortgesetzt werden, bis die Symptome der Toxizität auf Schweregrad 1 oder auf den Ausgangswert zurückgegangen sind.

Im Falle einer versäumten Tagesdosis von Abirateron Spirig HC, Prednison oder Prednisolon soll die Behandlung am folgenden Tag mit der üblichen Tagesdosierung fortgeführt werden.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit vorbestehender leichter Einschränkung der Leberfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Über die klinische Sicherheit und Wirksamkeit bei mehrfacher Verabreichung von Abirateronacetat bei Patienten mit moderater oder schwerer Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh Class B oder C) liegen keine Daten vor. Abirateron Spirig HC sollte nicht bei Patienten mit einer bestehenden moderaten oder schweren Einschränkung der Leberfunktion verabreicht werden (siehe «Pharmakokinetik» – «Kinetik spezieller Patientengruppen»).

Wenn der Patient zu einem beliebigen Zeitpunkt während der Behandlung eine schwere Hepatotoxizität entwickelt (Anstieg der Alaninaminotransferase (ALT) oder Aspartataminotransferase (AST) 20× über die obere Grenze des Normbereichs), sollte Abirateron Spirig HC abgesetzt und der Patient nicht erneut mit Abirateron Spirig HC behandelt werden.

Wenn bei Patienten unter der Behandlung mit Abirateron Spirig HC eine Hepatotoxizität auftritt (ALT oder AST über 5× die obere Grenze des Normbereichs oder Anstieg des Bilirubins über 3× die obere Grenze des Normbereichs), sollte die Behandlung sofort ausgesetzt werden, bis die Leberfunktionswerte sich wieder normalisiert haben (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» – «Hepatotoxizität»). Nach Rückgang der Leberfunktionswerte auf die Ausgangswerte des Patienten kann eine erneute Behandlung mit einer reduzierten Dosis von 500 mg (eine 500 mg Filmtablette oder zwei 250 mg Tabletten) einmal täglich erfolgen. Bei Patienten, die erneut behandelt werden, sollten Serum-Transaminasen und Bilirubin über drei Monate mindestens alle zwei Wochen und anschliessend einmal pro Monat überwacht werden. Tritt die Hepatotoxizität bei der reduzierten Dosis von 500 mg täglich erneut auf, ist die Behandlung mit Abirateron Spirig HC abzusetzen.

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Kinder und Jugendliche

Für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen besteht keine Indikation.

Frauen

Für die Anwendung bei Frauen besteht keine Indikation.

Art der Anwendung

Abirateron Spirig HC darf nicht zusammen mit Nahrungsmitteln eingenommen werden.

Die Tabletten müssen einmal täglich als Einzeldosis auf leeren Magen eingenommen werden.

Abirateron Spirig HC darf frühestens zwei Stunden nach dem Essen eingenommen werden, und es darf danach für mindestens eine Stunde kein Essen eingenommen werden (siehe «Pharmakokinetik» - «Absorption»). Die Tabletten müssen als Ganzes unzerkaut mit Wasser geschluckt werden.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe.

Herzinsuffizienz der NYHA Klasse III und IV.

Schwere Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh Class C).

Abirateron Spirig HC mit Prednison oder Prednisolon ist in der Kombination mit Ra-223 kontraindiziert (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Frauen, die schwanger sind oder schwanger sein könnten (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Hypertonie, Hypokaliämie und Flüssigkeitsretention infolge eines Mineralokortikoid

Überschusses

Abirateron Spirig HC kann aufgrund der erhöhten Mineralokortikoid-Spiegel infolge der CYP17-Inhibition (siehe «Pharmakodynamik» – «Wirkmechanismus») Hypertonie, Hypokaliämie und Flüssigkeitsretention hervorrufen. Die gleichzeitige Verabreichung eines Kortikosteroids supprimiert die Ausschüttung des adrenokortikotropen Hormons (ACTH), wodurch die Inzidenz und die Schwere dieser unerwünschten Wirkungen verringert werden. Vorsicht ist bei der Behandlung von Patienten geboten, deren Grunderkrankungen durch einen Blutdruckanstieg, eine Hypokaliämie oder eine Flüssigkeitsretention verschlechtert werden könnten, so z.B. bei Patienten mit Herzinsuffizienz, kürzlich stattgefundenem Myokardinfarkt oder ventrikulärer Arrhythmie. In Postmarketing-Erfahrungen wurde bei Patienten, die während der Einnahme von Abirateron Hypokaliämie entwickeln oder an einer Herzkreislauferkrankung als Grunderkrankung leiden, QT-Verlängerung und Torsades de Pointes beobachtet.

Abirateron Spirig HC sollte bei Patienten mit kardiovaskulärer Erkrankung in der Anamnese mit Vorsicht eingesetzt werden. Patienten mit unbehandelter Hypertonie, einer klinisch relevanten Herzerkrankung (d.h. Myokardinfarkt), schwerer oder instabiler Angina pectoris, einer Herzerkrankung der NYHA-Klassifikation II bis IV (Studien 3011 und 302) resp. III oder IV (Studie 301), einer Ejektionsfraktion von <50% oder einer arteriellen Thrombose in den vergangenen 6 Monaten wurden von den klinischen Studien ausgeschlossen. Patienten mit Vorhofflimmern oder anderen kardialen Arrhythmien, die eine medizinische Therapie benötigen, waren von den Studien 3011 und 302 ausgeschlossen. Die Sicherheit bei Patienten mit einer linksventrikulären Ejektionsfraktion von <50% oder einer Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse II bis IV ist nicht etabliert.

Vor Beginn der Behandlung von Patienten mit einem erheblichen Risiko für eine kongestive Herzinsuffizienz (z.B. Herzinsuffizienz, unkontrollierte Hypertonie oder kardiale Ereignisse wie ischämische Herzerkrankung in der Anamnese) ist eine Kontrolle der Herzfunktion (z.B. Echokardiogramm) in Betracht zu ziehen. Vor Beginn der Behandlung mit Abirateron Spirig HC soll eine Herzinsuffizienz behandelt und die Herzfunktion optimiert werden. Hypertonie, Hypokaliämie, und Flüssigkeitsretention sollen korrigiert und kontrolliert werden. Während der Behandlung sollen Blutdruck, Serum-Kalium, Flüssigkeitsretention (Gewichtszunahme, periphere Ödeme) und andere Anzeichen und Symptome für eine Herzinsuffizienz über drei Monate alle zwei Wochen und anschliessend einmal im Monat kontrolliert und Anomalien korrigiert werden. Eine QT-Verlängerung wurde bei Patienten beobachtet, die eine Hypokaliämie im Zusammenhang mit einer Abirateron Behandlung entwickelten. Die Herzfunktion ist nach klinischer Indikation zu kontrollieren, eine entsprechende Versorgung ist einzuleiten und ein Abbruch dieser Behandlung ist in Betracht zu ziehen, wenn eine klinisch signifikante Verminderung der Herzfunktion auftritt.

Hepatotoxizität

In kontrollierten klinischen Studien traten deutlich erhöhte Leberenzymwerte auf, die zu einem Absetzen der Medikation oder einer Dosismodifikation führten. Die Spiegel von Serum-Transaminasen und Bilirubin sollten vor Beginn einer Behandlung mit Abirateron Spirig HC, in den ersten drei Monaten der Behandlung alle zwei Wochen und anschliessend einmal pro Monat gemessen werden. Wenn klinische Symptome auftreten, die auf eine Hepatotoxizität hindeuten, sollten die Serum-Transaminasen umgehend gemessen werden. Wenn es zu einem beliebigen Zeitpunkt zu einem Anstieg von ALT oder AST über 5× die obere Grenze des Normbereichs oder des Bilirubins über 3× die obere Grenze des Normbereichs kommt, sollte die Behandlung mit Abirateron Spirig HC sofort unterbrochen und die Leberfunktion engmaschig überwacht werden. Eine erneute Behandlung mit Abirateron Spirig HC kann erst nach Rückgang der Leberfunktionswerte auf den Ausgangswert des Patienten und mit einer verringerten Dosierung durchgeführt werden (siehe «Dosierung/Anwendung» – «Patienten mit Leberfunktionsstörungen»)

Wenn der Patient zu einem beliebigen Zeitpunkt unter der Behandlung eine schwere Hepatotoxizität entwickelt (ALT oder AST 20× die obere Grenze des Normbereichs), sollte Abirateron Spirig HC abgesetzt und der Patient nicht erneut mit Abirateron Spirig HC behandelt werden.

Nach der Marktzulassung wurden selten akutes Leberversagen und fulminante Hepatitis, einige mit tödlichem Ausgang, berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Absetzen von Kortikosteroiden und Absicherung von Stresssituationen

Vorsicht ist geboten und eine Überwachung auf eine Nebennierenrindeninsuffizienz sollte erfolgen, wenn die Patienten die Behandlung mit Prednison oder Prednisolon absetzen müssen. Wenn ein Absetzen der Kortikosteroide erforderlich wird, sollte die Behandlung mit Abirateron Spirig HC ebenfalls abgebrochen werden. Für den Fall, dass die Weiterführung der Abirateron Spirig HC Therapie wegen fehlender Alternativen erforderlich erscheint, sollen Kreislauf und Elektrolyte engmaschig überwacht werden (siehe weiter oben – «Hypertonie, Hypokaliämie und Flüssigkeitsretention infolge eines Mineralokortikoid-Überschusses»).

Bei Belastungssituationen (z.B. Strahlentherapie, Operation, Sepsis) sollte eine Erhöhung der Kortikosteroiddosis erwogen werden.

Knochendichte

Bei Männern mit metastasierendem Prostatakarzinom im fortgeschrittenen Stadium kann die Therapie mit Abirateron Spirig HC in Kombination mit Prednison oder Prednisolon die Knochendichte verringern.

Hypoglykämie

Bei Patienten mit vorbestehendem Diabetes, die unter Behandlung mit Pioglitazon oder Repaglinid standen und Abirateron erhielten, wurde über einzelne Fälle von Hypoglykämie berichtet (siehe «Interaktionen - Einfluss von Abirateron auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel»).

Der Blutzuckerwert bei Patienten mit Diabetes sollte überwacht werden.

Vorangegangene Therapie mit Ketoconazol

Bei Patienten, die zuvor wegen eines Prostatakarzinoms mit Ketoconazol behandelt wurden, könnten geringere Response-Raten auftreten.

Anwendung mit Chemotherapie

Einfluss auf die Skelettmuskulatur

Interaktion mit CYP3A4-lnduktoren

Die gleichzeitige Gabe von Abirateronacetat zusammen mit Rifampicin, einem starken CYP3A4-Induktor, führte zu einer Reduktion der Abirateron-Exposition um rund 55%, was mit einer reduzierten Wirksamkeit einhergehen könnte. Gleichzeitige Anwendung starker CYP3A4-Induktoren wie z.B Phenytoin, Carbamazepin, Rifampicin, Rifabutin, Phenobarbital oder Johanniskraut (Hypericum perforatum) sollte während der Therapie mit Abirateron Spirig HC vermieden werden, es sei denn, es sind keine Alternativen verfügbar.

Anwendung in Kombination mit ²²³Radiumdichlorid (Ra-223)

Es wird empfohlen, eine nachfolgende Behandlung mit Ra-223 nicht vor Ablauf von 5 Tagen nach der Einnahme der letzten Dosis Abirateron Spirig HC in Kombination mit Prednison/Prednisolon zu beginnen.

Intoleranz gegenüber Hilfsstoffen

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Tagesdosis (1000 mg), d.h. es ist nahezu «natriumfrei».

Interaktionen

Die Gabe von Abirateron Spirig HC zusammen mit Nahrungsmitteln erhöht die Absorption von Abirateron bis zu 17-fach. Abirateron Spirig HC darf daher nicht zusammen mit Nahrung eingenommen werden (siehe «Dosierung/Anwendung», «Pharmakokinetik»).

Einfluss anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Abirateron

Eine Interaktionsstudie mit Rifampicin, einem starken CYP3A4-lnduktor, zeigte eine Reduktion der Abirateron-Exposition um 55% (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Eine Interaktionsstudie mit Ketoconazol, einem starken CYP3A4-lnhibitor, zeigte keine klinisch relevanten Effekte auf die Pharmakokinetik von Abirateron.

Einfluss von Abirateron auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel

Mit dem CYP2D6-Substrat Dextromethorphan zeigte sich eine Erhöhung der Dextromethorphan-Exposition (AUC) um ungefähr 200%. Die AUC_{24 h} von Dextrorphan, dem aktiven Metaboliten von Dextromethorphan, stieg um etwa 33% an. Vorsicht wird daher empfohlen, wenn Abirateron Spirig HC mit Medikamenten verabreicht wird, die durch CYP2D6 metabolisiert werden.

Mit dem CYP1A2-Substrat Theophyllin zeigte sich keine klinisch relevante Interaktion.

In einer CYP2C8 Interaktionsstudie an gesunden Probanden wurde bei gleichzeitiger Gabe von Pioglitazon und einer Einzeldosis von 1000 mg Abirateronacetat die AUC von Pioglitazon um 46% erhöht und die AUC von M-III und M-IV, den aktiven Metaboliten von Pioglitazon, jeweils um 10% erniedrigt. Die Patienten sollten auf Anzeichen einer durch ein CYP2C8-Substrat mit geringer therapeutischer Breite bedingten Toxizität überwacht werden, wenn dieses gleichzeitig mit Abirateron Spirig HC angewendet wird. Beispiele für durch CYP2C8 metabolisierte Arzneimittel sind Pioglitazon und Repaglinid (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen – Hypoglykämie»).

Spironolacton bindet an den Androgenrezeptor und kann den Serumlevel des prostataspezifischen Antigens (PSA) erhöhen. Die gleichzeitige Anwendung mit Abirateron Spirig HC wird nicht empfohlen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft

Abirateron Spirig HC ist bei Frauen nicht indiziert. Abirateron Spirig HC darf bei schwangeren Frauen auf keinen Fall verabreicht werden. Unter Anwendung von CYP17-Hemmern kommt es zu Veränderungen der Hormonspiegel und Beeinträchtigung der Entwicklung des Foeten (siehe «Präklinische Daten»).

Um eine versehentliche Exposition zu vermeiden, sollten Frauen, die schwanger sind oder sein könnten, Abirateron Spirig HC 250 mg Filmtabletten nicht ohne Schutz, z.B. Handschuhe, anfassen.

Hat der Patient Geschlechtsverkehr mit einer Frau im gebärfähigen Alter, sollten sowohl ein Kondom als auch eine andere wirksame empfängnisverhütende Methode verwendet werden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Abirateron oder seine Metaboliten in die menschliche Muttermilch abgesondert werden. Abirateron Spirig HC darf bei stillenden Frauen auf keinen Fall verabreicht werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien über die Auswirkungen von Abirateron Spirig HC auf die Fahrtüchtigkeit oder das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Es wird nicht damit gerechnet, dass Abirateron Spirig HC die Fahrtüchtigkeit oder das Bedienen von Maschinen beeinflusst.

Unerwünschte Wirkungen

Sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1'000, <1/100); selten (≥1/10'000, <1/1'000); sehr selten (<1/10000) und nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden). Die Angabe der Häufigkeitskategorien der nach der Markteinführung beobachteten unerwünschten Wirkungen beruht auf der Häufigkeit der Spontanmeldungen.

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Sehr häufig: Harnwegsinfekte (10%).

Häufig: Sepsis.

Erkrankungen des Immunsystems (Hypersensitivität)

Endokrine Erkrankungen

Gelegentlich: Nebennierenrindeninsuffizienz.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: Hypokaliämie (20%; Schweregrad 3: 5% und Schweregrad 4: <1%).

Häufig: Hypertriglyceridämie.

Nicht bekannt: Hypoglykämie.

Herzerkrankungen

Häufig: Tachykardie, Vorhofflimmern, Arrhythmie, Angina pectoris, Herzinsuffizienz.

Gefässerkrankungen

Sehr häufig: Hypertonie (21%; Schweregrad 3: 6% und Schweregrad 4: 0%).

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Selten: Allergische Alveolitis.*

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Diarrhoe.

Häufig: Dyspepsie.

Affektionen der Leber und Galle

Sehr häufig: Erhöhung von ALT und/oder AST (einschliesslich Leberfunktionsstörung) (13%; Schwergrad 3: 4% und Schwergrad 4: <1%).

Selten: fulminante Hepatitis, akutes Leberversagen.*

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Gelegentlich: Rhabdomyolyse, Myopathie.*

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Häufig: Hämaturie.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: Periphere Ödeme (20%; Schweregrad 3: ≤1% und Schweregrad 4: <1%).

Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen

Häufig: Frakturen (inklusiv Osteoporose und alle Frakturen ausser pathologischen Frakturen) (Schweregrad 4: <1%).

*nach Marktzulassung beobachtete unerwünschte Wirkungen.

Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen

Inzidenz und Schweregrad der Nebenwirkungen waren höher in der Subgruppe der Patienten mit einem initialen ECOG-Performance-Status Grad 2 sowie auch bei älteren Patienten (≥75 Jahre).

Kardiovaskuläre Reaktionen

Überdosierung

Erfahrungen mit Überdosierungen von Abirateron beim Menschen sind begrenzt.

Es gibt kein spezifisches Antidot. Im Falle einer Überdosierung sollte Abirateron Spirig HC abgesetzt und allgemeine unterstützende Massnahmen eingeleitet werden, einschliesslich der Überwachung möglicher Arrhythmien. Auch die Leberfunktion sollte kontrolliert werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

L02BX03

Wirkungsmechanismus

Pharmakodynamik

Effekte auf das QT-Intervall

Anwendung von Spironolacton

Klinische Wirksamkeit

In beiden Studien 301 und 302 erhielten alle Patienten einen LHRH-Agonisten (ausser nach Orchiektomie). Abirateron wurde in einer Dosis von 1000 mg täglich in Kombination mit Prednison oder Prednisolon 5 mg zweimal täglich verabreicht. Die Kontrollgruppe erhielt ein Prednison oder Placebo mit Prednisolon 5 mg zweimal täglich.

Studie 3011 (Patienten mit neu diagnostiziertem metastasierendem hormon-naivem Hochrisiko-Prostatakarzinom (mHNPC) oder hormon-sensitivem Prostatakarzinom (mHSPC))

In der Studie 3011 wurde die Behandlung bis zur Progression der Krankheit, zum Widerruf des Einverständnisses, zum Auftreten unverträglicher Toxizität oder bis zum Tod fortgesetzt.

Zum Zeitpunkt der geplanten rPFS-Analyse lagen 593 Ereignisse vor; 239 (40.0%) der mit Abirateron behandelten Patienten und 354 (58,8%) der mit einem Placebo behandelten Patienten wiesen eine radiologisch nachgewiesene Progression auf oder waren verstorben. Die Behandlung mit Abirateron zeigte eine statistisch signifikante Reduktion des Risikos von radiographischer Progression oder des Todes von 53% im Vergleich mit der Placebo-Behandlung (HR=0.466; 95% CI: 0.394, 0.550; p<0.0001). Die mediane Zeitdauer bis zum Ereignis betrug 33.0 Monate unter Abirateron vs. 14.8 Monate unter Placebo.

Eine Chemotherapie wurde bei 25% der Patienten in der AA-P Gruppe und 36% der Patienten in der Placebo Gruppe eingeleitet. Die mediane Zeit bis zur Einleitung einer Chemotherapie wurde in der AA-P-Gruppe nicht erreicht und betrug 57.6 Monate in der Placebo-Gruppe (HR=0,508; 95% KI: 0,412, 0,627, p<0,0001); was zeigt, dass AA-P die Notwendigkeit für die Einleitung einer Chemotherapie verzögerte. Die Rate von 60 ereignisfreien Monaten (d.h. der Prozentsatz von Patienten, für die 5 Jahre nach Beginn der Studienbehandlung keine Notwendigkeit einer Chemotherapie bestand) war 66% für AA-P versus 48% für Placebo.

Studie 302 (asymptomatische oder leicht symptomatische Patienten, die vorgängig keine Chemotherapie erhalten haben)

Randomisiert n=1088 (Abirateron-Arm: 546, Placebo-Arm: 542).

Das Durchschnittsalter betrug 70 Jahre, median bestand die Erkrankung seit 5,3 Jahren, eine Therapie mit LHRH-Agonisten wurde seit 40 Monaten durchgeführt. Patienten mit viszeralen Metastasen wurden ausgeschlossen. Entsprechend dem Brief Pain Inventory Short Form-Fragebogen (stärkster Schmerz in den letzten 24 Stunden) waren bei Studieneintritt 66% der Patienten asymptomatisch und 26% der Patienten leicht symptomatisch. Das Baseline PSA war 40 ng/mL (0,3–9726,3). 46% der Patienten waren an der Prostata operiert, 54% hatten eine Strahlentherapie, 4,1% waren orchiektomiert. Tumorstadien bei Diagnose waren T1-4, der Lymphknoten-Status war NX, N0-N3. Insgesamt 80% der in die Studie eingeschlossenen Patienten wiesen Knochenmetastasen auf, die Hälfte der Patienten hatte nur Knochenmetastasen. Die Behandlung erfolgte mit Abirateron plus 10 mg Prednison. Die Behandlung mit LHRH-Agonisten wurde weitergeführt. Ko-Behandlung mit Bisphosphonaten erfolgte in ungefähr der Hälfte der Patienten.

Endpunkte

Ergebnisse

rPFS

Die finale Analyse für das OS wurde nach insgesamt 741 (354 vs. 387) beobachteten Ereignissen (einer durchschnittlichen Nachbeobachtung von 49 Monate) durchgeführt. Ein statistisch signifikantes OS zu Gunsten der mit Abirateron behandelten Gruppe wurde gezeigt mit einer 19,4% Reduktion des Risikos zu versterben (HR = 0,806; 95% KI: [0,697, 0,931], p=0,0033) und einer Steigerung des durchschnittlichen Gesamtüberlebens um 4,4 Monate (34,7 Monate unter Abirateron vs. 30,3 Monate unter Placebo). Diese Steigerung wurde gezeigt, obwohl 44% der Patienten im Placebo-Arm Abirateron als Folgetherapie erhielten.

ORR

Die Ansprechrate betrug unter Abirateron 35,5%, unter Placebo 15,6%, komplettes Ansprechen 10,9% vs. 3,7%.

Studie 301

Randomisiert n=1195 (Abirateron -Arm: 797, Placebo-Arm: 398).

Durchschnittsalter 69 Jahre, 27.7% >75 Jahre, 11% ECOG- 2.

90% der Patienten hatten Knochenmetastasen, 45% Lymphknotenmetastasen, 12% Lungen- und 11% Lebermetastasen.

70% der Studienpatienten hatten eine radiologische Progression, 30% eine klinische Progression. 70% hatten zuvor eine und 30% zwei zytotoxische Chemotherapien erhalten.

Bei der ersten Analyse nach 552 Todesfällen waren 42% (333 von 797) der Patienten im Abirateron–Arm und 55% (219 von 398) der Patienten im Placebo-Arm verstorben. Der primäre Endpunkt war die mediane Gesamtüberlebensdauer (OS, overall survival). Diese betrug unter Abirateron 14.8 Monate vs. 10.9 Monaten unter Placebo [Hazard Ratio 0.646 (0.543, 0.768], p <0.0001).

Eine weitere Analyse zum Gesamtüberleben wurde nach 775 Todesfällen (entsprechend 97% der geplanten Todesfälle für die finale Analyse) durchgeführt. In dieser Analyse betrug das mediane OS unter Abirateron 15.8 Monate vs. Placebo 11.2 Monate (Hazard Ratio 0.740 [0.638, 0.859]) und war damit konsistent zur ersten Analyse.

Das mediane radiologische progressionsfreie Überleben betrug unter Abirateron 5.6 Monate und unter Placebo 3,6 Monate (HR = 0.673; 95% KI: [0.585, 0.776], p <0.0001). Das objektive Ansprechen betrug 14% vs. 2.8%. Patienten unter Abirateron wiesen eine signifikant höhere PSA-Gesamt-Responserate auf (definiert als ≥50%iger Rückgang gegenüber dem Ausgangswert) als Patienten unter Placebo: 38% gegenüber 10%, p <0.0001. Die mediane Zeit bis zur PSA-Progression betrug unter Abirateron 10.2 Monate und unter Placebo 6,6 Monate (HR = 0.580, 95% KI: [0.462, 0.728], p <0.0001).

Die Lebensqualitäts-Endpunkte waren wie folgt: Schmerzlinderung wurde unter Abirateron in 44% beobachtet gegenüber 27% unter Placebo p=0.0002. Ausserdem war der Anteil Patienten mit Schmerz-Progression unter Abirateron niedriger als unter Placebo. Verglichen mit der Placebo-Gruppe hatte ausserdem ein geringerer Anteil der Patienten in der Abirateron-Gruppe skelettale Ereignisse.

Pharmakokinetik

Absorption

Die absolute Bioverfügbarkeit wurde nicht untersucht. Nach oraler Einnahme nüchtern beträgt die Zeit bis zum Erreichen der maximalen Abirateron-Konzentration im Plasma etwa 2 Stunden. Bei Gabe von Abirateronacetat mit Nahrung ist die Exposition abhängig vom Fettgehalt der Mahlzeit bis zu 17-fach höher. Daher darf Abirateron Spirig HC nicht zusammen mit Nahrungsmitteln eingenommen werden.

Distribution

Die Plasma-Proteinbindung beträgt 99.8%. Das scheinbare Distributionsvolumen beträgt etwa 5630 l.

Metabolismus

Elimination

Kinetik spezieller Patientengruppen

Leberfunktionsstörungen

Nach einer Einzeldosis stieg bei Patienten mit leichter Leberfunktionseinschränkung die Exposition um etwa das 1.1-fache an, bei Patienten mit mässiggradiger Leberfunktionseinschränkung war die Exposition bis zu 3.6-fach höher. Über die klinische Sicherheit und Wirksamkeit von Abirateronacetat bei mehrfacher Verabreichung an Patienten mit moderater Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh B) liegen keine Daten vor. Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C) wurden nicht untersucht.

Nierenfunktionsstörungen

Die Exposition war bei Patienten mit terminaler dialysepflichtiger Niereninsuffizienz nicht erhöht.

Präklinische Daten

Reproduktionstoxizität

In Fertilitätsstudien bei männlichen und weiblichen Ratten reduzierte Abirateronacetat die Fertilität, was 4 bis 16 Wochen nach Absetzen von Abirateronacetat vollständig reversibel war.

In diesen Studien zur Fertilität und Entwicklungstoxizität bei Ratten waren alle Auswirkungen durch die pharmakologische Aktivität von Abirateron bedingt.

Kanzerogenität und Genotoxizität

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 30 °C lagern, in der Originalverpackung und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Aufgrund seines Wirkmechanismus kann Abirateron Spirig HC den sich entwickelnden Fötus schädigen. Daher dürfen Frauen, die schwanger sind oder schwanger sein könnten, Abirateron Spirig HC 250 mg Filmtabletten nicht ungeschützt handhaben, sondern sollten beispielsweise Handschuhe tragen (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit»).

Nicht verwendete Arzneimittel oder Abfallmaterial sind fachgerecht zu entsorgen.

Zulassungsnummer

68141 (Swissmedic).

Packungen

250 mg: Packungen zu 56 Filmtabletten. [B]

500 mg: Packungen zu 56 Filmtabletten. [B]

Zulassungsinhaberin

Spirig HealthCare AG, 4622 Egerkingen

Stand der Information

Juli 2021

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Abirateron Spirig HC®

Zusammensetzung

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Dosierung/Anwendung

Kontraindikationen

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Interaktionen

Schwangerschaft, Stillzeit

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Unerwünschte Wirkungen

Überdosierung

Eigenschaften/Wirkungen

Pharmakokinetik

Präklinische Daten

Sonstige Hinweise

Zulassungsnummer

Packungen

Zulassungsinhaberin

Stand der Information

Abirateron ViatrisViatris Pharma GmbHCodice ATCL02BX03Abirateron acetat68890

Abirateron Viatris

Viatris Pharma GmbH

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Abirateronacetat.

Hilfsstoffe

Abirateron Viatris 500 mg

Carmellosum natricum conexum, Natrii laurilsulfas, Povidonum K30, Cellulosum microcristallinum, Lactosum monohydricum, Silica colloidalis anhydrica, Magnesii stearas, Poly(alcohol vinylicus), Titanii dioxidum (E 171), Macrogolum 3350, Talcum, Ferrum oxydatum (rubrum, nigrum, E 172).

Jede Filmtablette enthält 10,2 mg Natrium und 68 mg Lactose.

Abirateron Viatris 1000 mg

Jede Filmtablette enthält 21,4 mg Natrium und 136 mg Lactose.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Abirateron Viatris 500 mg, Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 500 mg Abirateronacetat, entsprechend 446 mg Abirateron.

Braune, ovale Filmtablette mit der Prägung «500» auf einer Seite.

Abirateron Viatris 1000 mg, Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 1000 mg Abirateronacetat, entsprechend 893 mg Abirateron.

Weisse bis cremefarbene, ovale Filmtablette mit einer Bruchkerbe auf der einen Seite und glatt auf der anderen Seite. Die Bruchkerbe dient nur zum Teilen der Tablette, um das Schlucken zu erleichtern, und nicht zum Teilen in gleiche Dosen.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Zur Behandlung in Kombination mit LHRH-Agonisten und Prednison oder Prednisolon bei Patienten mit fortgeschrittenem metastasierenden Prostatakarzinom bei Progredienz nach Behandlung mit Docetaxel.

Dosierung/Anwendung

Übliche Dosierung

Die empfohlene Dosierung von Abirateron Viatris beträgt 1000 mg (zwei 500 mg Filmtabletten oder eine 1000 mg Filmtablette) verabreicht als tägliche Einmalgabe.

Dosierung von Prednison oder Prednisolon

Bei metastasiertem hormon-sensitivem Prostatakarzinom (mHSPC) wird Abirateron Viatris mit 5 mg Prednison oder Prednisolon pro Tag angewendet.

Bei metastasierendem kastrationsresistentem Prostatakarzinom (mCRPC) wird Abirateron Viatris mit 10 mg Prednison oder Prednisolon pro Tag angewendet.

Eine medizinische Kastration mit einem luteinisierenden Hormon Releasing Hormon (LHRH)-Analogon soll während der Behandlung von Patienten, die nicht chirurgisch kastriert sind, fortgeführt werden.

Empfohlene Überwachung

Serum-Transaminasen und Bilirubin sollten vor Beginn der Behandlung mit Abirateron Viatris, in den ersten drei Monaten der Behandlung alle zwei Wochen und anschliessend einmal pro Monat gemessen werden. Blutdruck, Serum- Kalium und eine eventuelle Flüssigkeitsretention sollten einmal monatlich kontrolliert werden.

Bei Patienten mit vorbestehender Hypokaliämie oder bei Patienten, die während der Behandlung mit Abirateron Viatris eine Hypokaliämie entwickeln, ist ein Beibehalten des Kalium-Spiegels der Patienten von ≥4,0 mmol/l zu berücksichtigen.

Falls Patienten Toxizitäten im Schweregrad ≥3, einschliesslich Hypertonie, Hypokaliämie, Ödeme und andere nicht mineralkortikoid-bedingte Toxizitäten, entwickeln, soll die Behandlung unterbrochen werden und eine entsprechende medizinische Versorgung eingeleitet werden. Die Behandlung mit Abirateron Viatris soll nicht fortgesetzt werden, bis die Symptome der Toxizität auf Schweregrad 1 oder auf den Ausgangswert zurückgegangen sind.

Im Falle einer versäumten Tagesdosis von Abirateron Viatris, Prednison oder Prednisolon soll die Behandlung am folgenden Tag mit der üblichen Tagesdosierung fortgeführt werden.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit vorbestehender leichter Einschränkung der Leberfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Über die klinische Sicherheit und Wirksamkeit bei mehrfacher Verabreichung von Abirateronacetat bei Patienten mit moderater oder schwerer Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh Class B oder C) liegen keine Daten vor. Abirateron Viatris sollte nicht bei Patienten mit einer bestehenden moderaten oder schweren Einschränkung der Leberfunktion verabreicht werden (siehe «Pharmakokinetik» – «Kinetik spezieller Patientengruppen»).

Wenn der Patient zu einem beliebigen Zeitpunkt während der Behandlung eine schwere Hepatotoxizität entwickelt (Anstieg der Alaninaminotransferase (ALT) oder Aspartataminotransferase (AST) 20x über die obere Grenze des Normbereichs), sollte Abirateron Viatris abgesetzt und der Patient nicht erneut mit Abirateron Viatris behandelt werden.

Wenn bei Patienten unter der Behandlung mit Abirateron Viatris eine Hepatotoxizität auftritt (ALT oder AST über 5x die obere Grenze des Normbereichs oder Anstieg des Bilirubins über 3x die obere Grenze des Normbereichs), sollte die Behandlung sofort ausgesetzt werden, bis die Leberfunktionswerte sich wieder normalisiert haben (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» – «Hepatotoxizität»). Nach Rückgang der Leberfunktionswerte auf die Ausgangswerte des Patienten kann eine erneute Behandlung mit einer reduzierten Dosis von 500 mg (eine 500 mg Filmtablette) einmal täglich erfolgen. Bei Patienten, die erneut behandelt werden, sollten Serum-Transaminasen und Bilirubin über drei Monate mindestens alle zwei Wochen und anschliessend einmal pro Monat überwacht werden. Tritt die Hepatotoxizität bei der reduzierten Dosis von 500 mg täglich erneut auf, ist die Behandlung mit Abirateron Viatris abzusetzen.

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Kinder und Jugendliche

Für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen besteht keine Indikation.

Frauen

Für die Anwendung bei Frauen besteht keine Indikation.

Art der Anwendung

Abirateron Viatris darf nicht zusammen mit Nahrungsmitteln eingenommen werden.

Die Tabletten müssen einmal täglich als Einzeldosis auf leeren Magen eingenommen werden.

Abirateron Viatris darf frühestens zwei Stunden nach dem Essen eingenommen werden, und es darf danach für mindestens eine Stunde kein Essen eingenommen werden (siehe «Pharmakokinetik» - «Absorption»). Die 500 mg Tabletten müssen als Ganzes unzerkaut mit Wasser geschluckt werden. Abirateron Viatris 1000 mg Filmtabletten können geteilt werden, um dem Patienten das Schlucken zu erleichtern.

Kontraindikationen

·Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe.

·Herzinsuffizienz der NYHA Klasse III und IV.

·Schwere Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh Class C).

·Abirateron Viatris mit Prednison oder Prednisolon ist in der Kombination mit Ra-223 kontraindiziert (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

·Frauen, die schwanger sind oder schwanger sein könnten (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Hypertonie, Hypokaliämie und Flüssigkeitsretention infolge eines Mineralokortikoid-Überschusses

Abirateron Viatris kann aufgrund der erhöhten Mineralokortikoid-Spiegel infolge der CYP17-Inhibition (siehe «Pharmakodynamik» – «Wirkmechanismus») Hypertonie, Hypokaliämie und Flüssigkeitsretention hervorrufen. Die gleichzeitige Verabreichung eines Kortikosteroids supprimiert die Ausschüttung des adrenokortikotropen Hormons (ACTH), wodurch die Inzidenz und die Schwere dieser unerwünschten Wirkungen verringert werden. Vorsicht ist bei der Behandlung von Patienten geboten, deren Grunderkrankungen durch einen Blutdruckanstieg, eine Hypokaliämie oder eine Flüssigkeitsretention verschlechtert werden könnten, so z.B. bei Patienten mit Herzinsuffizienz, kürzlich stattgefundenem Myokardinfarkt oder ventrikulärer Arrhythmie. In Postmarketing-Erfahrungen wurde bei Patienten, die während der Einnahme von Abirateron Hypokaliämie entwickeln oder an einer Herzkreislauferkrankung als Grunderkrankung leiden, QT-Verlängerung und Torsades de Pointes beobachtet.

Abirateron Viatris sollte bei Patienten mit kardiovaskulärer Erkrankung in der Anamnese mit Vorsicht eingesetzt werden. Patienten mit unbehandelter Hypertonie, einer klinisch relevanten Herzerkrankung (d.h. Myokardinfarkt), schwerer oder instabiler Angina pectoris, einer Herzerkrankung der NYHA-Klassifikation II bis IV (Studien 3011 und 302) resp. III oder IV (Studie 301), einer Ejektionsfraktion von <50% oder einer arteriellen Thrombose in den vergangenen 6 Monaten wurden von den klinischen Studien ausgeschlossen. Patienten mit Vorhofflimmern oder anderen kardialen Arrhythmien, die eine medizinische Therapie benötigen, waren von den Studien 3011 und 302 ausgeschlossen. Die Sicherheit bei Patienten mit einer linksventrikulären Ejektionsfraktion von <50% oder einer Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse II bis IV ist nicht etabliert.

Vor Beginn der Behandlung von Patienten mit einem erheblichen Risiko für eine kongestive Herzinsuffizienz (z.B. Herzinsuffizienz, unkontrollierte Hypertonie oder kardiale Ereignisse wie ischämische Herzerkrankung in der Anamnese) ist eine Kontrolle der Herzfunktion (z.B. Echokardiogramm) in Betracht zu ziehen. Vor Beginn der Behandlung mit Abirateron Viatris soll eine Herzinsuffizienz behandelt und die Herzfunktion optimiert werden. Hypertonie, Hypokaliämie, und Flüssigkeitsretention sollen korrigiert und kontrolliert werden. Während der Behandlung sollen Blutdruck, Serum-Kalium, Flüssigkeitsretention (Gewichtszunahme, periphere Ödeme) und andere Anzeichen und Symptome für eine Herzinsuffizienz über drei Monate alle zwei Wochen und anschliessend einmal im Monat kontrolliert und Anomalien korrigiert werden. Eine QT-Verlängerung wurde bei Patienten beobachtet, die eine Hypokaliämie im Zusammenhang mit einer Abirateron-Behandlung entwickelten. Die Herzfunktion ist nach klinischer Indikation zu kontrollieren, eine entsprechende Versorgung ist einzuleiten und ein Abbruch dieser Behandlung ist in Betracht zu ziehen, wenn eine klinisch signifikante Verminderung der Herzfunktion auftritt.

Hepatotoxizität

In kontrollierten klinischen Studien traten deutlich erhöhte Leberenzymwerte auf, die zu einem Absetzen der Medikation oder einer Dosismodifikation führten. Die Spiegel von Serum-Transaminasen und Bilirubin sollten vor Beginn einer Behandlung mit Abirateron Viatris, in den ersten drei Monaten der Behandlung alle zwei Wochen und anschliessend einmal pro Monat gemessen werden. Wenn klinische Symptome auftreten, die auf eine Hepatotoxizität hindeuten, sollten die Serum-Transaminasen umgehend gemessen werden. Wenn es zu einem beliebigen Zeitpunkt zu einem Anstieg von ALT oder AST über 5x die obere Grenze des Normbereichs oder des Bilirubins über 3x die obere Grenze des Normbereichs kommt, sollte die Behandlung mit Abirateron Viatris sofort unterbrochen und die Leberfunktion engmaschig überwacht werden. Eine erneute Behandlung mit Abirateron Viatris kann erst nach Rückgang der Leberfunktionswerte auf den Ausgangswert des Patienten und mit einer verringerten Dosierung durchgeführt werden (siehe «Dosierung/Anwendung» – «Patienten mit Leberfunktionsstörungen»).

Wenn der Patient zu einem beliebigen Zeitpunkt unter der Behandlung eine schwere Hepatotoxizität entwickelt (ALT oder AST 20x die obere Grenze des Normbereichs), sollte Abirateron Viatris abgesetzt und der Patient nicht erneut mit Abirateron Viatris behandelt werden.

Nach der Marktzulassung wurden selten akutes Leberversagen und fulminante Hepatitis, einige mit tödlichem Ausgang, berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Absetzen von Kortikosteroiden und Absicherung von Stresssituationen

Vorsicht ist geboten und eine Überwachung auf eine Nebennierenrindeninsuffizienz sollte erfolgen, wenn die Patienten die Behandlung mit Prednison oder Prednisolon absetzen müssen. Wenn ein Absetzen der Kortikosteroide erforderlich wird, sollte die Behandlung mit Abirateron Viatris ebenfalls abgebrochen werden. Für den Fall, dass die Weiterführung der Abirateron Viatris Therapie wegen fehlender Alternativen erforderlich erscheint, sollen Kreislauf und Elektrolyte engmaschig überwacht werden (siehe weiter oben «Hypertonie, Hypokaliämie und Flüssigkeitsretention infolge eines Mineralokortikoid-Überschusses»).

Bei Belastungssituationen (z.B. Strahlentherapie, Operation, Sepsis) sollte eine Erhöhung der Kortikosteroiddosis erwogen werden.

Knochendichte

Bei Männern mit metastasierendem Prostatakarzinom im fortgeschrittenen Stadium kann die Therapie mit Abirateron Viatris in Kombination mit Prednison oder Prednisolon die Knochendichte verringern.

Hypoglykämie

Der Blutzuckerwert bei Patienten mit Diabetes sollte überwacht werden.

Vorangegangene Therapie mit Ketoconazol

Bei Patienten, die zuvor wegen eines Prostatakarzinoms mit Ketoconazol behandelt wurden, könnten geringere Response-Raten auftreten.

Anwendung mit Chemotherapie

Die Sicherheit und Wirksamkeit der gleichzeitigen Anwendung von Abirateron Viatris mit einer zytotoxischen Chemotherapie wurden nicht untersucht. Falls eine Chemotherapie erforderlich ist, muss die Behandlung mit Abirateron Viatris abgebrochen werden.

Einfluss auf die Skelettmuskulatur

Interaktion mit CYP3A4-lnduktoren

Die gleichzeitige Gabe von Abirateronacetat zusammen mit Rifampicin, einem starken CYP3A4-Induktor, führte zu einer Reduktion der Abirateron-Exposition um rund 55%, was mit einer reduzierten Wirksamkeit einhergehen könnte. Gleichzeitige Anwendung starker CYP3A4-Induktoren wie z.B Phenytoin, Carbamazepin, Rifampicin, Rifabutin, Phenobarbital oder Johanniskraut (Hypericum perforatum) sollte während der Therapie mit Abirateron Viatris vermieden werden, es sei denn, es sind keine Alternativen verfügbar.

Anwendung in Kombination mit ²²³Radiumdichlorid (Ra-223)

Es wird empfohlen, eine nachfolgende Behandlung mit Ra-223 nicht vor Ablauf von 5 Tagen nach der Einnahme der letzten Dosis Abirateron Viatris in Kombination mit Prednison/Prednisolon zu beginnen.

Intoleranz gegenüber Hilfsstoffen

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Tablette, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».

Interaktionen

Die Gabe von Abirateron zusammen mit Nahrungsmitteln erhöht die Absorption von Abirateron bis zu 17-fach. Abirateron Viatris darf daher nicht zusammen mit Nahrung eingenommen werden (siehe «Dosierung/Anwendung», «Pharmakokinetik»).

Einfluss anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Abirateron

Eine Interaktionsstudie mit Rifampicin, einem starken CYP3A4-lnduktor, zeigte eine Reduktion der Abirateron- Exposition um 55% (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Eine Interaktionsstudie mit Ketoconazol, einem starken CYP3A4-lnhibitor, zeigte keine klinisch relevanten Effekte auf die Pharmakokinetik von Abirateron.

Einfluss von Abirateron auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel

Mit dem CYP2D6-Substrat Dextromethorphan zeigte sich eine Erhöhung der Dextromethorphan-Exposition (AUC) um ungefähr 200%. Die AUC_24 h von Dextrorphan, dem aktiven Metaboliten von Dextromethorphan, stieg um etwa 33% an. Vorsicht wird daher empfohlen, wenn Abirateron Viatris mit Medikamenten verabreicht wird, die durch CYP2D6 metabolisiert werden.

Mit dem CYP1A2-Substrat Theophyllin zeigte sich keine klinisch relevante Interaktion.

In einer CYP2C8 Interaktionsstudie an gesunden Probanden wurde bei gleichzeitiger Gabe von Pioglitazon und einer Einzeldosis von 1000 mg Abirateronacetat die AUC von Pioglitazon um 46% erhöht und die AUC von M-III und M-IV, den aktiven Metaboliten von Pioglitazon, jeweils um 10% erniedrigt. Die Patienten sollten auf Anzeichen einer durch ein CYP2C8-Substrat mit geringer therapeutischer Breite bedingten Toxizität überwacht werden, wenn dieses gleichzeitig mit Abirateron Viatris angewendet wird. Beispiele für durch CYP2C8 metabolisierte Arzneimittel sind Pioglitazon und Repaglinid (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» – «Hypoglykämie»).

Spironolacton bindet an den Androgenrezeptor und kann den Serumlevel des prostataspezifischen Antigens (PSA) erhöhen. Die gleichzeitige Anwendung mit Abirateron Viatris wird nicht empfohlen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft

Abirateron Viatris ist bei Frauen nicht indiziert. Abirateron Viatris darf bei schwangeren Frauen auf keinen Fall verabreicht werden. Unter Anwendung von CYP17-Hemmern kommt es zu Veränderungen der Hormonspiegel und Beeinträchtigung der Entwicklung des Foeten (siehe «Präklinische Daten»).

Hat der Patient Geschlechtsverkehr mit einer Frau im gebärfähigen Alter, sollten sowohl ein Kondom als auch eine andere wirksame empfängnisverhütende Methode verwendet werden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Abirateron oder seine Metaboliten in die menschliche Muttermilch abgesondert werden. Abirateron Viatris darf bei stillenden Frauen auf keinen Fall verabreicht werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien über die Auswirkungen von Abirateron auf die Fahrtüchtigkeit oder das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Es wird nicht damit gerechnet, dass Abirateron Viatris die Fahrtüchtigkeit oder das Bedienen von Maschinen beeinflusst.

Unerwünschte Wirkungen

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Sehr häufig: Harnwegsinfekte (10%).

Häufig: Sepsis.

Erkrankungen des Immunsystems

Endokrine Erkrankungen

Gelegentlich: Nebennierenrindeninsuffizienz.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: Hypokaliämie (20%; Schweregrad 3: 5% und Schweregrad 4: <1%).

Häufig: Hypertriglyceridämie.

Nicht bekannt: Hypoglykämie.

Herzerkrankungen

Häufig: Tachykardie, Vorhofflimmern, Arrhythmie, Angina pectoris, Herzinsuffizienz.

Gefässerkrankungen

Sehr häufig: Hypertonie (21%; Schweregrad 3: 6% und Schweregrad 4: 0%).

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Selten: Allergische Alveolitis.*

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Diarrhoe.

Häufig: Dyspepsie.

Leber- und Gallenerkrankungen

Sehr häufig: Erhöhung von ALT und/oder AST (einschliesslich Leberfunktionsstörung) (13%; Schwergrad 3: 4% und Schwergrad 4: <1%).

Selten: fulminante Hepatitis, akutes Leberversagen.*

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Gelegentlich: Rhabdomyolyse, Myopathie.*

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Häufig: Hämaturie.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: Periphere Ödeme (20%; Schweregrad 3: ≤1% und Schweregrad 4: <1%).

Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen

Häufig: Frakturen (inklusiv Osteoporose und alle Frakturen ausser pathologischen Frakturen) (Schweregrad 4:<1%).

* nach Marktzulassung beobachtete unerwünschte Wirkungen.

Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen

Inzidenz und Schweregrad der Nebenwirkungen waren höher in der Subgruppe der Patienten mit einem initialen ECOG-Performance-Status Grad 2 sowie auch bei älteren Patienten (≥75 Jahre).

Kardiovaskuläre Reaktionen

Überdosierung

Erfahrungen mit Überdosierungen von Abirateron beim Menschen sind begrenzt.

Es gibt kein spezifisches Antidot. Im Falle einer Überdosierung sollte Abirateron Viatris abgesetzt und allgemeine unterstützende Massnahmen eingeleitet werden, einschliesslich der Überwachung möglicher Arrhythmien. Auch die Leberfunktion sollte kontrolliert werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

L02BX03

Wirkungsmechanismus

Abirateronacetat wird in vivo zu Abirateron umgewandelt, welches selektiv das Enzym 17α-Hydroxylase/C17,20-lyase (CYP17) inhibiert und direkt die Umwandlung von Pregnenolon zu 17OH Pregnenolon und dessen Umwandlung zu DHEA blockiert. Diese Inhibierung führt zur Blockade der Glukokortikoid-Produktion (z.B. Cortisol), der Östrogen-Biosynthese (Östron, Östradiol) in der Nebennierenrinde und der Androgen-Biosynthese (DHEA und Testosteron) in Hoden, Nebennieren und Prostata sowie im Tumor.

Pharmakodynamik

Effekte auf das QT-Intervall

Anwendung von Spironolacton

Klinische Wirksamkeit

Studie 3011 (Patienten mit neu diagnostiziertem metastasierendem hormon-naivem Hochrisiko- Prostatakarzinom (mHNPC) oder hormon-sensitivem Prostatakarzinom (mHSPC))

In Studie 3011 (n=1199) war das mediane Alter der aufgenommenen Patienten 67 Jahre. Der ECOG- Performance-Status war 0 oder 1 bei 97% der Patienten. Patienten mit bekannten Hirnmetastasen, nichtkontrolliertem Bluthochdruck, bedeutsamer Herzkrankheit oder einer Herzinsuffizienz der NYHA Klasse II- IV waren von der Teilnahme ausgeschlossen. Patienten mit vorheriger Arzneimitteltherapie, Strahlentherapie oder Operation eines metastasierten Prostatakarzinoms waren ausgeschlossen mit Ausnahme von bis zu 3 Monaten ADT oder 1 palliativen Bestrahlungszyklus oder einer chirurgischen Behandlung von Symptomen, die durch Metastasen verursacht wurden. Die Ko-primären Wirksamkeitsendpunkte waren das Gesamtüberleben (overall survival, OS) und das radiologische progressionsfreie Überleben (radiographic progression-free survival, rPFS). Zusätzlich zu den ko-primären Endpunkt-Parametern wurde der Nutzen der Therapie auch anhand der Zeit bis zum Eintreten eines skelettbezogenen Ereignisses (skeletal-related event, SRE), Zeit bis zur Folgetherapie des Prostatakarzinoms, Zeit bis zur Einleitung einer Chemotherapie, Zeit bis zur Schmerzprogression und Zeit bis zur PSA-Progression beurteilt.

In der Studie 3011 wurde die Behandlung bis zur Progression der Krankheit, zum Widerruf des Einverständnisses, zum Auftreten unverträglicher Toxizität oder bis zum Tod fortgesetzt.

Studie 302 (asymptomatische oder leicht symptomatische Patienten, die vorgängig keine Chemotherapie erhalten haben)

Randomisiert n=1088 (Abirateron-Arm: 546, Placebo-Arm: 542).

Das Durchschnittsalter betrug 70 Jahre, median bestand die Erkrankung seit 5,3 Jahren, eine Therapie mit LHRH-Agonisten wurde seit 40 Monaten durchgeführt. Patienten mit viszeralen Metastasen wurden ausgeschlossen. Entsprechend dem Brief Pain Inventory Short Form-Fragebogen (stärkster Schmerz in den letzten 24 Stunden) waren bei Studieneintritt 66% der Patienten asymptomatisch und 26% der Patienten leicht symptomatisch. Das Baseline PSA war 40 ng/mL (0,3-9726,3). 46% der Patienten waren an der Prostata operiert, 54% hatten eine Strahlentherapie, 4,1% waren orchiektomiert. Tumorstadien bei Diagnose waren T1-4, der Lymphknoten-Status war NX, N0-N3. Insgesamt 80% der in die Studie eingeschlossenen Patienten wiesen Knochenmetastasen auf, die Hälfte der Patienten hatte nur Knochenmetastasen. Die Behandlung erfolgte mit Abirateron plus 10 mg Prednison. Die Behandlung mit LHRH-Agonisten wurde weitergeführt. Ko- Behandlung mit Bisphosphonaten erfolgte in ungefähr der Hälfte der Patienten.

Endpunkte

Es waren zwei Ko-Primärendpunkte definiert, das radiologisch progressionsfreie Überleben rPFS (1. Analyse, Dez 2010) und das Gesamtüberleben (overall survival, OS) (2. Analyse, Dez 2011). Die p-Werte wurden mit 0,01 beziehungsweise 0,04 vordefiniert. Das rPFS wurde definiert als Krankheitsprogression, dokumentiert entweder über CT/MRI Scan (RECIST Kriterien), Knochenscan oder Tod. Progression im Falle eines Knochenscans lag vor, wenn: a) innerhalb der ersten 12 Wochen der Knochenscan ≥2 neuen Läsionen (PCWG2 Kriterien) zeigte und dies durch einen zweiten Knochenscan ≥6 Wochen später bestätigt wurde, welcher zusätzlich ≥2 Läsionen zeigte (d.h. insgesamt mindestens 4 Läsionen); oder b) ≥2 neue Läsionen mehr als 12 Wochen nach Randomisierung im Knochenscan dokumentiert und in einem zweiten Knochenscan nach ≥6 Wochen bestätigt wurden (minimal 2 Läsionen).

Ergebnisse

rPFS

Die finale Analyse für das OS wurde nach insgesamt 741 (354 vs. 387) beobachteten Ereignissen (einer durchschnittlichen Nachbeobachtung von 49 Monate) durchgeführt. Ein statistisch signifikantes OS zu Gunsten der mit Abirateron behandelten Gruppe wurde gezeigt mit einer 19,4% Reduktion des Risikos zu versterben (HR=0,806; 95% KI: [0,697, 0,931], p=0,0033) und einer Steigerung des durchschnittlichen Gesamtüberlebens um 4,4 Monate (34,7 Monate unter Abirateron vs. 30,3 Monate unter Placebo). Diese Steigerung wurde gezeigt, obwohl 44% der Patienten im Placebo-Arm Abirateron als Folgetherapie erhielten.

ORR

Die Ansprechrate betrug unter Abirateron 35,5%, unter Placebo 15,6%, komplettes Ansprechen 10,9% vs. 3,7%.

Studie 301

Randomisiert n=1195 (Abirateron-Arm: 797, Placebo-Arm: 398).

Durchschnittsalter 69 Jahre, 27,7% >75 Jahre, 11% ECOG-2.

90% der Patienten hatten Knochenmetastasen, 45% Lymphknotenmetastasen, 12% Lungen- und 11% Lebermetastasen.

70% der Studienpatienten hatten eine radiologische Progression, 30% eine klinische Progression. 70% hatten zuvor eine und 30% zwei zytotoxische Chemotherapien erhalten.

Bei der ersten Analyse nach 552 Todesfällen waren 42% (333 von 797) der Patienten im Abirateron-Arm und 55% (219 von 398) der Patienten im Placebo-Arm verstorben. Der primäre Endpunkt war die mediane Gesamtüberlebensdauer (OS, overall survival). Diese betrug unter Abirateron 14,8 Monate vs. 10,9 Monaten unter Placebo [Hazard Ratio 0,646 (0,543, 0,768], p<0,0001).

Eine weitere Analyse zum Gesamtüberleben wurde nach 775 Todesfällen (entsprechend 97% der geplanten Todesfälle für die finale Analyse) durchgeführt. In dieser Analyse betrug das mediane OS unter Abirateron 15,8 Monate vs. Placebo 11,2 Monate (Hazard Ratio 0,740 [0,638, 0,859]) und war damit konsistent zur ersten Analyse.

Das mediane radiologische progressionsfreie Überleben betrug unter Abirateron 5,6 Monate und unter Placebo 3,6 Monate (HR=0,673; 95% KI: [0,585, 0,776], p<0,0001). Das objektive Ansprechen betrug 14% vs. 2.8%. Patienten unter Abirateron wiesen eine signifikant höhere PSA-Gesamt-Responserate auf (definiert als ≥50%iger Rückgang gegenüber dem Ausgangswert) als Patienten unter Placebo: 38% gegenüber 10%, p<0,0001. Die mediane Zeit bis zur PSA-Progression betrug unter Abirateron Viatris 10,2 Monate und unter Placebo 6,6 Monate (HR=0,580, 95% KI: [0,462, 0,728], p<0,0001).

Pharmakokinetik

Absorption

Die absolute Bioverfügbarkeit wurde nicht untersucht. Nach oraler Einnahme nüchtern beträgt die Zeit bis zum Erreichen der maximalen Abirateron-Konzentration im Plasma etwa 2 Stunden. Bei Gabe von Abirateronacetat mit Nahrung ist die Exposition abhängig vom Fettgehalt der Mahlzeit bis zu 17-fach höher. Daher darf Abirateron nicht zusammen mit Nahrungsmitteln eingenommen werden.

Distribution

Die Plasma-Proteinbindung beträgt 99,8%. Das scheinbare Distributionsvolumen beträgt etwa 5630 l.

Metabolismus

Elimination

Kinetik spezieller Patientengruppen

Leberfunktionsstörungen

Nach einer Einzeldosis stieg bei Patienten mit leichter Leberfunktionseinschränkung die Exposition um etwa das 1,1-Fache an, bei Patienten mit mässiggradiger Leberfunktionseinschränkung war die Exposition bis zu 3,6-fach höher. Über die klinische Sicherheit und Wirksamkeit von Abirateronacetat bei mehrfacher Verabreichung an Patienten mit moderater Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh B) liegen keine Daten vor. Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C) wurden nicht untersucht.

Nierenfunktionsstörungen

Die Exposition war bei Patienten mit terminaler dialysepflichtiger Niereninsuffizienz nicht erhöht.

Präklinische Daten

Reproduktionstoxizität

In Fertilitätsstudien bei männlichen und weiblichen Ratten reduzierte Abirateronacetat die Fertilität, was 4 bis 16 Wochen nach Absetzen von Abirateronacetat vollständig reversibel war.

In diesen Studien zur Fertilität und Entwicklungstoxizität bei Ratten waren alle Auswirkungen durch die pharmakologische Aktivität von Abirateron bedingt.

Kanzerogenität und Genotoxizität

In einer 6-monatigen Studie bei transgenen Mäusen (Tg.rasH2) war Abirateronacetat bis zur höchsten getesteten Dosis (750 mg/kg/Tag entsprechend dem 6,7-Fachen der erwarteten Exposition (AUC) beim Menschen) nicht karzinogen. In einer 24-monatigen Studie zur Karzinogenität bei Ratten erhöhte Abirateronacetat die Inzidenz von Neoplasien der interstitiellen Zellen in den Hoden bei den getesteten Dosen von 5 bis 50 mg/kg/Tag. Die niedrigste Dosis entspricht dem 0,09-Fachen der erwarteten Plasmaexposition (AUC) beim Menschen. Dieser Befund wird als mit der pharmakologischen Wirkung von Abirateron in Zusammenhang stehend und als spezifisch für die Ratte erachtet. Bei weiblichen Ratten war Abirateronacetat bei Dosierungen bis zu 150 mg/kg/Tag nicht karzinogen.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 25°C lagern.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Nicht verwendete Arzneimittel oder Abfallmaterial sind fachgerecht zu entsorgen.

Zulassungsnummer

68890 (Swissmedic)

Packungen

Abirateron Viatris 500 mg, Packungen zu 56 Filmtabletten [B]

Abirateron Viatris 1000 mg, Packungen zu 28 Filmtabletten [B]

Zulassungsinhaberin

Viatris Pharma GmbH, 6312 Steinhausen

Stand der Information

Juli 2021

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Abirateron Viatris

Zusammensetzung

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Dosierung/Anwendung

Kontraindikationen

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Interaktionen

Schwangerschaft, Stillzeit

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Unerwünschte Wirkungen

Überdosierung

Eigenschaften/Wirkungen

Pharmakokinetik

Präklinische Daten

Sonstige Hinweise

Zulassungsnummer

Packungen

Zulassungsinhaberin

Stand der Information

Abirateron XiromedXiromed SAL02BX03Abirateron acetat68482

Abirateron Xiromed

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Abirateroni acetas.

Hilfsstoffe

Tablettenkern: Carmellosum natricum conexum (E468), lactosum monohydricum, natrii laurilsulfas (E487), hypromellosum (E464), cellulosum microcristallinum silificatum (E460), silica colloidalis anhydrica (E551), magnesii stearas (E470b).

Filmüberzug: Poly(alcohol vinylicus) (E1203), macrogolum 3350 (E1521), talcum (E553b), titanii dioxidum (E171), ferri oxidum flavum (E172), ferri oxidum rubrum (E172), ferri oxidum nigrum (E172).

Jede Filmtablette enthält 258,9 mg Lactose-Monohydrat und 11,99 mg Natrium.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Filmtabletten.

Jede Filmtablette enthält 500 mg Abirateronacetat .

Rot-beige, ovale Filmtabletten mit der Prägung «500» auf einer Seite und ohne Prägung auf der anderen Seite.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Zur Behandlung in Kombination mit LHRH-Agonisten und Prednison oder Prednisolon bei Patienten mit fortgeschrittenem metastasierenden Prostatakarzinom bei Progredienz nach Behandlung mit Docetaxel.

Dosierung/Anwendung

Übliche Dosierung

Die empfohlene Dosierung von Abirateron Xiromed beträgt 1'000 mg (zwei 500 mg Filmtabletten), verabreicht als tägliche Einmalgabe.

Dosierung von Prednison oder Prednisolon

Bei metastasiertem hormon-sensitivem Prostatakarzinom (mHSPC) wird Abirateron Xiromed mit 5 mg Prednison oder Prednisolon pro Tag angewendet.

Bei metastasierendem kastrationsresistentem Prostatakarzinom (mCRPC) wird Abirateron Xiromed mit 10 mg Prednison oder Prednisolon pro Tag angewendet.

Eine medizinische Kastration mit einem luteinisierenden Hormon Releasing Hormon (LHRH)-Analogon soll während der Behandlung von Patienten, die nicht chirurgisch kastriert sind, fortgeführt werden.

Empfohlene Überwachung

Serum-Transaminasen und Bilirubin sollten vor Beginn der Behandlung mit Abirateron Xiromed, in den ersten drei Monaten der Behandlung alle zwei Wochen und anschliessend einmal pro Monat gemessen werden. Blutdruck, Serum-Kalium und eine eventuelle Flüssigkeitsretention sollten einmal monatlich kontrolliert werden.

Bei Patienten mit vorbestehender Hypokaliämie oder bei Patienten, die während der Behandlung mit Abirateron Xiromed eine Hypokaliämie entwickeln, ist ein Beibehalten des Kalium-Spiegels der Patienten von ≥4,0 mmol/l zu berücksichtigen.

Falls Patienten Toxizitäten im Schweregrad ≥3, einschliesslich Hypertonie, Hypokaliämie, Ödeme und andere nicht mineralkortikoid-bedingte Toxizitäten, entwickeln, soll die Behandlung unterbrochen werden und eine entsprechende medizinische Versorgung eingeleitet werden. Die Behandlung mit Abirateron Xiromed soll nicht fortgesetzt werden, bis die Symptome der Toxizität auf Schweregrad 1 oder auf den Ausgangswert zurückgegangen sind.

Im Falle einer versäumten Tagesdosis von Abirateron Xiromed, Prednison oder Prednisolon soll die Behandlung am folgenden Tag mit der üblichen Tagesdosierung fortgeführt werden.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit vorbestehender leichter Einschränkung der Leberfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Über die klinische Sicherheit und Wirksamkeit bei mehrfacher Verabreichung von Abirateronacetat bei Patienten mit moderater oder schwerer Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh Class B oder C) liegen keine Daten vor. Abirateron Xiromed sollte nicht bei Patienten mit einer bestehenden moderaten oder schweren Einschränkung der Leberfunktion verabreicht werden (siehe «Pharmakokinetik» – «Kinetik spezieller Patientengruppen»).

Wenn der Patient zu einem beliebigen Zeitpunkt während der Behandlung eine schwere Hepatotoxizität entwickelt (Anstieg der Alaninaminotransferase (ALT) oder Aspartataminotransferase (AST) 20× über die obere Grenze des Normbereichs), sollte Abirateron Xiromed abgesetzt und der Patient nicht erneut mit Abirateron Xiromed behandelt werden.

Wenn bei Patienten unter der Behandlung mit Abirateron Xiromed eine Hepatotoxizität auftritt (ALT oder AST über 5× die obere Grenze des Normbereichs oder Anstieg des Bilirubins über 3× die obere Grenze des Normbereichs), sollte die Behandlung sofort ausgesetzt werden, bis die Leberfunktionswerte sich wieder normalisiert haben (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» – «Hepatotoxizität»). Nach Rückgang der Leberfunktionswerte auf die Ausgangswerte des Patienten kann eine erneute Behandlung mit einer reduzierten Dosis von 500 mg (eine 500 mg Filmtablette) einmal täglich erfolgen. Bei Patienten, die erneut behandelt werden, sollten Serum-Transaminasen und Bilirubin über drei Monate mindestens alle zwei Wochen und anschliessend einmal pro Monat überwacht werden. Tritt die Hepatotoxizität bei der reduzierten Dosis von 500 mg täglich erneut auf, ist die Behandlung mit Abirateron Xiromed abzusetzen.

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Kinder und Jugendliche

Für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen besteht keine Indikation.

Frauen

Für die Anwendung bei Frauen besteht keine Indikation.

Art der Anwendung

Abirateron Xiromed darf nicht zusammen mit Nahrungsmitteln eingenommen werden.

Die Tabletten müssen einmal täglich als Einzeldosis auf leeren Magen eingenommen werden.

Abirateron Xiromed darf frühestens zwei Stunden nach dem Essen eingenommen werden, und es darf danach für mindestens eine Stunde kein Essen eingenommen werden (siehe «Pharmakokinetik» - «Absorption»).

Die Filmtabletten müssen als Ganzes unzerkaut mit Wasser geschluckt werden.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe.

Herzinsuffizienz der NYHA Klasse III und IV.

Schwere Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh Class C).

Abirateron Xiromed mit Prednison oder Prednisolon ist in der Kombination mit Ra-223 kontraindiziert (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Frauen, die schwanger sind oder schwanger sein könnten (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Hypertonie, Hypokaliämie und Flüssigkeitsretention infolge eines Mineralokortikoid-Überschusses

Abirateron Xiromed kann aufgrund der erhöhten Mineralokortikoid-Spiegel infolge der CYP17-Inhibition (siehe «Pharmakodynamik» – «Wirkmechanismus») Hypertonie, Hypokaliämie und Flüssigkeitsretention hervorrufen. Die gleichzeitige Verabreichung eines Kortikosteroids supprimiert die Ausschüttung des adrenokortikotropen Hormons (ACTH), wodurch die Inzidenz und die Schwere dieser unerwünschten Wirkungen verringert werden. Vorsicht ist bei der Behandlung von Patienten geboten, deren Grunderkrankungen durch einen Blutdruckanstieg, eine Hypokaliämie oder eine Flüssigkeitsretention verschlechtert werden könnten, so z.B. bei Patienten mit Herzinsuffizienz, kürzlich stattgefundenem Myokardinfarkt oder ventrikulärer Arrhythmie. In Postmarketing-Erfahrungen wurde bei Patienten, die während der Einnahme von Abirateronacetat Hypokaliämie entwickeln oder an einer Herzkreislauferkrankung als Grunderkrankung leiden, QT-Verlängerung und Torsades de Pointes beobachtet.

Abirateron Xiromed sollte bei Patienten mit kardiovaskulärer Erkrankung in der Anamnese mit Vorsicht eingesetzt werden. Patienten mit unbehandelter Hypertonie, einer klinisch relevanten Herzerkrankung (d.h. Myokardinfarkt), schwerer oder instabiler Angina pectoris, einer Herzerkrankung der NYHA-Klassifikation II bis IV (Studien 3011 und 302) resp. III oder IV (Studie 301), einer Ejektionsfraktion von <50% oder einer arteriellen Thrombose in den vergangenen 6 Monaten wurden von den klinischen Studien ausgeschlossen. Patienten mit Vorhofflimmern oder anderen kardialen Arrhythmien, die eine medizinische Therapie benötigen, waren von den Studien 3011 und 302 ausgeschlossen. Die Sicherheit bei Patienten mit einer linksventrikulären Ejektionsfraktion von <50% oder einer Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse II bis IV ist nicht etabliert.

Vor Beginn der Behandlung von Patienten mit einem erheblichen Risiko für eine kongestive Herzinsuffizienz (z.B. Herzinsuffizienz, unkontrollierte Hypertonie oder kardiale Ereignisse wie ischämische Herzerkrankung in der Anamnese) ist eine Kontrolle der Herzfunktion (z.B. Echokardiogramm) in Betracht zu ziehen. Vor Beginn der Behandlung mit Abirateron Xiromed soll eine Herzinsuffizienz behandelt und die Herzfunktion optimiert werden. Hypertonie, Hypokaliämie, und Flüssigkeitsretention sollen korrigiert und kontrolliert werden. Während der Behandlung sollen Blutdruck, Serum-Kalium, Flüssigkeitsretention (Gewichtszunahme, periphere Ödeme) und andere Anzeichen und Symptome für eine Herzinsuffizienz über drei Monate alle zwei Wochen und anschliessend einmal im Monat kontrolliert und Anomalien korrigiert werden. Eine QT-Verlängerung wurde bei Patienten beobachtet, die eine Hypokaliämie im Zusammenhang mit einer Abirateronacetat Behandlung entwickelten. Die Herzfunktion ist nach klinischer Indikation zu kontrollieren, eine entsprechende Versorgung ist einzuleiten und ein Abbruch dieser Behandlung ist in Betracht zu ziehen, wenn eine klinisch signifikante Verminderung der Herzfunktion auftritt.

Hepatotoxizität

In kontrollierten klinischen Studien traten deutlich erhöhte Leberenzymwerte auf, die zu einem Absetzen der Medikation oder einer Dosismodifikation führten. Die Spiegel von Serum-Transaminasen und Bilirubin sollten vor Beginn einer Behandlung mit Abirateron Xiromed, in den ersten drei Monaten der Behandlung alle zwei Wochen und anschliessend einmal pro Monat gemessen werden. Wenn klinische Symptome auftreten, die auf eine Hepatotoxizität hindeuten, sollten die Serum-Transaminasen umgehend gemessen werden. Wenn es zu einem beliebigen Zeitpunkt zu einem Anstieg von ALT oder AST über 5× die obere Grenze des Normbereichs oder des Bilirubins über 3× die obere Grenze des Normbereichs kommt, sollte die Behandlung mit Abirateron Xiromed sofort unterbrochen und die Leberfunktion engmaschig überwacht werden. Eine erneute Behandlung mit Abirateron Xiromed kann erst nach Rückgang der Leberfunktionswerte auf den Ausgangswert des Patienten und mit einer verringerten Dosierung durchgeführt werden (siehe «Dosierung/Anwendung» – «Patienten mit Leberfunktionsstörungen»).

Wenn der Patient zu einem beliebigen Zeitpunkt unter der Behandlung eine schwere Hepatotoxizität entwickelt (ALT oder AST 20× die obere Grenze des Normbereichs), sollte Abirateron Xiromed abgesetzt und der Patient nicht erneut mit Abirateron Xiromed behandelt werden.

Nach der Marktzulassung wurden selten akutes Leberversagen und fulminante Hepatitis, einige mit tödlichem Ausgang, berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Absetzen von Kortikosteroiden und Absicherung von Stresssituationen

Vorsicht ist geboten und eine Überwachung auf eine Nebennierenrindeninsuffizienz sollte erfolgen, wenn die Patienten die Behandlung mit Prednison oder Prednisolon absetzen müssen. Wenn ein Absetzen der Kortikosteroide erforderlich wird, sollte die Behandlung mit Abirateron Xiromed ebenfalls abgebrochen werden. Für den Fall, dass die Weiterführung der Abirateron Xiromed Therapie wegen fehlender Alternativen erforderlich erscheint, sollen Kreislauf und Elektrolyte engmaschig überwacht werden (siehe weiter oben «Hypertonie, Hypokaliämie und Flüssigkeitsretention infolge eines Mineralokortikoid-Überschusses»).

Bei Belastungssituationen (z.B. Strahlentherapie, Operation, Sepsis) sollte eine Erhöhung der Kortikosteroiddosis erwogen werden.

Knochendichte

Bei Männern mit metastasierendem Prostatakarzinom im fortgeschrittenen Stadium kann die Therapie mit Abirateron Xiromed in Kombination mit Prednison oder Prednisolon die Knochendichte verringern.

Hypoglykämie

Der Blutzuckerwert bei Patienten mit Diabetes sollte überwacht werden.

Vorangegangene Therapie mit Ketoconazol

Bei Patienten, die zuvor wegen eines Prostatakarzinoms mit Ketoconazol behandelt wurden, könnten geringere Response-Raten auftreten.

Anwendung mit Chemotherapie

Die Sicherheit und Wirksamkeit der gleichzeitigen Anwendung von Abirateron Xiromed mit einer zytotoxischen Chemotherapie wurden nicht untersucht. Falls eine Chemotherapie erforderlich ist, muss die Behandlung mit Abirateron Xiromed abgebrochen werden.

Einfluss auf die Skelettmuskulatur

Interaktion mit CYP3A4-lnduktoren

Die gleichzeitige Gabe von Abirateronacetat zusammen mit Rifampicin, einem starken CYP3A4-Induktor, führte zu einer Reduktion der Abirateron-Exposition um rund 55%, was mit einer reduzierten Wirksamkeit einhergehen könnte. Gleichzeitige Anwendung starker CYP3A4-Induktoren wie z.B Phenytoin, Carbamazepin, Rifampicin, Rifabutin, Phenobarbital oder Johanniskraut (Hypericum perforatum) sollte während der Therapie mit Abirateron Xiromed vermieden werden, es sei denn, es sind keine Alternativen verfügbar.

Anwendung in Kombination mit ²²³Radiumdichlorid (Ra-223)

Es wird empfohlen, eine nachfolgende Behandlung mit Ra-223 nicht vor Ablauf von 5 Tagen nach der Einnahme der letzten Dosis Abirateron Xiromed in Kombination mit Prednison/Prednisolon zu beginnen.

Intoleranz gegenüber Hilfsstoffen

Dieses Arzneimittel enthält 23,98 mg Natrium pro Tagesdosis (zwei 500 mg Filmtabletten), entsprechend 1,2% der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.

Interaktionen

Die Gabe von Abirateron Xiromed zusammen mit Nahrungsmitteln erhöht die Absorption von Abirateron bis zu 17-fach. Abirateron Xiromed darf daher nicht zusammen mit Nahrung eingenommen werden (siehe «Dosierung/Anwendung», «Pharmakokinetik»).

Einfluss anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Abirateron

Eine Interaktionsstudie mit Rifampicin, einem starken CYP3A4-lnduktor, zeigte eine Reduktion der Abirateron-Exposition um 55% (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Eine Interaktionsstudie mit Ketoconazol, einem starken CYP3A4-lnhibitor, zeigte keine klinisch relevanten Effekte auf die Pharmakokinetik von Abirateron.

Einfluss von Abirateron auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel

Mit dem CYP2D6-Substrat Dextromethorphan zeigte sich eine Erhöhung der Dextromethorphan-Exposition (AUC) um ungefähr 200%. Die AUC₂₄_h von Dextrorphan, dem aktiven Metaboliten von Dextromethorphan, stieg um etwa 33% an. Vorsicht wird daher empfohlen, wenn Abirateron Xiromed mit Medikamenten verabreicht wird, die durch CYP2D6 metabolisiert werden.

Mit dem CYP1A2-Substrat Theophyllin zeigte sich keine klinisch relevante Interaktion.

In einer CYP2C8 Interaktionsstudie an gesunden Probanden wurde bei gleichzeitiger Gabe von Pioglitazon und einer Einzeldosis von 1000 mg Abirateronacetat die AUC von Pioglitazon um 46% erhöht und die AUC von M-III und M-IV, den aktiven Metaboliten von Pioglitazon, jeweils um 10% erniedrigt. Die Patienten sollten auf Anzeichen einer durch ein CYP2C8-Substrat mit geringer therapeutischer Breite bedingten Toxizität überwacht werden, wenn dieses gleichzeitig mit Abirateron Xiromed angewendet wird. Beispiele für durch CYP2C8 metabolisierte Arzneimittel sind Pioglitazon und Repaglinid (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» – «Hypoglykämie»).

Spironolacton bindet an den Androgenrezeptor und kann den Serumlevel des prostataspezifischen Antigens (PSA) erhöhen. Die gleichzeitige Anwendung mit Abirateron Xiromed wird nicht empfohlen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft

Abirateron Xiromed ist bei Frauen nicht indiziert. Abirateron Xiromed darf bei schwangeren Frauen auf keinen Fall verabreicht werden. Unter Anwendung von CYP17-Hemmern kommt es zu Veränderungen der Hormonspiegel und Beeinträchtigung der Entwicklung des Foeten (siehe «Präklinische Daten»).

Hat der Patient Geschlechtsverkehr mit einer Frau im gebärfähigen Alter, sollten sowohl ein Kondom als auch eine andere wirksame empfängnisverhütende Methode verwendet werden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Abirateron oder seine Metaboliten in die menschliche Muttermilch abgesondert werden. Abirateron Xiromed darf bei stillenden Frauen auf keinen Fall verabreicht werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien über die Auswirkungen von Abirateron Xiromed auf die Fahrtüchtigkeit oder das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Es wird nicht damit gerechnet, dass Abirateron Xiromed die Fahrtüchtigkeit oder das Bedienen von Maschinen beeinflusst.

Unerwünschte Wirkungen

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Sehr häufig: Harnwegsinfekte (10%).

Häufig: Sepsis.

Erkrankungen des Immunsystems (Hypersensitivität)

Endokrine Erkrankungen

Gelegentlich: Nebennierenrindeninsuffizienz.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: Hypokaliämie (20%; Schweregrad 3: 5% und Schweregrad 4: <1%).

Häufig: Hypertriglyceridämie.

Nicht bekannt: Hypoglykämie.

Herzerkrankungen

Häufig: Tachykardie, Vorhofflimmern, Arrhythmie, Angina pectoris, Herzinsuffizienz.

Gefässerkrankungen

Sehr häufig: Hypertonie (21%; Schweregrad 3: 6% und Schweregrad 4: 0%).

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Selten: Allergische Alveolitis.*

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Diarrhoe.

Häufig: Dyspepsie.

Affektionen der Leber und Galle

Sehr häufig: Erhöhung von ALT und/oder AST (einschliesslich Leberfunktionsstörung) (13%; Schwergrad 3: 4% und Schwergrad 4: <1%).

Selten: fulminante Hepatitis, akutes Leberversagen.*

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Gelegentlich: Rhabdomyolyse, Myopathie.*

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Häufig: Hämaturie.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: Periphere Ödeme (20%; Schweregrad 3: ≤1% und Schweregrad 4: <1%).

Verletzung, Vergiftungen und durch Eingriffe bedingte Komplikationen

Häufig: Frakturen (inklusiv Osteoporose und alle Frakturen ausser pathologischen Frakturen) (Schweregrad 4: <1%).

* nach Marktzulassung beobachtete unerwünschte Wirkungen.

Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen

Inzidenz und Schweregrad der Nebenwirkungen waren höher in der Subgruppe der Patienten mit einem initialen ECOG-Performance-Status Grad 2 sowie auch bei älteren Patienten (≥75 Jahre).

Kardiovaskuläre Reaktionen

Überdosierung

Erfahrungen mit Überdosierungen von Abirateron Xiromed beim Menschen sind begrenzt.

Es gibt kein spezifisches Antidot. Im Falle einer Überdosierung sollte Abirateron Xiromed abgesetzt und allgemeine unterstützende Massnahmen eingeleitet werden, einschliesslich der Überwachung möglicher Arrhythmien. Auch die Leberfunktion sollte kontrolliert werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

L02BX03

Wirkungsmechanismus

Pharmakodynamik

Abirateron Xiromed senkt die Serumspiegel von Testosteron und anderen Androgenen auf Konzentrationen, die geringer sind als jene, die durch die alleinige Gabe von LHRH-Agonisten oder eine Orchiektomie erreicht werden.

Effekte auf das QT-Intervall

Anwendung von Spironolacton

Den Patienten in den pivotalen klinischen Studien mit Abirateronacetat war die Anwendung von Spironolacton nicht gestattet, da Spironolacton an den Androgenrezeptor bindet und zu einer Erhöhung des PSA-Spiegels führen kann.

Klinische Wirksamkeit

Studie 3011 (Patienten mit neu diagnostiziertem metastasierendem hormon-naivem Hochrisiko-Prostatakarzinom (mHNPC) oder hormon-sensitivem Prostatakarzinom (mHSPC))

In der Studie 3011 wurde die Behandlung bis zur Progression der Krankheit, zum Widerruf des Einverständnisses, zum Auftreten unverträglicher Toxizität oder bis zum Tod fortgesetzt.

Studie 302 (asymptomatische oder leicht symptomatische Patienten, die vorgängig keine Chemotherapie erhalten haben)

Randomisiert n=1088 (Abirateronacetat-Arm: 546, Placebo-Arm: 542).

Endpunkte

Es waren zwei Ko-Primärendpunkte definiert, das radiologisch progressionsfreie Überleben rPFS (1. Analyse, Dez 2010) und das Gesamtüberleben (overall survival, OS) (2. Analyse, Dez 2011). Die p-Werte wurden mit 0,01 beziehungsweise 0,04 vordefiniert. Das rPFS wurde definiert als Krankheitsprogression, dokumentiert entweder über CT/MRI Scan (RECIST Kriterien), Knochenscan oder Tod. Progression im Falle eines Knochenscans lag vor wenn: a) innerhalb der ersten 12 Wochen der Knochenscan ≥2 neuen Läsionen (PCWG2 Kriterien) zeigte und dies durch einen zweiten Knochenscan ≥6 Wochen später bestätigt wurde, welcher zusätzlich ≥2 Läsionen zeigte (d.h. insgesamt mindestens 4 Läsionen); oder b) ≥2 neue Läsionen mehr als 12 Wochen nach Randomisierung im Knochenscan dokumentiert und in einem zweiten Knochenscan nach ≥6 Wochen bestätigt wurden (minimal 2 Läsionen).

Ergebnisse

rPFS

ORR

Die Ansprechrate betrug unter Abirateronacetat 35,5%, unter Placebo 15,6%, komplettes Ansprechen 10,9% vs. 3,7%.

Studie 301

Randomisiert n=1195 (Abirateronacetat-Arm: 797, Placebo-Arm: 398).

Durchschnittsalter 69 Jahre, 27,7% >75 Jahre, 11% ECOG- 2.

90% der Patienten hatten Knochenmetastasen, 45% Lymphknotenmetastasen, 12% Lungen- und 11% Lebermetastasen.

70% der Studienpatienten hatten eine radiologische Progression, 30% eine klinische Progression. 70% hatten zuvor eine und 30% zwei zytotoxische Chemotherapien erhalten.

Das mediane radiologische progressionsfreie Überleben betrug unter Abirateronacetat 5,6 Monate und unter Placebo 3,6 Monate (HR = 0,673; 95% KI: [0,585, 0,776], p <0,0001). Das objektive Ansprechen betrug 14% vs. 2,8%. Patienten unter Abirateronacetat wiesen eine signifikant höhere PSA-Gesamt-Responserate auf (definiert als ≥50%iger Rückgang gegenüber dem Ausgangswert) als Patienten unter Placebo: 38% gegenüber 10%, p <0,0001. Die mediane Zeit bis zur PSA-Progression betrug unter Abirateronacetat 10,2 Monate und unter Placebo 6,6 Monate (HR = 0,580, 95% KI: [0,462, 0,728], p <0,0001).

Pharmakokinetik

Absorption

Die absolute Bioverfügbarkeit wurde nicht untersucht. Nach oraler Einnahme nüchtern beträgt die Zeit bis zum Erreichen der maximalen Abirateron-Konzentration im Plasma etwa 2 Stunden. Bei Gabe von Abirateronacetat mit Nahrung ist die Exposition abhängig vom Fettgehalt der Mahlzeit bis zu 17-fach höher. Daher darf Abirateron Xiromed nicht zusammen mit Nahrungsmitteln eingenommen werden.

Distribution

Die Plasma-Proteinbindung beträgt 99,8%. Das scheinbare Distributionsvolumen beträgt etwa 5630 l.

Metabolismus

Elimination

Kinetik spezieller Patientengruppen

Leberfunktionsstörungen

Nierenfunktionsstörungen

Die Exposition war bei Patienten mit terminaler dialysepflichtiger Niereninsuffizienz nicht erhöht.

Präklinische Daten

Reproduktionstoxizität

In Fertilitätsstudien bei männlichen und weiblichen Ratten reduzierte Abirateronacetat die Fertilität, was 4 bis 16 Wochen nach Absetzen von Abirateronacetat vollständig reversibel war.

In diesen Studien zur Fertilität und Entwicklungstoxizität bei Ratten waren alle Auswirkungen durch die pharmakologische Aktivität von Abirateron bedingt.

Kanzerogenität und Genotoxizität

In einer 6-monatigen Studie bei transgenen Mäusen (Tg.rasH2) war Abirateronacetat bis zur höchsten getesteten Dosis (750 mg/kg/Tag entsprechend dem 6,7-fachen der erwarteten Exposition (AUC) beim Menschen) nicht karzinogen. In einer 24-monatigen Studie zur Karzinogenität bei Ratten erhöhte Abirateronacetat die Inzidenz von Neoplasien der interstitiellen Zellen in den Hoden bei den getesteten Dosen von 5 bis 50 mg/kg/Tag. Die niedrigste Dosis entspricht dem 0.09-fachen der erwarteten Plasmaexposition (AUC) beim Menschen. Dieser Befund wird als mit der pharmakologischen Wirkung von Abirateron in Zusammenhang stehend und als spezifisch für die Ratte erachtet. Bei weiblichen Ratten war Abirateronacetat bei Dosierungen bis zu 150 mg/kg/Tag nicht karzinogen.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Die Filmtabletten in der Originalverpackung und nicht über 30°C lagern.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Nicht verwendete Arzneimittel oder Abfallmaterial sind fachgerecht zu entsorgen.

Zulassungsnummer

68482 (Swissmedic).

Packungen

Abirateron Xiromed Filmtabletten 500 mg zu 56 Filmtabletten [B]

Zulassungsinhaberin

Xiromed SA, 6330 Cham.

Stand der Information

Juli 2021.

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Abirateron Xiromed

Zusammensetzung

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Dosierung/Anwendung

Kontraindikationen

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Interaktionen

Schwangerschaft, Stillzeit

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Unerwünschte Wirkungen

Überdosierung

Eigenschaften/Wirkungen

Pharmakokinetik

Präklinische Daten

Sonstige Hinweise

Zulassungsnummer

Packungen

Zulassungsinhaberin

Stand der Information

Abirateron Zentiva®Helvepharm AGL02BX03Abirateron acetat68334

Abirateron Zentiva^®

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Abirateronacetat.

Hilfsstoffe

Tablettenkern: Mikrokristalline Cellulose (Siliciumdioxid-beschichtet), Croscarmellose-Natrium, Natriumdodecylsulfat, Lactose-Monohydrat, Hypromellose, Magnesiumstearat, Hochdisperses Siliciumdioxid.

Filmüberzug: Eisenoxid rot (E172), Eisenoxid schwarz (E172), Macrogol 3350, Polyvinylalkohol, Talkum und Titandioxid.

Jede Filmtablette enthält 253.20 mg Lactose und 11.984 mg Natrium.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Jede Filmtablette enthält 500 mg Abirateronacetat (corresp. 446 mg Abirateron).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Zur Behandlung in Kombination mit LHRH Agonisten und Prednison oder Prednisolon bei Patienten mit fortgeschrittenem metastasierenden Prostatakarzinom bei Progredienz nach Behandlung mit Docetaxel.

Zur Behandlung in Kombination mit LHRH Agonisten und Prednison oder Prednisolon bei asymptomatischen oder leicht symptomatischen Patienten mit metastasierendem, kastrationsresistentem Prostatakarzinom (mCRPC) ohne viszerale Metastasen und ohne Lebermetastasen, nach Versagen der Androgendeprivationstherapie, wenn eine Chemotherapie klinisch nicht indiziert ist.

Dosierung/Anwendung

Übliche Dosierung

Die empfohlene Dosierung von Abirateron Zentiva beträgt 1'000 mg (zwei 500 mg Filmtabletten ), verabreicht als tägliche Einmalgabe.

Dosierung von Prednison oder Prednisolon

Bei metastasiertem hormon-sensitivem Prostatakarzinom (mHSPC) wird Abirateron Zentiva mit 5 mg Prednison oder Prednisolon pro Tag angewendet.

Bei metastasierendem kastrationsresistentem Prostatakarzinom (mCRPC) wird Abirateron Zentiva mit 10 mg Prednison oder Prednisolon pro Tag angewendet.

Eine medizinische Kastration mit einem luteinisierenden Hormon Releasing Hormon (LHRH)- Analogon soll während der Behandlung von Patienten, die nicht chirurgisch kastriert sind, fortgeführt werden.

Empfohlene Überwachung

Serum-Transaminasen und Bilirubin sollten vor Beginn der Behandlung mit Abirateron Zentiva, in den ersten drei Monaten der Behandlung alle zwei Wochen und anschliessend einmal pro Monat gemessen werden. Blutdruck, Serum-Kalium und eine eventuelle Flüssigkeitsretention sollten einmal monatlich kontrolliert werden. Patienten mit einem erheblichen Risiko für eine kongestive Herzinsuffizienz sollen in den ersten drei Monaten der Behandlung alle zwei Wochen und anschliessend einmal im Monat kontrolliert werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Bei Patienten mit vorbestehender Hypokaliämie oder bei Patienten, die während der Behandlung mit Abirateron Zentiva eine Hypokaliämie entwickeln, ist ein Beibehalten des Kalium-Spiegels der Patienten von ≥4,0 mmol/l zu berücksichtigen.

Falls Patienten Toxizitäten im Schweregrad ≥3, einschliesslich Hypertonie, Hypokaliämie, Ödeme und andere nicht mineralkortikoid-bedingte Toxizitäten, entwickeln, soll die Behandlung unterbrochen werden und eine entsprechende medizinische Versorgung eingeleitet werden. Die Behandlung mit Abirateron Zentiva soll nicht fortgesetzt werden, bis die Symptome der Toxizität auf Schweregrad 1 oder auf den Ausgangswert zurückgegangen sind.

Im Falle einer versäumten Tagesdosis von Abirateron Zentiva, Prednison oder Prednisolon soll die Behandlung am folgenden Tag mit der üblichen Tagesdosierung fortgeführt werden.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit vorbestehender leichter Einschränkung der Leberfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Über die klinische Sicherheit und Wirksamkeit bei mehrfacher Verabreichung von Abirateronacetat bei Patienten mit moderater oder schwerer Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh Class B oder C) liegen keine Daten vor. Abirateron Zentiva sollte nicht bei Patienten mit einer bestehenden moderaten oder schweren Einschränkung der Leberfunktion verabreicht werden (siehe «Pharmakokinetik» – «Kinetik spezieller Patientengruppen»).

Wenn der Patient zu einem beliebigen Zeitpunkt während der Behandlung eine schwere Hepatotoxizität entwickelt (Anstieg der Alaninaminotransferase (ALT) oder Aspartataminotransferase (AST) 20× über die obere Grenze des Normbereichs), sollte Abirateron Zentiva abgesetzt und der Patient nicht erneut mit Abirateron Zentiva behandelt werden.

Wenn bei Patienten unter der Behandlung mit Abirateron Zentiva eine Hepatotoxizität auftritt (ALT oder AST über 5× die obere Grenze des Normbereichs oder Anstieg des Bilirubins über 3× die obere Grenze des Normbereichs), sollte die Behandlung sofort ausgesetzt werden, bis die Leberfunktionswerte sich wieder normalisiert haben (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen – Hepatotoxizität»). Nach Rückgang der Leberfunktionswerte auf die Ausgangswerte des Patienten kann eine erneute Behandlung mit einer reduzierten Dosis von 500 mg (eine 500 mg Filmtablette) einmal täglich erfolgen. Bei Patienten, die erneut behandelt werden, sollten Serum-Transaminasen und Bilirubin über drei Monate mindestens alle zwei Wochen und anschliessend einmal pro Monat überwacht werden. Tritt die Hepatotoxizität bei der reduzierten Dosis von 500 mg täglich erneut auf, ist die Behandlung mit Abirateron Zentiva abzusetzen.

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Kinder und Jugendliche

Für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen besteht keine Indikation.

Frauen

Für die Anwendung bei Frauen besteht keine Indikation.

Art der Anwendung

Abirateron Zentiva darf nicht zusammen mit Nahrungsmitteln eingenommen werden.

Die Tabletten müssen einmal täglich als Einzeldosis auf leeren Magen eingenommen werden.

Abirateron Zentiva darf frühestens zwei Stunden nach dem Essen eingenommen werden, und es darf danach für mindestens eine Stunde kein Essen eingenommen werden (siehe «Pharmakokinetik» - «Absorption»). Die Tabletten müssen als Ganzes unzerkaut mit Wasser geschluckt werden.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe.

Herzinsuffizienz der NYHA Klasse III und IV.

Schwere Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh Class C).

Abirateron Zentiva mit Prednison oder Prednisolon ist in der Kombination mit Ra-223 kontraindiziert (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Frauen, die schwanger sind oder schwanger sein könnten (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Hypertonie, Hypokaliämie und Flüssigkeitsretention infolge eines Mineralokortikoid-Überschusses

Abirateron Zentiva kann aufgrund der erhöhten Mineralokortikoid-Spiegel infolge der CYP17-Inhibition (siehe «Pharmakodynamik – Wirkmechanismus») Hypertonie, Hypokaliämie und Flüssigkeitsretention hervorrufen. Die gleichzeitige Verabreichung eines Kortikosteroids supprimiert die Ausschüttung des adrenokortikotropen Hormons (ACTH), wodurch die Inzidenz und die Schwere dieser unerwünschten Wirkungen verringert werden. Vorsicht ist bei der Behandlung von Patienten geboten, deren Grunderkrankungen durch einen Blutdruckanstieg, eine Hypokaliämie oder eine Flüssigkeitsretention verschlechtert werden könnten, so z.B. bei Patienten mit Herzinsuffizienz, kürzlich stattgefundenem Myokardinfarkt oder ventrikulärer Arrhythmie. In Postmarketing-Erfahrungen wurde bei Patienten, die während der Einnahme von Abirateron Zentiva Hypokaliämie entwickeln oder an einer Herzkreislauferkrankung als Grunderkrankung leiden, QT-Verlängerung und Torsades de Pointes beobachtet.

Abirateron Zentiva sollte bei Patienten mit kardiovaskulärer Erkrankung in der Anamnese mit Vorsicht eingesetzt werden. Patienten mit unbehandelter Hypertonie, einer klinisch relevanten Herzerkrankung (d.h. Myokardinfarkt), schwerer oder instabiler Angina pectoris, einer Herzerkrankung der NYHA-Klassifikation II bis IV (Studien 3011 und 302); III oder IV (Studie 301), einer Ejektionsfraktion von <50% oder einer arteriellen Thrombose in den vergangenen 6 Monaten wurden von den klinischen Studien ausgeschlossen. Patienten mit Vorhofflimmern oder anderen kardialen Arrhythmien, die eine medizinische Therapie benötigen, waren von den Studien 3011 und 302 ausgeschlossen. Die Sicherheit bei Patienten mit einer linksventrikulären Ejektionsfraktion von <50% oder einer Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse II bis IV ist nicht etabliert.

Vor Beginn der Behandlung von Patienten mit einem erheblichen Risiko für eine kongestive Herzinsuffizienz (z.B. Herzinsuffizienz, unkontrollierte Hypertonie oder kardiale Ereignisse wie ischämische Herzerkrankung in der Anamnese) ist eine Kontrolle der Herzfunktion (z.B. Echokardiogramm) in Betracht zu ziehen. Vor Beginn der Behandlung mit Abirateron Zentiva soll eine Herzinsuffizienz behandelt und die Herzfunktion optimiert werden. Hypertonie, Hypokaliämie, und Flüssigkeitsretention sollen korrigiert und kontrolliert werden. Während der Behandlung sollen Blutdruck, Serum-Kalium, Flüssigkeitsretention (Gewichtszunahme, periphere Ödeme) und andere Anzeichen und Symptome für eine Herzinsuffizienz über drei Monate alle zwei Wochen und anschliessend einmal im Monat kontrolliert und Anomalien korrigiert werden. Eine QT-Verlängerung wurde bei Patienten beobachtet, die eine Hypokaliämie im Zusammenhang mit einer Abirateron Behandlung entwickelten. Die Herzfunktion ist nach klinischer Indikation zu kontrollieren, eine entsprechende Versorgung ist einzuleiten und ein Abbruch dieser Behandlung ist in Betracht zu ziehen, wenn eine klinisch signifikante Verminderung der Herzfunktion auftritt.

Hepatotoxizität

In kontrollierten klinischen Studien traten deutlich erhöhte Leberenzymwerte auf, die zu einem Absetzen der Medikation oder einer Dosismodifikation führten. Die Spiegel von Serum-Transaminasen und Bilirubin sollten vor Beginn einer Behandlung mit Abirateron Zentiva, in den ersten drei Monaten der Behandlung alle zwei Wochen und anschliessend einmal pro Monat gemessen werden. Wenn klinische Symptome auftreten, die auf eine Hepatotoxizität hindeuten, sollten die Serum-Transaminasen umgehend gemessen werden. Wenn es zu einem beliebigen Zeitpunkt zu einem Anstieg von ALT oder AST über 5× die obere Grenze des Normbereichs oder des Bilirubins über 3× die obere Grenze des Normbereichs kommt, sollte die Behandlung mit Abirateron Zentiva sofort unterbrochen und die Leberfunktion engmaschig überwacht werden. Eine erneute Behandlung mit Abirateron Zentiva kann erst nach Rückgang der Leberfunktionswerte auf den Ausgangswert des Patienten und mit einer verringerten Dosierung durchgeführt werden (siehe «Dosierung/Anwendung» – «Patienten mit Leberfunktionsstörungen»).

Wenn der Patient zu einem beliebigen Zeitpunkt unter der Behandlung eine schwere Hepatotoxizität entwickelt (ALT oder AST 20× die obere Grenze des Normbereichs), sollte Abirateron Zentiva abgesetzt und der Patient nicht erneut mit Abirateron Zentiva behandelt werden.

Nach der Marktzulassung wurden selten akutes Leberversagen und fulminante Hepatitis, einige mit tödlichem Ausgang, berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Absetzen von Kortikosteroiden und Absicherung von Stresssituationen

Vorsicht ist geboten und eine Überwachung auf eine Nebennierenrindeninsuffizienz sollte erfolgen, wenn die Patienten die Behandlung mit Prednison oder Prednisolon absetzen müssen. Wenn ein Absetzen der Kortikosteroide erforderlich wird, sollte die Behandlung mit Abirateron Zentiva ebenfalls abgebrochen werden. Für den Fall, dass die Weiterführung der Abirateron Zentiva Therapie wegen fehlender Alternativen erforderlich erscheint, sollen Kreislauf und Elektrolyte engmaschig überwacht werden (siehe weiter oben – «Hypertonie, Hypokaliämie und Flüssigkeitsretention infolge eines Mineralokortikoid-Überschusses»).

Bei Belastungssituationen (z.B. Strahlentherapie, Operation, Sepsis) sollte eine Erhöhung der Kortikosteroiddosis erwogen werden.

Knochendichte

Bei Männern mit metastasierendem Prostatakarzinom im fortgeschrittenen Stadium kann die Therapie mit Abirateron Zentiva in Kombination mit Prednison oder Prednisolon die Knochendichte verringern.

Hypoglykämie

Der Blutzuckerwert bei Patienten mit Diabetes sollte überwacht werden.

Vorangegangene Therapie mit Ketoconazol

Bei Patienten, die zuvor wegen eines Prostatakarzinoms mit Ketoconazol behandelt wurden, könnten geringere Response-Raten auftreten.

Anwendung mit Chemotherapie

Die Sicherheit und Wirksamkeit der gleichzeitigen Anwendung von Abirateron mit einer zytotoxischen Chemotherapie wurde nicht untersucht. Falls eine Chemotherapie erforderlich ist, muss die Behandlung mit Abirateron Zentiva abgebrochen werden.

Einfluss auf die Skelettmuskulatur

Interaktion mit CYP3A4-lnduktoren

Die gleichzeitige Gabe von Abirateron zusammen mit Rifampicin, einem starken CYP3A4-Induktor, führte zu einer Reduktion der Abirateron-Exposition um rund 55%, was mit einer reduzierten Wirksamkeit einhergehen könnte. Gleichzeitige Anwendung starker CYP3A4-Induktoren wie z.B Phenytoin, Carbamazepin, Rifampicin, Rifabutin, Phenobarbital oder Johanniskraut (Hypericum perforatum) sollte während der Therapie mit Abirateron Zentiva vermieden werden, es sei denn, es sind keine Alternativen verfügbar.

Anwendung in Kombination mit ²²³Radiumdiclorid

Die Behandlung mit Abirateronacetat und Prednison/Prednisolon in der Kombination mit Ra-223 ist kontraindiziert (siehe auch Rubrik «Kontraindikationen»). Grund hierfür ist ein erhöhtes Frakturrisiko und ein Trend zu einer erhöhten Mortalität bei Patienten mit asymptomatischem oder mild symptomatischem Prostatakarzinom, wie in klinischen Studien beobachtet wurde.

Es wird empfohlen, eine nachfolgende Behandlung mit Ra-223 nicht vor Ablauf von 5 Tagen nach der Einnahme der letzten Dosis Abirateron Zentiva in Kombination mit Prednison/Prednisolon zu beginnen.

Intoleranz gegenüber Hilfsstoffen

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Tagesdosis (1000 mg), d.h. es ist nahezu «natriumfrei».

Interaktionen

Die Gabe von Abirateron Zentiva zusammen mit Nahrungsmitteln erhöht die Absorption von Abirateron bis zu 17-fach. Abirateron Zentiva darf daher nicht zusammen mit Nahrung eingenommen werden (siehe «Dosierung/Anwendung», «Pharmakokinetik»).

Einfluss anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Abiraterone

Eine Interaktionsstudie mit Rifampicin, einem starken CYP3A4-lnduktor, zeigte eine Reduktion der Abirateron-Exposition um 55% (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Eine Interaktionsstudie mit Ketoconazol, einem starken CYP3A4-lnhibitor, zeigte keine klinisch relevanten Effekte auf die Pharmakokinetik von Abirateron.

Einfluss von Abirateron auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel

Mit dem CYP2D6-Substrat Dextromethorphan zeigte sich eine Erhöhung der Dextromethorphan Exposition (AUC) um ungefähr 200%. Die AUC_{24 h} von Dextrorphan, dem aktiven Metaboliten von Dextromethorphan, stieg um etwa 33% an. Vorsicht wird daher empfohlen, wenn Abirateron Zentiva mit Medikamenten verabreicht wird, die durch CYP2D6 metabolisiert werden.

Mit dem CYP1A2-Substrat Theophyllin zeigte sich keine klinisch relevante Interaktion.

In einer CYP2C8 Interaktionsstudie an gesunden Probanden wurde bei gleichzeitiger Gabe von Pioglitazon und einer Einzeldosis von 1000 mg Abirateronacetat die AUC von Pioglitazon um 46% erhöht und die AUC von M-III und M-IV, den aktiven Metaboliten von Pioglitazon, jeweils um 10% erniedrigt. Die Patienten sollten auf Anzeichen einer durch ein CYP2C8-Substrat mit geringer therapeutischer Breite bedingten Toxizität überwacht werden, wenn dieses gleichzeitig mit Abirateron Zentiva angewendet wird. Beispiele für durch CYP2C8 metabolisierte Arzneimittel sind Pioglitazon und Repaglinid (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» – «Hypoglykämie»).

Spironolacton bindet an den Androgenrezeptor und kann den Serumlevel des prostataspezifischen Antigens (PSA) erhöhen. Die gleichzeitige Anwendung mit Abirateron Zentiva wird nicht empfohlen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft

Abirateron Zentiva ist bei Frauen nicht indiziert. Abirateron Zentiva darf bei schwangeren Frauen auf keinen Fall verabreicht werden. Unter Anwendung von CYP17-Hemmern kommt es zu Veränderungen der Hormonspiegel und Beeinträchtigung der Entwicklung des Foeten (siehe «Präklinische Daten»).

Hat der Patient Geschlechtsverkehr mit einer Frau im gebärfähigen Alter, sollten sowohl ein Kondom als auch eine andere wirksame empfängnisverhütende Methode verwendet werden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Abirateronacetat oder seine Metaboliten in die menschliche Muttermilch abgesondert werden. Abirateron Zentiva darf bei stillenden Frauen auf keinen Fall verabreicht werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien über die Auswirkungen von Abirateron auf die Fahrtüchtigkeit oder das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Es wird nicht damit gerechnet, dass Abirateron Zentiva die Fahrtüchtigkeit oder das Bedienen von Maschinen beeinflusst.

Unerwünschte Wirkungen

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Sehr häufig: Harnwegsinfekte (10%).

Häufig: Sepsis.

Erkrankungen des Immunsystems (Hypersensitivität)

Endokrine Erkrankungen

Gelegentlich: Nebennierenrindeninsuffizienz.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: Hypokaliämie (20%; Schweregrad 3: 5% und Schweregrad 4: <1%).

Häufig: Hypertriglyceridämie.

Nicht bekannt: Hypoglykämie.

Herzerkrankungen

Häufig: Tachykardie, Vorhofflimmern, Arrhythmie, Angina pectoris, Herzinsuffizienz.

Gefässerkrankungen

Sehr häufig: Hypertonie (21%; Schweregrad 3: 6% und Schweregrad 4: 0%).

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Selten: Allergische Alveolitis.*

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Diarrhoe.

Häufig: Dyspepsie.

Affektionen der Leber und Galle

Sehr häufig: Erhöhung von ALT und/oder AST (einschliesslich Leberfunktionsstörung) (13%; Schwergrad 3: 4% und Schwergrad 4: <1%).

Selten: fulminante Hepatitis, akutes Leberversagen.*

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Gelegentlich: Rhabdomyolyse, Myopathie.*

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Häufig: Hämaturie.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: Periphere Ödeme (20%; Schweregrad 3: ≤1% und Schweregrad 4: <1%).

Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen

Häufig: Frakturen (inklusiv Osteoporose und alle Frakturen ausser pathologischen Frakturen) (Schweregrad 4: <1%).

* nach Marktzulassung beobachtete unerwünschte Wirkungen.

Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen

Inzidenz und Schweregrad der Nebenwirkungen waren höher in der Subgruppe der Patienten mit einem initialen ECOG-Performance-Status Grad 2 sowie auch bei älteren Patienten (≥75 Jahre).

Kardiovaskuläre Reaktionen

Überdosierung

Erfahrungen mit Überdosierungen von Abirateron beim Menschen sind begrenzt.

Es gibt kein spezifisches Antidot. Im Falle einer Überdosierung sollte Abirateron Zentiva abgesetzt und allgemeine unterstützende Massnahmen eingeleitet werden, einschliesslich der Überwachung möglicher Arrhythmien. Auch die Leberfunktion sollte kontrolliert werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

L02BX03

Wirkungsmechanismus

Abirateronacetat wird in vivo zu Abirateron umgewandelt, welches selektiv das Enzym 17α-Hydroxylase/C17, 20-lyase (CYP17) inhibiert und direkt die Umwandlung von Pregnenolon zu 17OH Pregnenolon und dessen Umwandlung zu DHEA blockiert. Diese Inhibierung führt zur Blockade der Glukokortikoid-Produktion (z.B. Cortisol), der Östrogen Biosynthese (Östron, Östradiol) in der Nebennierenrinde und der Androgen-Biosynthese (DHEA und Testosteron) in Hoden, Nebennieren und Prostata sowie im Tumor.

Pharmakodynamik

Abirateron Zentiva senkt die Serumspiegel von Testosteron und anderen Androgenen auf Konzentrationen, die geringer sind als jene, die durch die alleinige Gabe von LHRH-Agonisten oder eine Orchiektomie erreicht werden.

Effekte auf das QT-Intervall

Anwendung von Spironolacton

Klinische Wirksamkeit

In Studie 3011 wurden Patienten mit neu (in den 3 Monaten vor der Randomisierung) diagnostiziertem metastasierendem Prostatakarzinom aufgenommen, bei denen Faktoren einer Hochrisiko-Prognose vorlagen. Eine Hochrisiko-Prognose war wie folgt definiert Vorliegen von mindestens 2 der folgenden 3 Risikofaktoren: (1) Gleason-Score von ≥8; (2) Vorhandensein von mindestens 3 Läsionen im Knochenscan; (3) Vorhandensein messbarer viszeraler Metastasen (ohne Berücksichtigung des Lymphknotenbefalls).

Studie 3011 (Patienten mit neu diagnostiziertem metastasierendem hormon-naivem Hochrisiko-

Prostatakarzinom (mHNPC) oder hormon-sensitivem Prostatakarzinom (mHSPC)

In der Studie 3011 wurde die Behandlung bis zur Progression der Krankheit, zum Widerruf des Einverständnisses, zum Auftreten unverträglicher Toxizität oder bis zum Tod fortgesetzt.

Zum Zeitpunkt der geplanten rPFS-Analyse lagen 593 Ereignisse vor; 239 (40.0%) der mit Abirateron behandelten Patienten und 354 (58,8%) der mit einem Placebo behandelten Patienten wiesen eine radiologisch nachgewiesene Progression auf oder waren verstorben. Die Behandlung mit Abirateron zeigte eine statistisch signifikante Reduktion des Risikos von radiographischer Progression oder Todes von 53% im Vergleich mit der Placebo-Behandlung (HR=0,466; 95% KI: 0,394, 0,550; p<0.0001). Die mediane Zeitdauer bis zum Ereignis betrug 33,0 Monate unter Abirateron vs. 14,8 Monate unter Placebo.

Studie 302 (asymptomatische oder leicht symptomatische Patienten, die vorgängig keine

Chemotherapie erhalten haben)

Randomisiert n=1088 (Abirateron-Arm: 546, Placebo-Arm: 542).

Das Durchschnittsalter betrug 70 Jahre, median bestand die Erkrankung seit 5.3 Jahren, eine Therapie mit LHRH Agonisten wurde seit 40 Monaten durchgeführt. Patienten mit viszeralen Metastasen wurden ausgeschlossen. Entsprechend dem Brief Pain Inventory Short Form-Fragebogen (stärkster Schmerz in den letzten 24 Stunden) waren bei Studieneintritt 66% der Patienten asymptomatisch und 26% der Patienten leicht symptomatisch. Das Baseline PSA war 40 ng/mL (0,3–9726,3). 46% der Patienten waren an der Prostata operiert, 54% hatten eine Strahlentherapie, 4,1% waren orchiektomiert. Tumorstadien bei Diagnose waren T1-4, der Lymphknoten-Status war NX, N0-N3. Insgesamt 80% der in die Studie eingeschlossenen Patienten wiesen Knochenmetastasen auf, die Hälfte der Patienten hatte nur Knochenmetastasen. Die Behandlung erfolgte mit Abirateron plus 10 mg Prednison. Die Behandlung mit LHRH Agonisten wurde weitergeführt. Ko-Behandlung mit Bisphosphonaten erfolgte in ungefähr der Hälfte der Patienten.

Endpunkte

Es waren zwei Ko-Primärendpunkte definiert, das radiologisch progressionsfreie Überleben rPFS (1. Analyse, Dez 2010) und das Gesamtüberleben (overall survival, OS) (2. Analyse, Dez 2011). Die p-Werte wurden mit 0,01 beziehungsweise 0,04 vordefiniert. Das rPFS wurde definiert als Krankheitsprogression, dokumentiert entweder über CT/MRI Scan (RECIST Kriterien), Knochenscan oder Tod. Progression im Falle eines Knochenscans lag vor wenn: a) innerhalb der ersten 12 Wochen der Knochenscan ≥2 neuen Läsionen (PCWG2 Kriterien) zeigte und dies durch einen zweiten Knochenscan ≥6 Wochen später bestätigt wurde, welcher zusätzlich ≥2 Läsionen zeigte (d.h. insgesamt mindestens 4 Läsionen); oder b) ≥2 neue Läsionen mehr als 12 Wochen nach Randomisierung im Knochenscan dokumentiert und in einem zweiten Knochenscan nach ≥6 Wochen bestätigt wurden (minimal 2 Läsionen).

Die Studie hatte multiple Sekundärendpunkte wie Zeit bis Chemotherapie, Zeit bis zum Einsatz von Opiaten, Zeit bis zur Verschlechterung des Allgemeinzustands nach ECOG, Zeit bis zur PSA Progression, Zeit bis zur Verschlechterung der Lebensqualität (FACT-P Gesamtpunktzahl), Zeit bis zur subjektiven Verschlechterung des Schmerzes (Brief Pain Inventory Short Form, BPI-SF). Weitere Endpunkte waren PSA Response, Gesamtansprechrate, Dauer des Ansprechens, Zeit bis zu einem um mindestens 30% vermehrten Einsatz von Analgetika (Score 0 bis 3, bestimmt durch zwei Messungen in 4-wöchigem Abstand).

Ergebnisse

rPFS

Bei der ersten Analyse (nach 401 Ereignissen) wiesen 150 (28%) der Patienten im Abirateron-Arm und 251 (46%) der Patienten im Placebo Arm eine Progression auf. Die mediane Zeitdauer bis zur Progression betrug unter Abirateron bzw. Placebo NE vs. 8,28 Monate; HR 0,425 (0,347, 0,522), p<0.0001.

In der zweiten Analyse (nach insgesamt 607 beobachten Ereignissen) fand sich im Abirateron-Arm bei 271 (50%) Patienten und im Placebo-Arm bei 336 (62%) Patienten eine Progression. Der Median der progressionsfreien Überlebenszeit (Kaplan-Meier) betrug zu diesem Zeitpunkt unter Abirateron 16,5 Monate versus 8.3 Monate unter Placebo. Die HR lag bei 0,530 (0,451, 0,623, p<0,0001) und war damit konsistent zur ersten Analyse.

Die finale Analyse für das OS wurde nach insgesamt 741 (354 vs. 387) beobachteten Ereignissen (einer durchschnittlichen Nachbeobachtung von 49 Monate) durchgeführt. Ein statistisch signifikantes OS zu Gunsten der mit Abirateron behandelten Gruppe wurde gezeigt mit einer 19.4% Reduktion des Risikos zu versterben (HR = 0.806; 95% CI: [0.697, 0.931], p=0.0033) und einer Steigerung des durchschnittlichen Gesamtüberlebens um 4.4 Monate (34.7 Monate unter Abirateron vs. 30.3 Monate unter Placebo). Diese Steigerung wurde gezeigt, obwohl 44% der Patienten im PlaceboArm Abirateron als Folgetherapie erhielten.

ORR

Die Ansprechrate betrug unter Abirateron 35,5%, unter Placebo 15,6%, komplettes Ansprechen 10,9% vs. 3,7%.

Studie 301

Randomisiert n=1195 (Abirateron-Arm: 797, Placebo-Arm: 398).

Durchschnittsalter 69 Jahre, 27,7% >75 Jahre, 11% ECOG- 2.

90% der Patienten hatten Knochenmetastasen, 45% Lymphknotenmetastasen, 12% Lungen- und 11% Lebermetastasen.

70% der Studienpatienten hatten eine radiologische Progression, 30% eine klinische Progression. 70% hatten zuvor eine und 30% zwei zytotoxische Chemotherapien erhalten.

Eine weitere Analyse zum Gesamtüberleben wurde nach 775 Todesfällen (entsprechend 97% der geplanten Todesfälle für die finale Analyse) durchgeführt. In dieser Analyse betrug das mediane OS unter Abirateron 15,8 Monate vs. Placebo 11,2 Monate (Hazard Ratio 0,740 [0,638, 0,859]) und war damit konsistent zur ersten Analyse.

Das mediane radiologische progressionsfreie Überleben betrug unter Abirateron 5.6 Monate und unter Placebo 3,6 Monate (HR = 0,673; 95% KI: [0,585, 0776], p <0,0001). Das objektive Ansprechen betrug 14% vs. 2.8%. Patienten unter Abirateron wiesen eine signifikant höhere PSA-Gesamt-Responserate auf (definiert als ≥50%iger Rückgang gegenüber dem Ausgangswert) als Patienten unter Placebo: 38% gegenüber 10%, p <0,0001. Die mediane Zeit bis zur PSA-Progression betrug unter Abirateron 10.2 Monate und unter Placebo 6,6 Monate (HR = 0,580, 95% KI: [0,462, 0,728], p <0,0001).

Die Lebensqualitäts-Endpunkte waren wie folgt: Schmerzlinderung wurde unter Abirateron in 44% beobachtet gegenüber 27% unter Placebo p=0,0002. Ausserdem war der Anteil Patienten mit Schmerz-Progression unter Abirateron niedriger als unter Placebo. Verglichen mit der Placebo-Gruppe hatte ausserdem ein geringerer Anteil der Patienten in der Abirateron-Gruppe skelettale Ereignisse.

Pharmakokinetik

Absorption

Die absolute Bioverfügbarkeit wurde nicht untersucht. Nach oraler Einnahme nüchtern beträgt die Zeit bis zum Erreichen der maximalen Abirateron-Konzentration im Plasma etwa 2 Stunden. Bei Gabe von Abirateronacetat mit Nahrung ist die Exposition abhängig vom Fettgehalt der Mahlzeit bis zu 17-fach höher. Daher darf Abirateron Zentiva nicht zusammen mit Nahrungsmitteln eingenommen werden.

Distribution

Die Plasma-Proteinbindung beträgt 99,8%. Das scheinbare Distributionsvolumen beträgt etwa 5630 l.

Metabolismus

Elimination

Kinetik spezieller Patientengruppen

Leberfunktionsstörungen

Nierenfunktionsstörungen

Die Exposition war bei Patienten mit terminaler dialysepflichtiger Niereninsuffizienz nicht erhöht.

Präklinische Daten

Reproduktionstoxizität

In Fertilitätsstudien bei männlichen und weiblichen Ratten reduzierte Abirateronacetat die Fertilität, was 4 bis 16 Wochen nach Absetzen von Abirateronacetat vollständig reversibel war.

In diesen Studien zur Fertilität und Entwicklungstoxizität bei Ratten waren alle Auswirkungen durch die pharmakologische Aktivität von Abirateron bedingt.

Kanzerogenität und Genotoxizität

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Abirateron Zentiva 500 mg Filmtabletten: Die Filmtabletten in der Originalverpackung und nicht über 30 °C lagern.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Hinweise zu Gebrauch, Handhabung und Beseitigung

Nicht verwendete Arzneimittel oder Abfallmaterial sind fachgerecht zu entsorgen.

Zulassungsnummer

68334 (Swissmedic).

Packungen

Abirateron Zentiva Filmtabletten 500 mg zu 56 Filmtabletten [B]

Zulassungsinhaberin

Helvepharm AG, Frauenfeld

Stand der Information

Juli 2021.

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Abirateron Zentiva®

Zusammensetzung

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Dosierung/Anwendung

Kontraindikationen

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Interaktionen

Schwangerschaft, Stillzeit

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Unerwünschte Wirkungen

Überdosierung

Eigenschaften/Wirkungen

Pharmakokinetik

Präklinische Daten

Sonstige Hinweise

Zulassungsnummer

Packungen

Zulassungsinhaberin

Stand der Information

abnobaVISCUM® FraxiniFuture Health Pharma GmbHL01CXvisci albi fraxini herbae recentis extractum liquidum (viscum album ssp. album L., herba; Wirtsbaum: Fraxinus excelsior L., Fraxinus angustifolia Vahl oder ihre Hybriden); viscum album fraxini ex herba recente col. D6 (HAB 32); viscum album fraxini ex herba recente col. D10 (HAB 32); viscum album fraxini ex herba recente col. D20 (HAB 32); viscum album fraxini ex herba recente col. D30 (HAB 32)68315

abnobaVISCUM^® Fraxini

Anthroposophisches Arzneimittel

Die Wirksamkeit und Sicherheit von «abnobaVISCUM Fraxini» wurden von Swissmedic nur summarisch geprüft. Die Zulassung von «abnobaVISCUM Fraxini» stützt sich auf «abnobaVISCUM Fraxini» mit Stand der Information vom Februar 2021, welches denselben Wirkstoff enthält und in Deutschland zugelassen ist.

Zusammensetzung

Wirkstoffe

abnobaVISCUM Fraxini 20 mg/2 mg/0,2 mg/0,02 mg:

Fluidextrakt aus frischem Eschenmistelkraut (Viscum album L. subsp. album, herba, Wirtsbaum Fraxinus excelsior L., Fraxinus angustifolia Vahl oder ihre Hybriden), DEV: 1:50 (relativ zur Frischpflanze)
Auszugsmittel: Natriummonohydrogenphosphat-Dihydrat Ph.Eur., Ascorbinsäure Ph.Eur., Wasser für Injektionszwecke Ph.Eur. (2,03 : 0,34 : 97,63)

abnobaVISCUM Fraxini D6 / D10 / D20 / D30:

Viscum album Fraxini ex herba recente col. D6 / D10 / D20 / D30 (HAB 32)

Hilfsstoffe

abnobaVISCUM Fraxini 20 mg: Keine.

abnobaVISCUM Fraxini 2 mg: Natriummonohydrogenphosphat-Dihydrat 18,54 mg, Ascorbinsäure, Wasser für Injektionszwecke.

abnobaVISCUM Fraxini 0,2 mg: Natriummonohydrogenphosphat-Dihydrat 20,0 mg, Ascorbinsäure, Wasser für Injektionszwecke.

abnobaVISCUM Fraxini 0,02 mg: Natriummonohydrogenphosphat-Dihydrat 19,6 mg, Natriumdihydrogenphosphat-Monohydrat 1,8 mg, Ascorbinsäure, Wasser für Injektionszwecke.

Enthält aus der Herstellung/Potenzierung:

abnobaVISCUM Fraxini D6: Natriummonohydrogenphosphat-Dihydrat 2,1 mg, Natriumchlorid 8,1 mg, Wasser für Injektionszwecke.

abnobaVISCUM Fraxini D10: Natriumchlorid 9,0 mg, Wasser für Injektionszwecke.

abnobaVISCUM Fraxini D20: Natriumchlorid 9,0 mg, Wasser für Injektionszwecke.

abnobaVISCUM Fraxini D30: Natriumchlorid 9,0 mg, Wasser für Injektionszwecke.

Natriumgehalt pro 1 ml Ampulle:

abnobaVISCUM Fraxini 20 mg: 5,2 mg

abnobaVISCUM Fraxini 2 mg: 5,4 mg

abnobaVISCUM Fraxini 0,2 mg: 5,4 mg

abnobaVISCUM Fraxini 0,02 mg: 5,4 mg

abnobaVISCUM Fraxini D6: 3,7 mg

abnobaVISCUM Fraxini D10: 3,5 mg

abnobaVISCUM Fraxini D20: 3,5 mg

abnobaVISCUM Fraxini D30: 3,5 mg

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

abnobaVISCUM Fraxini 20 mg/2 mg/0,2 mg/0,02 mg:

Ampullen zu 1 ml Injektionslösung (s.c.).

1 Ampulle enthält 1 ml, 0,1 ml, 0,01 ml, 0,001 ml eines Fluidextrakts aus frischem Eschenmistelkraut (Viscum album L. subsp. album, herba, Wirtsbaum Fraxinus excelsior L., Fraxinus angustifolia Vahl oder ihre Hybriden), DEV 1:50 (relativ zur Frischpflanze). Auszugsmittel: Natriummonohydrogenphosphat-Dihydrat, Ascorbinsäure, Wasser für Injektionszwecke (2,03 : 0,34 : 97,63).

abnobaVISCUM Fraxini D6 / D10 / D20 / D30:

Ampullen zu 1 ml Injektionslösung/Infusionslösung (s.c.: D6 – D30 / i.v.: D10 – D30).

1 Ampulle enthält Wirkstoff:

Viscum album Fraxini ex herba recente col. D6 / D10 / D20 / D30 (HAB 32) 1 ml

Für abnobaVISCUM Fraxini 20 mg/2 mg/0,2 mg/0,02 mg:

Die Stärke in mg im Produktnamen gibt die Menge an frischem Pflanzenmaterial an, welche zur Herstellung von 1 Ampulle abnobaVISCUM Fraxini eingesetzt wurde.

Bsp.: „abnobaVISCUM Fraxini 20 mg“ enthält in einer Ampulle einen Auszug aus 20 mg frischem Eschenmistelkraut.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Gemäss der anthroposophischen Menschen- und Naturerkenntnis kann abnobaVISCUM Fraxini zur Zusatzbehandlung bei malignen Erkrankungen bei Erwachsenen ab 18 Jahren angewendet werden.

Dazu gehören: Anregung von Form- und Integrationskräften zur Auflösung und Wiedereingliederung verselbständigter Wachstumsprozesse, z. B.:

– bei bösartigen Geschwulstkrankheiten, auch mit begleitenden Störungen der blutbildende Organe

– Rezidivprophylaxe nach Geschwulstoperationen

– bei definierten Präkanzerosen

– bei gutartigen Geschwulstkrankheiten

Dosierung/Anwendung

Therapieeinleitung

Dosierung und Häufigkeit der Anwendung (für alle abnobaVISCUM Fraxini Präparate)

Soweit nicht anders angegeben, erfolgt die Dosierung stets mit 1 ml der Injektionslösung der angegebenen Stärke bzw. Potenzstufe. Die Behandlung sollte mit der Stärke 0,02 mg (für die Stärken 0,02 mg, 0,2 mg, 2 mg, 20 mg und der Potenzstufe D6) dreimal wöchentlich begonnen werden. Dann wird die Dosis bis zum Erreichen der optimalen Dosis stufenweise gesteigert.

Die Potenzstufen D10 bis D30 sind nach individueller Indikationsstellung anzuwenden.

Die optimale Konzentration bzw. Dosis muss individuell ermittelt werden. Hierzu sind nach heutigem Wissensstand folgende Reaktionen zu beachten, die einzeln oder in Kombination auftreten können.

a) Änderung des subjektiven Befindens

Am Injektionstag evtl. auftretende Abgeschlagenheit, Frösteln, allgemeines Krankheitsgefühl, Kopfschmerzen und kurzzeitige Schwindelgefühle sind keine Zeichen von Unverträglichkeit, sondern weisen auf eine wirksame, möglicherweise schon zu hohe Dosierung hin. Wenn diese Erscheinungen am Folgetag noch nicht abgeklungen sind oder ein tolerables Mass übersteigen, sollte die Stärke bzw. Dosis reduziert werden.

Eine Besserung des Allgemeinbefindens (Zunahme von Appetit und Gewicht, Normalisierung von Schlaf, Wärmeempfinden und Leistungsfähigkeit) und der psychischen Befindlichkeit (Aufhellung der Stimmungslage, Zunahme von Lebensmut und Initiativfähigkeit) sowie eine Linderung von Schmerzzuständen zeigen an, dass im optimalen Bereich dosiert wird.

b) Temperaturreaktion

Temperaturreaktion in Form eines überdurchschnittlichen Anstiegs der Körpertemperatur wenige Stunden nach Injektion, einer Wiederherstellung der physiologischen Morgen-/Abend-Differenz von mindestens 0,5° C oder eines Anstiegs des mittleren Temperaturniveaus unter Behandlung.

Bei Tumorfieber wird dagegen mit niedrigen Konzentrationen eine Normalisierung und Rhythmisierung der Kerntemperatur angestrebt.

c) Immunologische Reaktion

Zum Beispiel Anstieg der Leukozyten (vor allem der absoluten Lymphozyten und Eosinophilenzahl), Besserung des zellulären Immunstatus im Recall-Antigen-Test bzw. bei der Bestimmung der Lymphozyten-Subpopulationen.

d) Lokale Entzündungsreaktion

Lokale Entzündungsreaktion an der Einspritzstelle bis max. 5 cm Durchmesser.

Erhaltungstherapie

Soweit nicht anders verordnet:

Die individuelle Dosierung kann schon bei der Stärke 0,02 mg vorliegen. Andernfalls erhöht man die Dosis schrittweise auf Stärke 0,2 mg, 2 mg und 20 mg mit jeweils 2 - 3 Injektionen pro Woche.

Da beim Übergang von einer Stärke auf die nächst höhere heftige Reaktionen auftreten können, sollte zunächst nur eine halbe Ampulle der nächst höheren Konzentration injiziert werden. Falls schon bei der Stärke 0,02 mg zu starke Reaktionen auftreten, sollte auf Stärke D6 übergegangen werden. Falls auch hier zu starke Reaktionen auftreten, sollte nur ein Drittel der Potenzstufe D6 verwendet werden oder auf D10 gewechselt werden. In den oben genannten Fällen wird die Anwendung von 0,5 ml bzw. 0,3 ml abnobaVISCUM Fraxini mit Hilfe einer skalierten 1 ml-Spritze empfohlen.

Während einer Strahlen-, Chemo- oder Hormontherapie oder nach einer Operation kann sich die individuelle Reaktionslage der Patienten verändern und eine Dosisanpassung erforderlich machen.

Mit der so ermittelten optimalen individuellen Konzentration bzw. Dosis wird die Behandlung fortgesetzt.

In Abständen von 3 – 6 Monaten sollte die Dosierung anhand der Patientenreaktion sowie des Tumorverhaltens überprüft werden.

Therapiedauer

Über die Dauer der Anwendung entscheiden der behandelnde Arzt oder die behandelnde Ärztin.

Die Anwendungsdauer ist prinzipiell nicht begrenzt. Sie wird vom Arzt oder von der Ärztin festgelegt und richtet sich nach dem jeweiligen Rezidivrisiko und dem individuellen Befinden bzw. Befund des Patienten. Sie sollte mehrere Jahre betragen, wobei in der Regel Pausen in zunehmender Länge eingelegt werden.

Häufigkeit der Anwendung

Soweit nicht anders verordnet: subkutane Injektion 2 – 3 x wöchentlich.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Kinder und Jugendliche

Es liegen keine hinreichenden Studien zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen vor. Das potentielle Risiko für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen ist nicht bekannt.

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Für konkrete Dosierungsempfehlungen bei eingeschränkter Nierenfunktion gibt es keine hinreichenden Daten. Allgemeine Erfahrungen haben bisher keine Notwendigkeit einer Dosisanpassung erkennen lassen.

Art der Anwendung

Subkutane Injektion, nach Möglichkeit in Tumor- bzw. Metastasennähe, ansonsten an stets wechselnden Körperstellen (z. B. Bauch, Oberarm oder Oberschenkel). Nicht in entzündete Hautareale oder Bestrahlungsfelder injizieren. Auf streng subkutane Injektionstechnik ist zu achten.

Vorsichtshalber wird empfohlen, abnobaVISCUM Fraxini nicht mit anderen Arzneimitteln in einer Spritze aufzuziehen (s. auch unter «Inkompatibilitäten»).

Ampullen sind unmittelbar nach dem Öffnen zu injizieren. Angebrochene Ampullen dürfen für eine spätere Injektion nicht aufbewahrt werden.

Nur für die Potenzstufen D10, D20 und D30:

Für die Potenzstufen D10, D20 und D30 kann in besonderen Fällen die erforderliche Dosis einer Infusionslösung (physiologische Kochsalzlösung oder 5%-ige Glukoselösung) zugemischt und langsam intravenös infundiert werden. Die Infusionsdauer sollte für 250 ml mindestens 90 Minuten dauern. Dosierung und Häufigkeit richten sich nach der jeweiligen körperlichen Verfassung und werden individuell vom Arzt festgelegt.

Kontraindikationen

-bekannte Allergie auf Mistelzubereitungen

-akut entzündliche bzw. hoch fieberhafte Erkrankungen: die Behandlung sollte bis zum Abklingen der Entzündungszeichen unterbrochen werden

-chronische granulomatöse Erkrankungen und floride Autoimmunerkrankungen und solche unter immunsuppressiver Therapie

-Hyperthyreose mit Tachykardie

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Durch eine zu rasche Dosissteigerung (bei Überspringen der nächst stärkeren Dosierung auf die übernächste) kann es zu allergoiden Reaktionen kommen, die ärztliche Notfallmassnahmen erfordern. Da die allergoide Reaktion dosisabhängig ist, kann die Therapie nach Abklingen der Symptome mit reduzierter Dosis weitergeführt werden.

Nach jeder länger als 4 Wochen dauernden Pause ist stets wieder zur Ermittlung der individuellen Dosis mit der Stärke 0,02 mg zu beginnen.

Primäre Hirn- und Rückenmarkstumoren oder intracranielle Metastasen mit Gefahr einer Hirndruckerhöhung: In diesem Fall sollten die Präparate nur nach strenger Indikationsstellung und unter engmaschiger klinischer Kontrolle verabreicht werden.

Die Ampulle sollte kurz in der Hand erwärmt werden, da die Bildung von Kälteagglutininen nach der i.v. Injektion nicht körperwarmer Mistelinjektionslösungen beschrieben wurde.

Für Mistelpräparate generell gibt es nur begrenzte Sicherheitsdaten aus klinischen Studien. Am häufigsten sind Lokalreaktionen zu erwarten. Auch können allergische Reaktionen auftreten (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»).

AbnobaVISCUM Fraxini enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro 1 ml, d. h., es ist nahezu „natriumfrei“.

Interaktionen

Mit den Präparaten abnobaVISCUM Fraxini 20 mg, abnobaVISCUM Abietis 20 mg und abnobaVISCUM Pini 20 mg wurde in vitro in den Konzentrationen 0,2, 2,0 und 200 µg/ml die Inhibition, bzw. in den Konzentrationen 0,2, 2,0 und 4 µg/ml die Induktion verschiedener CYP450-Isoenzyme überprüft. Es konnte keine eindeutige Induktion sowie keine bzw. nur eine geringfügige Inhibition für die getesteten Konzentrationen beobachtet werden. Es sind deshalb keine Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln zu erwarten.

Zu Interaktionen mit anderen immunmodulierenden Substanzen (z.B. Thymusextrakten) liegen keine Untersuchungen vor. Bei zeitnaher Anwendung entsprechender Präparate ist eine vorsichtige Dosierung und Kontrolle geeigneter Immunparameter empfehlenswert.

Schwangerschaft, Stillzeit

Für abnobaVISCUM Fraxini liegen keine klinischen Daten über exponierte Schwangere vor.

Mit abnobaVISCUM Fraxini 20 mg durchgeführte tierexperimentelle Studien zur Embryotoxizität in der Ratte lassen keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Es liegen keine tierexperimentellen Studien in Bezug auf die Auswirkungen auf Geburt und postnatale Entwicklung beim Föten/Säugling vor (siehe Rubrik «Präklinische Daten»). Das potentielle Risiko für den Menschen in diesen Bereichen ist nicht bekannt. abnobaVISCUM Fraxini sollte während der Schwangerschaft und Stillzeit nicht angewendet werden, es sei denn, es ist klar notwendig.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Es ist deshalb nicht bekannt, ob abnobaVISCUM Fraxini die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, beeinflusst. Falls jedoch Symptome wie Fieber auftreten, die mit der Anwendung von abnobaVISCUM Fraxini zusammenhängen, darf der Patient so lange nicht aktiv am Strassenverkehr teilnehmen oder Maschinen bedienen, bis diese Symptome abgeklungen sind.

Unerwünschte Wirkungen

Eine geringe Steigerung der Körpertemperatur und lokale entzündliche Reaktionen an der subkutanen Injektionsstelle treten zu Beginn der Therapie häufig bis sehr häufig auf. Ebenso kann eine regionale Lymphknotenschwellung auftreten.

Bei Fieber über 38°C (evtl. mit Abgeschlagenheit, Frösteln, allg. Krankheitsgefühl, Kopfschmerzen und kurzzeitigen Schwindelgefühlen) oder bei grösseren örtlichen Reaktionen über 5 cm Durchmesser sollte die nächste Injektion erst nach Abklingen dieser Symptome und in reduzierter Konzentration bzw. Dosis gegeben werden.

Das durch abnobaVISCUM Fraxini-Injektion hervorgerufene Fieber sollte nicht mit fiebersenkenden Arzneimitteln gesenkt werden. Bei länger als 3 Tage anhaltendem Fieber ist an einen infektiösen Prozess oder Tumorfieber zu denken.

Es können lokalisierte oder systemische allergische oder allergoide Reaktionen auftreten (gewöhnlich in Form von generalisiertem Juckreiz, Urtikaria oder Exanthem, mitunter auch mit Quincke-Ödem, Schüttelfrost, Atemnot, und Bronchospastik, vereinzelt mit anaphylaktischem Schock oder als Erythema exsudativum multiforme), die das Absetzen des Präparates und die Einleitung einer ärztlichen Therapie erfordern.

Eine Aktivierung vorbestehender Entzündungen sowie entzündliche Reizerscheinungen oberflächlicher Venen im Injektionsbereich sind möglich. Auch hier ist eine vorübergehende Therapiepause bis zum Abklingen der Entzündungsreaktion erforderlich.

Es wurde über das Auftreten chronisch granulomatöser Entzündungen (Sarkoidose, Erythema nodosum) und von Autoimmunerkrankungen (Dermatomyositis) während einer Misteltherapie berichtet.

Auch über Symptome einer Hirndruckerhöhung bei Hirntumoren/-metastasen während einer Misteltherapie wurde berichtet.

Überdosierung

Auftreten anaphylaktischer Reaktionen

Anzeichen und Symptome

Anzeichen einer beginnenden anaphylaktischen Reaktion sind u. a. Juckreiz oder Brennen an Handinnenflächen oder Fusssohlen, der Zunge und des Gaumens; ferner Juckreiz, Erythem und Urtikaria an Haut und Schleimhäuten. Im weiteren Verlauf kann es zum Auftreten von Übelkeit, Krämpfen, Erbrechen, Rhinorrhoe, Heiserkeit, Dyspnoe, Tachykardie und Blutdruckabfall kommen bis hin zu Schock und Kreislaufstillstand.

Behandlung

Die Notfalltherapie der anaphylaktischen Reaktion erfolgt gemäss den aktuellen Leitlinien. Eine adäquate Notfallausrüstung muss zur Verfügung stehen.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

L01CX

Wirkungsmechanismus

Die Anwendung dieses Arzneimittels im genannten Anwendungsgebiet beruht auf den Prinzipien der anthroposophischen Menschen- und Naturkenntnis

Pharmakodynamik

Für abnobaVISCUM Fraxini-Extrakte sind in vitro, im Tierversuch sowie humanpharmakologisch kanzerostatische und immunmodulierende Eigenschaften beschrieben.

Klinische Wirksamkeit

Beim Menschen sind für Viscum album-Gesamtextrakte eine Besserung der Lebensqualität und Chemotherapie-bedingter Nebenwirkungen in Studien beschrieben. Ausserdem sind immunmodulierende Eigenschaften, Besserung von Tumorschmerzen sowie in Einzelfällen Tumorrückbildungen in der Literatur beschrieben.

Eine Verlängerung des Überlebens ist bisher nicht durch adäquate kontrollierte, randomisierte klinische Studien belegt.

Pharmakokinetik

Absorption

Eine mit abnobaVISCUM Fraxini 20mg durchgeführte humanpharmakokinetische Untersuchung ergab eine gute Bioverfügbarkeit des Extrakts nach subkutaner Applikation, gemessen an Mistellektinen.

Distribution

Keine Daten verfügbar

Metabolismus

Keine Daten verfügbar

Elimination

Keine Daten verfügbar

Präklinische Daten

Sicherheitspharmakologie

Sicherheitspharmakologische Studien wurden mit abnobaVISCUM Fraxini 20 mg subkutan am Tier (Maus, Ratte, Hund) durchgeführt und lassen keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Toxizität bei wiederholter Gabe

Die akute Toxizität von abnobaVISCUM Fraxini 20 mg und abnobaVISCUM Pini 20 mg wurde an Ratten und Mäusen beiderlei Geschlechts nach subkutaner und intravenöser Applikation untersucht.

In einer 28-Tage-Dosisfindungsstudie zur subakuten Toxizität an Ratten beiderlei Geschlechts wurden 3 Dosen (0,2, 0,66 und 2 ml pro kg Körpergewicht der Ratte/Tag des Arzneimittels abnobaVISCUM Fraxini 20 mg subkutan täglich von Tag 1-5 bzw. an 3 Tagen pro Woche ab Tag 6) untersucht. Die abgeleitete maximum tolerated dose (MTD) beträgt 2 ml/kg Körpergewicht/Tag bei einer Verabreichung von 3x/Woche.

In einer 90-Tage Studie zur subchronischen Toxizität an Ratten beiderlei Geschlechts mit 3 verschiedenen Dosierungen (0,2, 0,66 und 2 ml pro kg Körpergewicht der Ratte/Tag des Arzneimittels abnobaVISCUM Fraxini 20 mg subkutan 3x/Woche) konnte ein NOAEL von 2 ml/kg Körpergewicht/Tag bestimmt werden.

Untersuchungen zur chronischen Toxizität wurden nicht durchgeführt.

Genotoxizität

Bei 2 in vitro Untersuchungen mit abnobaVISCUM Fraxini 20 mg, dem Ames-Test (Salmonella typhimurium) und dem Chromosomenaberrationstest (humane Lymphozyten), sowie einem in vivo Mikrokern-Test (murine Knochenmarkszellen) ergaben sich keine Hinweise auf Mutagenität bzw. auf zytogenetische Schäden (Klastogenität/Chromosomenbrüche, Kleinkerne) im Sinne der durchgeführten Untersuchungen.

Kanzerogenität

Keine Daten verfügbar.

Reproduktionstoxizität

Untersuchungen zur Embryotoxizität wurden mit abnobaVISCUM Fraxini 20 mg an trächtigen Ratten mit 3 verschiedenen Dosierungen (0,25, 0,75 und 2,25 ml pro kg Körpergewicht der Ratte/Tag des Arzneimittels abnobaVISCUM Fraxini 20 mg subkutan an 12 hintereinander folgenden Tagen von Tag 6 bis 17 der Trächtigkeit (Organogenese)) durchgeführt. Der systemische no-observed-effect level (NOEL) betrug 0,25 ml pro kg Körpergewicht der Ratte/Tag des Arzneimittels abnobaVISCUM Fraxini 20 mg für die Muttertiere ohne Anzeichen für eine Embryotoxizität. Basierend auf dieser durchgeführten Untersuchung zur Embryotoxizität in der Ratte lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Weitere Daten

Tierexperimentelle Untersuchungen zur Immuntoxizität am Mausmodell, die repräsentativ mit dem lektinstärksten abnobaVISCUM-Präparat (Präparat abnobaVISCUM Fraxini 20 mg) vorgenommen wurden, zeigten bis zum vierfachen oberhalb der therapeutischen Tagesmaximaldosis keinen immuntoxikologisch relevanten Einfluss auf allgemeine und spezifische Immunparameter sowie auf die humorale und zelluläre Immunantwort. In weiteren tierexperimentellen Untersuchungen ergaben sich vierfach oberhalb der Tagesmaximaldosis von Präparat abnobaVISCUM Fraxini 20 mg Hinweise auf eine Abschwächung der Widerstandsfähigkeit gegen Maus-Melanom-Zellen.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Siehe Rubrik «Dosierung / Anwendung».

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit „EXP“ bezeichneten Datum verwendet werden.

In allen wässrigen Pflanzenextrakten können während der Lagerung Ausflockungen auftreten. Sie sind für die Wirksamkeit ohne Bedeutung. Diese Ausflockungen können aufgrund ihres pflanzlichen Ursprungs rund bis fasrig erscheinen und stellen für den Patienten kein Gefährdungspotential bei parenteraler Applikation dar.

Haltbarkeit nach Anbruch

Die Zubereitung enthält keine Konservierungsmittel. Aus mikrobiologischen Gründen ist die gebrauchsfertige Zubereitung unmittelbar nach Anbruch zu verwenden.

Besondere Lagerungshinweise

abnobaVISCUM Fraxini 20 mg, 2 mg, 0,2 mg und 0,02 mg: Im Kühlschrank (2°C - 8°C) lagern, nicht einfrieren.

abnobaVISCUM Fraxini D6, D10, D20 und D30: Nicht über 25º C lagern, nicht einfrieren, im Kühlschrank (2°C - 8°C) lagern ist möglich.

Die Ampullen im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Zulassungsnummer

68315 (Swissmedic) [A]

Packungen

abnobaVISCUM Fraxini 20 mg Injektionslösung	8 Ampullen zu 1 mL
abnobaVISCUM Fraxini 2 mg Injektionslösung	8 Ampullen zu 1 mL
abnobaVISCUM Fraxini 0,2 mg Injektionslösung	8 Ampullen zu 1 mL
abnobaVISCUM Fraxini 0,02 mg Injektionslösung	8 Ampullen zu 1 mL
abnobaVISCUM Fraxini D 6 Injektionslösung	8 Ampullen zu 1 mL
abnobaVISCUM Fraxini D 10 Injektions-/Infusionslösung	8 Ampullen zu 1 mL
abnobaVISCUM Fraxini D 20 Injektions-/Infusionslösung	8 Ampullen zu 1 mL
abnobaVISCUM Fraxini D 30 Injektions-/Infusionslösung	8 Ampullen zu 1 mL

Zulassungsinhaberin

Future Health Pharma GmbH, 8620 Wetzikon

Herstellerin

ABNOBA GmbH, 75223 Niefern-Öschelbronn, Deutschland

Stand der Information

Ausländisches Vergleichsarzneimittel: Februar 2021

Ohne sicherheitsrelevanten Ergänzungen von Swissmedic: Juni 2022

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abnobaVISCUM® Fraxini

Zusammensetzung

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Dosierung/Anwendung

Kontraindikationen

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Interaktionen

Schwangerschaft, Stillzeit

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Unerwünschte Wirkungen

Überdosierung

Eigenschaften/Wirkungen

Pharmakokinetik

Präklinische Daten

Sonstige Hinweise

Zulassungsnummer

Packungen

Zulassungsinhaberin

Herstellerin

Stand der Information

Abraxane®Bristol-Myers Squibb SAL01CD01Paclitaxel63182

Abraxane^®

Bristol-Myers Squibb SA

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Paclitaxelum ut Paclitaxelum-Albuminum.

Hilfsstoffe

Albumini humani.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Pulver zur Herstellung einer Infusionsdispersion (i.v.).

Jede Durchstechflasche enthält 100 mg Paclitaxel, als an Albumin gebundene Nanopartikel-Formulierung.

Nach der Rekonstitution enthält jeder ml der Dispersion 5 mg Paclitaxel, als an Albumin gebundene Nanopartikel-Formulierung.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Abraxane ist indiziert für die Behandlung des metastasierenden Mammakarzinoms nach Versagen einer Chemotherapie oder Rezidiv innert 6 Monaten nach adjuvanter Chemotherapie. In der Vortherapie sollte ein Anthrazyklin enthalten gewesen sein, es sei denn, es bestand eine klinische Kontraindikation.

Abraxane, in Kombination mit Gemcitabin, ist indiziert für die Erstlinienbehandlung von Patienten mit lokal fortgeschrittenem nicht resezierbarem oder metastasiertem Adenokarzinom des Pankreas.

Abraxane, in Kombination mit Carboplatin, ist indiziert für die Erstlinienbehandlung des nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms bei Patienten, bei denen keine potentiell kurative Operation und/oder Strahlentherapie möglich ist und die sich nicht für eine zielgerichtete molekulare Therapie eignen.

Dosierung/Anwendung

Die Anwendung von Abraxane sollte auf Einrichtungen beschränkt bleiben, die auf Therapien mit Zytostatika spezialisiert sind und sollte nur unter Aufsicht eines qualifizierten Onkologen erfolgen. Es soll nicht als Ersatz für andere Paclitaxel-Formulierungen verwendet und auch nicht durch solche Formulierungen ersetzt werden. Die rekonstituierte Abraxane-Dispersion soll intravenös mittels eines Infusionsbestecks mit integriertem 15-μm-Filter verabreicht werden (siehe «Sonstige Hinweise»).

Behandlung des Mammakarzinoms

Die empfohlene Dosis für Abraxane beträgt 260 mg/m², gegeben als intravenöse Infusion über 30 Minuten alle 3 Wochen.

Dosisanpassung während der Behandlung des Mammakarzinoms

Bei Patienten mit schwerer Neutropenie (Neutrophilenzahl <0,50× 10⁹/l über einen Zeitraum von einer Woche oder länger) oder schwerer sensorischer Neuropathie während der Abraxane-Therapie sollte die Dosis in den nachfolgenden Zyklen auf 220 mg/m² reduziert werden. Bei Wiederauftreten einer schweren Neutropenie oder einer schweren sensorischen Neuropathie sollte die Dosis auf 180 mg/m² herabgesetzt werden.

Abraxane sollte nicht angewendet werden, bis sich die Neutrophilenzahl auf >1,5× 10⁹/l erholt hat. Bei einer sensorischen Neuropathie Grad 3 ist die Behandlung zu unterbrechen bis eine Besserung auf Grad 1 oder 2 erreicht wird, und bei allen nachfolgenden Zyklen muss die Dosis reduziert werden.

Adenokarzinom des Pankreas

Die empfohlene Dosis von Abraxane beträgt 125 mg/m², verabreicht als intravenöse Infusion über 30-40 Minuten an den Tagen 1, 8 und 15 von jedem 28-tägigen Zyklus. Die empfohlene Dosis von Gemcitabin beträgt 1'000 mg/m² als intravenöse Infusion über 30-40 Minuten unmittelbar im Anschluss an die Abraxane-Gabe an den Tagen 1, 8 und 15 von jedem 28-tägigen Zyklus.

Dosisanpassung während der Behandlung des Adenokarzinoms des Pankreas

Dosisstufenreduktionen bei Patienten mit Adenokarzinom des Pankreas

Dosisstufe	Abraxane-Dosis (mg/m²)	Gemcitabin-Dosis (mg/m²)
Volle Dosis	125	1'000
1. Dosisreduktion	100	800
2. Dosisreduktion	75	600
Falls eine weitere Dosisreduktion erforderlich wird	Absetzen der Behandlung	Absetzen der Behandlung

Dosisempfehlung und -modifikationen bei Neutropenie und/oder Thrombozytopenie zu Beginn oder während eines Zyklus bei Patienten mit Adenokarzinom des Pankreas

Zyklustag	ANZ (Zellen/mm³)		Thrombozytenzahl (Zellen/mm³)	Abraxane-Dosis	Gemcitabin-Dosis
Tag 1	≥1'500	UND	≥100'000	Zum vorgesehenen Zeitpunkt mit aktuellen Dosisstufen behandeln
	<1'500	ODER	<100'000	Verabreichung der Dosen bis zur Erholung verschieben
Tag 8	≥1'000	UND	≥75'000	Zum vorgesehenen Zeitpunkt mit aktuellen Dosisstufen behandeln
	≥500 aber <1'000	ODER	≥50'000 aber <75'000	Dosen um 1 Dosisstufe reduzieren
	<500	ODER	<50'000	Dosen nicht verabreichen
Tag 15: SOFERN die Dosen an Tag 8 ohne Modifikation verabreicht wurden:
Tag 15	≥1'000	UND	≥75'000	Zum vorgesehenen Zeitpunkt mit aktuellen Dosisstufen behandeln
	≥500 aber <1'000	ODER	≥50'000 aber <75'000	Mit aktueller Dosisstufe behandeln, anschliessend Leukozyten-Wachstumsfaktoren ODER Dosen gegenüber Dosen von Tag 8 um 1 Dosisstufe reduzieren
	<500	ODER	<50'000	Dosen nicht verabreichen
Tag 15: SOFERN die Dosen an Tag 8 reduziert wurden:
Tag 15	≥1'000	UND	≥75'000	Wieder mit der Dosisstufe von Tag 1 behandeln, anschliessend Leukozyten-Wachstumsfaktoren ODER Mit denselben Dosen wie an Tag 8 behandeln
	≥500 aber <1'000	ODER	≥50'000 aber <75'000	Mit der Dosisstufe von Tag 8 behandeln, anschliessend Leukozyten-Wachstumsfaktoren ODER Dosen gegenüber Dosen von Tag 8 um 1 Dosisstufe reduzieren
	<500	ODER	<50'000	Dosen nicht verabreichen
Tag 15: SOFERN die Dosen an Tag 8 nicht verabreicht wurden:
Tag 15	≥1'000	UND	≥75'000	Wieder mit der Dosisstufe von Tag 1 behandeln, anschliessend Leukozyten-Wachstumsfaktoren ODER Dosen gegenüber Dosen von Tag 1 um 1 Dosisstufe reduzieren
	≥500 aber <1'000	ODER	≥50'000 aber <75'000	Dosen um 1 Dosisstufe reduzieren, anschliessend Leukozyten-Wachstumsfaktoren ODER Dosen gegenüber Dosen von Tag 1 um 2 Dosisstufen reduzieren
	<500	ODER	<50'000	Dosen nicht verabreichen

Abkürzung: ANZ = Absolute Neutrophilenzahl

Dosismodifikationen wegen anderer unerwünschter Arzneimittelwirkungen bei Patienten mit Adenokarzinom des Pankreas

Unerwünschte Arzneimittelwirkung (UAW)

Abraxane-Dosis

Gemcitabin-Dosis

Febrile Neutropenie:

Grad 3 oder 4

Dosen so lange nicht verabreichen, bis sich das Fieber zurückgebildet hat und die ANZ wieder ≥1'500 ist; Behandlung mit nächstniedrigeren Dosisstufen wiederaufnehmen^a

Periphere Neuropathie:

Grad 3 oder 4

Dosis bis Besserung auf ≤ Grad 1 nicht verabreichen;

Behandlung mit nächstniedrigerer Dosisstufe wiederaufnehmen^a

Mit derselben Dosis behandeln

Kutane Toxizität:

Grad 2 oder 3

Dosen auf nächstniedrigere Dosisstufen reduzieren^a;

bei Persistieren der UAW Behandlung absetzen

Gastrointestinale Toxizität:

Mukositis oder Durchfall Grad 3

Dosen bis Besserung auf ≤ Grad 1 nicht verabreichen;

Behandlung mit nächstniedrigeren Dosisstufen wiederaufnehmen^a

^aDosisstufenreduktionen siehe Tabelle oben „Dosisstufenreduktionen bei Patienten mit Adenokarzinom des Pankreas“

Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom

Die empfohlene Dosis von Abraxane beträgt 100 mg/m², verabreicht als intravenöse Infusion über 30 Minuten an den Tagen 1, 8 und 15 eines jeden 21-Tage-Zyklus. Die empfohlene Dosis von Carboplatin beträgt AUC = 6 mg•min/ml, verabreicht nur an Tag 1 eines jeden 21-Tage-Zyklus, wobei mit der Verabreichung unmittelbar im Anschluss an die Abraxane-Gabe begonnen wird.

Dosisanpassungen während der Behandlung des nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms

Hämatologische Toxizitäten

Abraxane sollte an Tag 1 eines Zyklus erst verabreicht werden, wenn die absolute Neutrophilenzahl (ANZ) ≥1'500 Zellen/mm³ und die Thrombozytenzahl ≥100'000 Zellen/mm³ beträgt. Für jede der nachfolgenden wöchentlichen Abraxane-Gaben muss die ANZ ≥500 Zellen/mm³ und die Thrombozytenzahl >50'000 Zellen/mm³ betragen; andernfalls ist die Dosis auszusetzen bis sich das Blutbild entsprechend erholt hat. Wenn sich das Blutbild erholt hat, wird die Dosierung in der folgenden Woche nach den Kriterien in Tabelle «Dosisreduktionen wegen hämatologischer Toxizitäten bei Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom» wiederaufgenommen. Die nachfolgende Dosis ist nur dann zu reduzieren, wenn die Kriterien in Tabelle «Dosisreduktionen wegen hämatologischer Toxizitäten bei Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom» erfüllt sind.

Dosisreduktionen wegen hämatologischer Toxizitäten bei Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom

Hämatologische Toxizität	Auftreten	Abraxane-Dosis (mg/m²)	Carboplatin-Dosis (AUC mg•min/ml)
Nadir der ANZ <500/mm³ mit neutropenischem Fieber >38°C ODER Verschieben des nächsten Zyklus wegen persistierender Neutropenie¹ (Nadir der ANZ <1'500/mm³) ODER Nadir der ANZ <500/mm³ über >1 Woche	Erstes	75	4,5
	Zweites	50	3,0
	Drittes	Absetzen der Behandlung
Nadir der Thrombozytenzahl <50'000/mm³	Erstes	75	4,5
Nadir der Thrombozytenzahl <50'000/mm³	Zweites	Absetzen der Behandlung

¹ Maximal 7 Tage nach der vorgesehenen Tag 1-Dosis des nächsten Zyklus.

Nicht-hämatologische Toxizitäten

Bei kutaner Toxizität Grad 2 oder 3, Diarrhoe Grad 3 oder Mukositis Grad 3 ist die Behandlung zu unterbrechen bis eine Besserung der Toxizität auf ≤ Grad 1 erreicht ist, anschliessend wird die Behandlung nach den Vorgaben in Tabelle «Dosisreduktionen wegen nicht-hämatologischer Toxizitäten bei Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom» wiederaufgenommen. Bei peripherer Neuropathie ≥ Grad 3 ist die Behandlung zu unterbrechen bis eine Rückbildung auf ≤ Grad 1 erreicht ist. Die Behandlung kann in nachfolgenden Zyklen nach den Vorgaben in Tabelle «Dosisreduktionen wegen nicht-hämatologischer Toxizitäten bei Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom» mit der nächstniedrigeren Dosisstufe wiederaufgenommen werden. Bei jeder anderen nicht-hämatologischen Toxizität Grad 3 oder 4 ist die Behandlung zu unterbrechen bis eine Besserung der Toxizität auf ≤ Grad 2 erreicht ist, anschliessend wird die Behandlung nach den Vorgaben in Tabelle «Dosisreduktionen wegen nicht-hämatologischer Toxizitäten bei Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom» wiederaufgenommen.

Dosisreduktionen wegen nicht-hämatologischer Toxizitäten bei Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom

Nicht-hämatologische Toxizität	Auftreten	Abraxane-Dosis (mg/m²)	Carboplatin-Dosis (AUC mg•min/ml)
Kutane Toxizität Grad 2 oder 3 Diarrhoe Grad 3 Mukositis Grad 3 Periphere Neuropathie ≥ Grad 3 Jede andere nicht-hämatologische Toxizität Grad 3 oder 4	Erstes	75	4,5
	Zweites	50	3,0
	Drittes	Absetzen der Behandlung
Kutane Toxizität, Diarrhoe oder Mukositis Grad 4	Erstes	Absetzen der Behandlung

Art der Anwendung

Anweisungen zur Rekonstitution des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Vorsichtsmassnahmen für die Zubereitung und Anwendung.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern und Jugendlichen sind nicht erwiesen.

Die vorliegenden Daten sind in den Rubriken «Eigenschaften/Wirkungen» und «Pharmakokinetik» aufgeführt. Die Anwendung dieses Arzneimittels bei Kindern und Jugendlichen wird nicht empfohlen.

Ältere Patienten

Für Patienten ab 65 Jahren sind keine speziellen Dosisanpassungen erforderlich.

Anwendung bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion (Gesamtbilirubin >1 bis ≤1,5× ULN und Aspartataminotransferase [AST] ≤10× ULN) sind unabhängig vom Anwendungsgebiet keine Dosisanpassungen erforderlich. Die Patienten sind mit derselben Dosis zu behandeln wie Patienten mit normaler Leberfunktion.

Bei Patienten mit metastasiertem Mammakarzinom sowie bei Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom, die eine mässig bis stark eingeschränkte Leberfunktion (Gesamtbilirubin >1,5 bis ≤5× ULN und AST ≤10× ULN) haben, wird eine Dosisreduktion um 20% empfohlen. Sofern der Patient die Behandlung über mindestens zwei Zyklen verträgt, kann die reduzierte Dosis auf die für Patienten mit normaler Leberfunktion vorgesehene Dosis gesteigert werden.

Bei Patienten mit metastasiertem Adenokarzinom des Pankreas, die eine mässig bis stark eingeschränkte Leberfunktion haben, liegen keine ausreichenden Daten für Dosierungsempfehlungen vor.

Bei Patienten mit einem Gesamtbilirubin >5× ULN oder AST >10× ULN liegen keine ausreichenden Daten für Dosierungsempfehlungen vor, unabhängig vom Anwendungsgebiet.

Anwendung bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit leicht bis mässig eingeschränkter Nierenfunktion (geschätzte Kreatinin-Clearance ≥30 bis <90 ml/min) ist keine Anpassung der Initialdosis von Abraxane erforderlich. Es gibt keine ausreichenden Daten zur Empfehlung von Dosisanpassungen von Abraxane bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion oder terminaler Niereninsuffizienz (geschätzte Kreatinin-Clearance <30 ml/min).

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.

Patienten mit einem Ausgangswert der Neutrophilenzahl von <1,5× 10⁹/l.

Schwangerschaft und Stillzeit.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Abraxane ist eine Albumin-gebundene Nanopartikelformulierung von Paclitaxel. Abraxane soll nicht als Ersatz für andere Paclitaxel-Formulierungen verwendet und auch nicht durch solche Formulierungen ersetzt werden.

Hämatologie

Knochenmarksuppression (insbesondere Neutropenie) tritt unter Abraxane-Therapie häufig auf. Neutropenie ist dosisabhängig und eine dosisbegrenzende Toxizität. Während der Abraxane-Therapie muss das Blutbild regelmässig kontrolliert werden. Die Patienten sollten daher keine erneuten Abraxane-Behandlungszyklen erhalten, bis die Neutrophilenzahl wieder auf >1,5× 10⁹/l, und die Thrombozytenzahl wieder auf >100× 10⁹/l angestiegen ist.

Neuropathie

Sensorische Neuropathie tritt unter Abraxane-Therapie häufig auf, die Entwicklung schwerer Symptome ist weniger häufig. Bei einer Monotherapie mit Abraxane erfordert das Auftreten einer sensorischen Neuropathie Grad 1 oder 2 normalerweise keine Dosisreduktion. Entwickelt sich jedoch eine sensorische Neuropathie Grad 3, muss die Behandlung bis zur Besserung auf Grad 1 oder 2 eingestellt werden. Für die nachfolgenden Abraxane-Zyklen wird eine Reduzierung der Dosis empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Bei kombinierter Anwendung von Abraxane und Gemcitabin ist beim Auftreten einer peripheren Neuropathie ≥ Grad 3 Abraxane auszusetzen; die Behandlung mit Gemcitabin ist mit derselben Dosis fortzusetzen. Bei Besserung der peripheren Neuropathie auf Grad 0 oder 1 ist die Behandlung mit Abraxane in reduzierter Dosis wiederaufzunehmen.

Entwickelt sich bei kombinierter Anwendung von Abraxane und Carboplatin eine periphere Neuropathie Grad 3 oder höher, ist die Behandlung bis zur Besserung auf Grad 0 oder 1 auszusetzen, mit anschliessender Dosisreduktion für alle nachfolgenden Abraxane/Carboplatin-Zyklen.

Sepsis

Über Sepsis wurde bei Patienten mit oder ohne Neutropenie, die Abraxane in Kombination mit Gemcitabin erhielten, mit einer Rate von 5% berichtet. Komplikationen infolge der Grunderkrankung Pankreaskarzinom, insbesondere Gallenobstruktion oder das Vorhandensein eines Gallenstents, wurden als erhebliche begünstigende Faktoren identifiziert. Wenn sich bei einem Patienten Fieber entwickelt (unabhängig von der Neutrophilenzahl), soll eine Behandlung mit Breitbandantibiotika begonnen werden. Bei febriler Neutropenie ist die Behandlung mit Abraxane und Gemcitabin auszusetzen, bis sich das Fieber zurückgebildet hat und die ANZ auf ≥1'500 angestiegen ist, anschliessend ist die Behandlung mit reduzierten Dosisstufen wiederaufzunehmen (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Pneumonitis

Über Pneumonitis wurde unter der Anwendung von Abraxane in Kombination mit Gemcitabin mit einer Rate von 4% berichtet. Die Patienten sind auf Anzeichen und Symptome einer Pneumonitis engmaschig zu überwachen. Nach Ausschluss einer infektiösen Ätiologie und Stellung der Diagnose Pneumonitis ist die Behandlung mit Abraxane und Gemcitabin dauerhaft abzusetzen und unverzüglich mit einer angemessenen Behandlung und unterstützenden Massnahmen zu beginnen.

Leberfunktionsstörung

Da die Toxizität von Paclitaxel bei eingeschränkter Leberfunktion erhöht sein kann, ist bei der Verabreichung von Abraxane bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen Vorsicht geboten. Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion kann ein erhöhtes Toxizitätsrisiko bestehen, insbesondere für Myelosuppression. Diese Patienten müssen, bezogen auf die Entwicklung einer schweren Myelosuppression, engmaschig überwacht werden.

Abraxane wird nicht empfohlen bei Patienten mit einem Gesamtbilirubin >5× ULN oder AST >10× ULN. Ferner wird Abraxane nicht empfohlen bei Patienten mit metastasiertem Adenokarzinom des Pankreas, die eine mässig bis stark eingeschränkte Leberfunktion (Gesamtbilirubin >1,5× ULN und AST ≤10× ULN) haben.

Überempfindlichkeit

In seltenen Fällen wurden schwere Überempfindlichkeitsreaktionen beobachtet, einschliesslich sehr selten auftretender anaphylaktischer Reaktionen mit tödlichem Ausgang. Patienten, bei denen es zu einer schweren Überempfindlichkeitsreaktion auf Abraxane kommt, dürfen nicht erneut mit Paclitaxel behandelt werden.

Patienten ab 75 Jahren

Bei Patienten ab 75 Jahren ist sorgfältig abzuklären, ob sie Abraxane in Kombination mit Gemcitabin tolerieren können. Dabei sind insbesondere der Performance-Status, allfällige Komorbiditäten und ein erhöhtes Infektionsrisiko zu berücksichtigen (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Unerwünschte Wirkungen»).

Interaktionen

Der Stoffwechsel von Paclitaxel wird zum Teil durch die Cytochrom-P450-Isoenzyme CYP2C8 und CYP3A4 katalysiert (siehe «Pharmakokinetik»). Deshalb ist Vorsicht geboten, wenn Paclitaxel zusammen mit anderen Arzneimitteln angewendet wird, die entweder CYP2C8 oder CYP3A4 hemmen (z.B. Ketoconazol und andere Imidazol-Antimykotika, Erythromycin, Fluoxetin, Gemfibrozil, Clopidogrel, Cimetidin, Ritonavir, Saquinavir, Indinavir und Nelfinavir) oder induzieren (z.B. Rifampicin, Carbamazepin, Phenytoin, Efavirenz, Nevirapin).

Paclitaxel und Gemcitabin haben keinen gemeinsamen Stoffwechselweg. Die Paclitaxel-Clearance wird primär bestimmt durch die von Cytochrom P450 2C8 und 3A4 vermittelte Metabolisierung mit anschliessender biliärer Exkretion, während Gemcitabin durch Cytidindeaminase inaktiviert und anschliessend mit dem Urin ausgeschieden wird. Pharmakokinetische Wechselwirkungen zwischen Abraxane und Gemcitabin wurden beim Menschen nicht untersucht.

Bei Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom wurde eine pharmakokinetische Studie mit Abraxane und Carboplatin durchgeführt. Dabei wurden zwischen Abraxane und Carboplatin keine klinisch relevanten pharmakokinetischen Wechselwirkungen festgestellt.

Schwangerschaft, Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter/Kontrazeption bei Frauen und Männern

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Abraxane und für 6 Monate nach Abschluss der Behandlung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Männer sollen während der Behandlung mit Abraxane und für 3 Monate nach Abschluss der Behandlung zuverlässige Verhütungsmassnahmen ergreifen und kein Kind zeugen.

Schwangerschaft

Abraxane ist während der Schwangerschaft kontraindiziert. Es gibt nur wenige Daten über die Anwendung von Paclitaxel während der Schwangerschaft beim Menschen. Es besteht der Verdacht, dass eine Anwendung von Paclitaxel während der Schwangerschaft schwerwiegende Schädigungen des Ungeborenen auslösen kann. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität sowie Gentoxizität gezeigt (siehe «Präklinische Daten»). Bei gebärfähigen Frauen soll vor Beginn der Abraxane-Behandlung ein Schwangerschaftstest durchgeführt werden. Die Patientin soll darauf hingewiesen werden, während der Behandlung mit Abraxane eine Schwangerschaft zu vermeiden und, falls dennoch eine Schwangerschaft eintritt, sofort den behandelnden Arzt zu konsultieren.

Stillzeit

Aufgrund der potenziell schwerwiegenden Nebenwirkungen bei gestillten Säuglingen ist Abraxane in der Stillzeit kontraindiziert. Es ist nicht bekannt, ob Paclitaxel beim Menschen in die Muttermilch übertritt. Paclitaxel und/oder seine Metaboliten gehen beim Tier in die Milch über (siehe «Präklinische Daten»).

Fertilität

Es liegen keine Daten über die Auswirkungen von Paclitaxel auf die menschliche Fertilität bei Männern oder Frauen vor. Tierexperimentelle Studien ergaben Hinweise auf einen Einfluss von Paclitaxel auf die männliche oder weibliche Fertilität (siehe «Präklinische Daten»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Abraxane hat einen geringen oder mässigen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen. Abraxane kann Nebenwirkungen verursachen wie Müdigkeit (sehr häufig) und Schwindel (häufig), die sich auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen auswirken können. Patienten sollten angewiesen werden, nicht Auto zu fahren oder Maschinen zu bedienen, wenn sie sich müde oder schwindlig fühlen.

Unerwünschte Wirkungen

Die folgende Auflistung führt die Nebenwirkungen auf, die in Verbindung mit der Gabe von Abraxane als Monotherapie oder als Kombinationstherapie in Studien aufgetreten sind:

·Abraxane als Monotherapie, bei jeder Dosis und Indikation (N = 1310), einschliesslich 229 Patienten mit metastasiertem Mammakarzinom, die in der pivotalen klinischen Phase-III Studie alle drei Wochen mit 260 mg/m² Abraxane behandelt wurden;

·Abraxane in Kombination mit Gemcitabin bei Patienten mit Adenokarzinom des Pankreas (N = 485), einschliesslich 421 Patienten, welche im Rahmen der pivotalen Phase-III Studie mit 125 mg/m² behandelt wurden, sowie 64 Patienten aus der Phase-I/II Studie (44 mit 125 mg/m² und 20 mit 100 mg/m² behandelte Patienten);

·Abraxane in Kombination mit Carboplatin bei Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (N = 514), einschliesslich Patienten, welche im Rahmen der pivotalen Phase-III Studie mit 100 mg/m² an den Tagen 1, 8 und 15 eines jeden 21-Tage-Zyklus behandelt wurden.

Die Nebenwirkungen sind nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgelistet. Bei Nebenwirkungen, die in den verschiedenen Indikationen unterschiedlich häufig beobachtet wurden, ist jeweils die höchste Häufigkeit angegeben. Die Häufigkeiten sind definiert als: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1000, <1/100); selten: (≥1/10'000, <1/1000); sehr selten: (<1/10'000).

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Sehr häufig: Infektion der Harnwege (10,0%).

Häufig: Infektion der oberen Atemwege, Pneumonie, Bronchitis, Candidiasis, orale Candidiasis, Sepsis.

Gelegentlich: Infektion der unteren Atemwege, neutropenische Sepsis.

Selten: Infektion an der Injektionsstelle.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystem

Sehr häufig: Neutropenie (51,0%), Anämie (45,0%), Thrombozytopenie (40,0%), Leukopenie (19,0%).

Häufig: Lymphopenie, febrile Neutropenie, Panzytopenie.

Gelegentlich: Knochenmarksdepression, thrombotische thrombozytopenische Purpura.

Erkrankungen des Immunsystems

Gelegentlich: Überempfindlichkeit, Arzneimittelüberempfindlichkeit.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: Verringerter Appetit (38,0%), Dehydratation (23,0%), Gewichtsabnahme (14,0%), Hypokaliämie (14,0%).

Gelegentlich: Flüssigkeitsretention.

Sehr selten: Tumorlyse-Syndrom*.

Psychiatrische Erkrankungen

Sehr häufig: Schlaflosigkeit (17,0%), Depression (13,0%), Angst (10,0%).

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Periphere Neuropathie^# (54,0%), Dysgeusie (18,0%), Kopfweh (16,0%), Schwindel (14,0%).

Gelegentlich: Kraniale Nervenlähmung, Fazialislähmung.

Selten: Stimmbandlähmung.

^# Die periphere Neuropathie wird anhand der Standardized MedDRA Query (SMQ, standardisierte MedDRA-Anfrage; breiter Gültigkeitsbereich), MedDRA Version 14.0, beurteilt. Eine SMQ ist eine Gruppierung mehrerer bevorzugter MedDRA-Begriffe, die sich auf einen medizinischen Befund beziehen.

Augenerkrankungen

Häufig: Erhöhte Tränensekretion, verschwommene Sicht, Sehstörungen.

Gelegentlich: Konjunktivitis, Keratitis, zystoides Makulaödem.

Herzerkrankungen

Häufig: Tachykardie, dekompensierte Herzinsuffizienz.

Gelegentlich: Herzstillstand, Edema, supraventrikuläre Tachykardie, Arrhythmie, Sinus-Bradykardie, linksventrikuläre Dysfunktion.

Selten: Atrioventrikularblock.

Gefässerkrankungen

Sehr häufig: Hypotonie (10,0%).

Häufig: Hypertonie, Flushing.

Erkrankung der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Sehr häufig: Dyspnoe (19,0%), Husten (19,0%), Epistaxis (16,0%).

Häufig: Pleuraerguss, verstopfte Nase, Hämoptysis, Pneumonitis.

Gelegentlich: Pulmonale Embolie, trockener Rachen, trockene Nase.

Selten: Strahlungs-Pneumonitis.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Übelkeit (55,0%), Durchfall (45,0%), Erbrechen (36,0%) Verstopfung (32,0%), Bauchschmerzen (25,0%), Stomatitis (11,0%).

Häufig: Dyspepsie, Darmobstruktion, Kolitis, trockener Mund, Dysphagie.

Leber- und Gallenerkrankungen

Sehr häufig: Erhöhte Alaninaminotransferase (12,0%).

Häufig: Erhöhte Aspartataminotransferase, erhöhte Alkalinphosphatase im Blut, erhöhtes Bilirubin, Cholangitis.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Sehr häufig: Alopezie (73,0%), Ausschlag (28,0%).

Häufig: Pruritus, Nagelkrankheiten, Nagelverfärbung, trockene Haut, Erythem, Flush.

Gelegentlich: Allergische Dermatitis, Urtikaria, Lichtempfindlichkeit, makulopapulösen Ausschlag, Exfoliation der Haut, palmar-plantare Erythrodysästhesie bei zuvor mit Capecitabin behandelten Patienten.

Selten: Sklerodermie*.

Sehr selten: Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Sehr häufig: Arthralgie (26,0%), Myalgie (24,0%), Schmerzen in den Extremitäten (15,0%), Rückenschmerzen (10,0%).

Häufig: Schmerzen in der Skelettmuskulatur, Muskelschwäche, Knochenschmerzen.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Häufig: Erhöhtes Kreatinin, akutes Nierenversagen.

Gelegentlich: Hämolytisch-urämisches Syndrom.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: Fatigue (62,0%), Periphere Ödeme (47,0%), Pyrexie (42,0%), Asthenie (21,0%), Schüttelfrost (13,0%), Entzündungen der Schleimhäute (11,0%).

Häufig: Brustschmerzen, Ödeme, Lethargie, Reaktion an der Injektionsstelle.

Gelegentlich: Unwohlsein, Paravasation an der Infusionsstelle, Entzündung an der Infusionsstelle, Ausschlag an der Infusionsstelle, Paravasation.

Selten: Recall-Phänomen.

* = Erfahrung nach Marktzulassung

Spezielle unerwünschte Wirkungen

Mammakarzinom (Abraxane als Monotherapie)

Die häufigsten Nebenwirkungen, welche bei 229 Patienten mit metastasiertem Mammakarzinom auftraten, die in der pivotalen klinischen Phase-III-Studie einmal alle drei Wochen mit 260 mg/m² Abraxane behandelt wurden, waren Neutropenie (79%, Grad 4 bei 9%; febril bei vier Patienten), Anämie (46%), Lymphopenie (45%), Neurotoxizität (Grad 1 oder 2, 68%; Grad 3, 10%), Übelkeit (29%), Durchfall (25%), Alopezie (>80%, ausgeprägt >50%), Arthralgie (32%, schwerwiegend 6%), Myalgie (24%, schwerwiegend 7%), Asthenie oder Fatigue (40%).

Adenokarzinom des Pankreas (Abraxane in Kombination mit Gemcitabine)

Die häufigsten und wichtigsten Nebenwirkungen, welche bei 421 Patienten in der klinischen Phase-III-Studie, die an den Tagen 1, 8 und 15 eines jeden 28-Tage-Zyklus jeweils mit 125 mg/m² Abraxane in Kombination mit Gemcitabin in einer Dosis von 1000 mg/m² behandelt wurden, waren periphere Neuropathie (54%; Grad >3, 17%), Sepsis (5%), Pneumonitis (4%, 2 von 17 gemeldeten Fällen mit fatalem Ausgang).

Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (Abraxane in Kombination mit Carboplatin)

Die häufigsten und wichtigsten Nebenwirkungen, welche bei 514 Patienten in der klinischen Phase-III-Studie, die an den Tagen 1, 8 und 15 eines jeden 21-Tage-Zyklus jeweils mit 100 mg/m² Abraxane in Kombination mit Carboplatin in einer Dosis von AUC = 6 mg•min/ml behandelt wurden, waren Alopezie (56%), Neutropenie (51%), Anämie (44%), Thrombozytopenie (40%), periphere Neuropathie (48%), Fatigue (25%), Übelkeit (27%), Verstopfung (16%), Durchfall (15%), Erbrechen (12%).

Das untersuchte Nebenwirkungsprofil bei pädiatrischen und jungen erwachsenen Patienten (18 bis 24 Jahre) stimmte mit dem bekannten Sicherheitsprofil bei Erwachsenen überein. Dies wurde in einer Phase I/II-Studie an 106 Patienten mit rezidivierendem oder refraktärem Ewing-Sarkom, Neuroblastom und Rhabdomyosarkom untersucht (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

Überdosierung

Gegen eine Überdosierung mit Paclitaxel ist kein Antidot bekannt. Im Fall einer Überdosierung muss der Patient engmaschig überwacht werden. Die Behandlung sollte auf die am wichtigsten vorkommenden Toxizitäten wie Knochenmarkdepression, Mukositis und periphere Neuropathie gerichtet werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

L01CD01

Wirkungsmechanismus

Paclitaxel ist ein Antimikrotubuli-Wirkstoff, der die Zusammenlagerung der Mikrotubuli aus den Tubulindimeren fördert und die Mikrotubuli durch Hemmung ihrer Depolymerisation stabilisiert. Diese Stabilisierung führt zu einer Hemmung der normalen dynamischen Reorganisation des mikrotubulären Netzwerkes, das für die vitale Interphase und die mitotischen Zellfunktionen wesentlich ist. Zudem induziert Paclitaxel die Bildung von abnormen Mikrotubuli-Bündeln während des gesamten Zellzyklus und erzeugt multiple Mikrotubuli-Astern in der Mitose.

Pharmakodynamik

Abraxane enthält Paclitaxel, das an ca. 130 nm grosse Humanserumalbumin-Nanopartikel gebunden ist, so dass Paclitaxel in einem nicht-kristallinen, amorphen Zustand vorliegt. Nach intravenöser Verabreichung dissoziieren die Nanopartikel rasch zu löslichen, ca. 10 nm grossen, an Albumin gebundenen Paclitaxel-Komplexen. Es ist bekannt, dass Albumin die kaveoläre Transzytose von Plasmakomponenten in die Endothelzellen vermittelt und im Rahmen von In-vitro-Studien wurde nachgewiesen, dass die Gegenwart von Albumin den Transport von Paclitaxel durch die Endothelzellen fördert. Es wird angenommen, dass dieser vermehrte transendotheliale kaveoläre Transport durch den gp-60-Albuminrezeptor vermittelt wird und aufgrund des albuminbindenden Proteins SPARC (secreted protein acidic rich in cysteine) eine verstärkte Paclitaxel-Akkumulation im Bereich des Tumors auftritt.

Klinische Wirksamkeit

Metastasiertes Mammakarzinom

Die Anwendung von Abraxane für metastasiertes Mammakarzinom wird durch Daten von 106 Patienten in zwei einarmigen unverblindeten Studien und von 454 Patienten, die in einer randomisierten Phase-III-Vergleichsstudie behandelt wurden, unterstützt.

Randomisierte Vergleichsstudie

Diese multizentrische Studie wurde bei Patienten mit metastasiertem Mammakarzinom durchgeführt, die alle 3 Wochen eine Monotherapie mit Paclitaxel erhielten, entweder in Form von lösungsmittelhaltigem Paclitaxel 175 mg/m² als 3-stündige Infusion mit Prämedikation zur Verhütung einer allergischen Reaktion (N = 225) oder in Form von Abraxane 260 mg/m² als 30-minütige Infusion ohne Prämedikation (N = 229).

Bei der Aufnahme in die Studie hatten 64% der Patienten einen beeinträchtigten Allgemeinzustand (ECOG 1 oder 2), 79% hatten viszerale Metastasen und 76% hatten mehr als 3 Metastasestellen. 14% der Patienten hatten vorher noch keine Chemotherapie erhalten, 27% hatten nur eine adjuvante Chemotherapie, 40% nur wegen Metastasierung und 19% wegen Metastasierung und zur adjuvanten Behandlung. 59% der Patienten erhielten das Studienarzneimittel als Zweitlinien-Therapie oder in späterer Therapielinie. 77% der Patienten hatten früher bereits Anthracycline erhalten. Patienten mit Taxan Vorbehandlung wurden nicht in die Studie eingeschlossen.

Im primären Wirksamkeitsendpunkt Gesamtansprechrate (complete and partial response nach RECIST Kriterien) wurde bei Abraxane vs. Nicht albumingebundenes Paclitaxel mit 24,0% vs. 11,1%; p <0,001 ein statistisch signifikantes Ergebnis erzielt. Die mediane Zeit bis zur Progression der Krankheit betrug 5,0 vs. 2,7 Monate. Daten zum Gesamtüberleben liegen nicht vor.

In einer retrospektiven Auswertung der Studie war bei gegenüber Anthrazyklin refraktären Patienten PFS: 19,9 vs. 15,4 Wochen; p = 0,021 und das Gesamtüberleben 57,0 vs. 46,7 Wochen p = 0,047.

Adenokarzinom des Pankreas

Randomisierte Vergleichsstudie

In einer offenen, randomisierten, Studie wurde an 861 Patienten Abraxane/Gemcitabin mit der Gemcitabin-Monotherapie als Erstlinienbehandlung bei Patienten mit metastasiertem Adenokarzinom des Pankreas verglichen. Abraxane wurde den Patienten (N = 431) als intravenöse Infusion über 30-40 Minuten in einer Dosis von 125 mg/m² gefolgt von Gemcitabin als intravenöse Infusion über 30-40 Minuten in einer Dosis von 1'000 mg/m² an den Tagen 1, 8 und 15 von jedem 28-tägigen Zyklus verabreicht. In der Vergleichstherapiegruppe wurde die Gemcitabin-Monotherapie den Patienten (N = 430) in Zyklus 1 in einer Dosis von 1'000 mg/m² wöchentlich über 7 Wochen mit anschliessender 1-wöchiger Therapiepause und dann in Zyklus 2 und in weiteren Zyklen an den Tagen 1, 8 und 15 von jedem 28-tägigen Zyklus (entsprechend der laut FI empfohlenen Dosis und des laut FI empfohlenen Dosierungsschemas) verabreicht.

Im primären Wirksamkeitsendpunkt Gesamtüberleben (OS) wurden für Abraxane/Gemcitabin vs. Gemcitabin mit 8,5 vs. 6,7 Monaten, HR 0,72 (CI 95% 0,617, 0,835), p <0,001 ein signifikanter Unterschied gezeigt. Die Sekundärendpunkte progressionsfreies Überleben (PFS) 5,5 vs. 3,7 Monate, HR 0,69 (CI 95% 0,581, 0,821) p <0,0001 und Gesamtansprechrate 23% vs. 7% p <0,0001 waren ebenfalls signifikant.

Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom

Randomisierte Vergleichsstudie

Eine multizentrische, randomisierte, unverblindete Studie wurde an 1052 Chemotherapie-naiven Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom Stadium IIIb/IV durchgeführt. Verglichen wurde in der Studie Abraxane in Kombination mit Carboplatin versus lösungsmittelhaltiges Paclitaxel in Kombination mit Carboplatin als Erstlinienbehandlung bei Patienten mit fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom. Dreiundzwanzig Prozent der Patienten hatten einen Performance-Status von ECOG 0, 76% der Patienten hatten einen Performance-Status von ECOG 1. Bei allen Patienten war der molekulare Genmutationsstatus unbekannt. Keiner der in Studie CA031 behandelten Patienten hatte zuvor eine zielgerichtete Therapie im Hinblick auf eine EGFR-Mutation oder EML4-ALK-Mutation erhalten. Abraxane wurde den Patienten (N = 521) als intravenöse Infusion über 30 Minuten in einer Dosis von 100 mg/m² an den Tagen 1, 8 und 15 eines jeden 21-Tage-Zyklus ohne Steroid-Prämedikation und ohne Prophylaxe mit Granulozyten-Kolonien-stimulierendem Faktor verabreicht. Unmittelbar nach dem Ende der Abraxane-Gabe wurde Carboplatin in einer Dosis von AUC = 6 mg•min/ml nur an Tag 1 eines jeden 21-Tage-Zyklus intravenös verabreicht. Lösungsmittelhaltiges Paclitaxel wurde den Patienten (N = 531) als intravenöse Infusion über 3 Stunden in einer Dosis von 200 mg/m² mit Standard-Prämedikation verabreicht; unmittelbar im Anschluss daran wurde Carboplatin in einer Dosis von AUC = 6 mg•min/ml intravenös verabreicht. Beide Arzneimittel wurden an Tag 1 eines jeden 21-Tage-Zyklus verabreicht. In beiden Studienarmen wurde die Behandlung bis zum Progress oder bis zur Entwicklung einer inakzeptablen Toxizität fortgeführt. Die Patienten erhielten in beiden Studienarmen im Median 6 Behandlungszyklen.

Primärer Wirksamkeitsendpunkt war die Gesamtansprechrate, definiert als der prozentuale Anteil von Patienten, die ‒ basierend auf einer unabhängigen, zentralen, verblindeten radiologischen Befundung anhand der RECIST-Leitlinien ‒ eine objektive bestätigte komplette oder partielle Remission erreichten. Die Patienten im Abraxane/Carboplatin-Arm wiesen eine im Vergleich zu den Patienten im Kontrollarm signifikant höhere Gesamtansprechrate auf: 33% versus 25%, p = 0,005. Zwischen den beiden Behandlungsarmen bestand beim progressionsfreien Überleben (PFS; erhoben durch verblindete radiologische Befundung) und Gesamtüberleben (OS) kein statistisch signifikanter Unterschied. Eine Nichtunterlegenheitsanalyse wurde für progressionsfreies Überleben (PFS) und Gesamtüberleben (OS) durchgeführt, mit einer vorgegebenen Nichtunterlegenheitsgrenze von 15%. Das Nichtunterlegenheitskriterium wurde sowohl für PFS als auch für OS erfüllt. Das mediane OS betrug 12,1 Monate im Abraxane/Carboplatin-Arm und 11,2 Monate im Kontrollarm.

Klinische Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten

Die Pharmakokinetik und die Antitumoraktivität, beurteilt anhand der Gesamtansprechrate (overall response rate, ORR) von Abraxane, wurden in einer Phase-I/II-Studie mit 106 Patienten (≥6 Monate bis ≤24 Jahre) mit rezidivierenden oder refraktären pädiatrischen soliden Tumoren bewertet. Im Phase-I-Abschnitt der Studie wurde ermittelt, dass die maximal verträgliche Dosis (maximum tolerated dose, MTD) 240 mg/m² beträgt, verabreicht als intravenöse Infusion über 30 Minuten am 1., 8. und 15. Tag jedes 28-tägigen Zyklus. Die MTD wurde pädiatrischen Patienten mit rezidivierendem oder refraktärem Ewing-Sarkom, Neuroblastom und Rhabdomyosarkom im Phase-II-Abschnitt der Studie verabreicht.

Es gibt keinen Anhalthaltspunkt für eine Wirksamkeit bei Kindern und Jugendlichen in den untersuchten Tumorentitäten.

Pharmakokinetik

Absorption

Die Wirkstoff-Exposition (AUCs) war über einen Bereich von 80 bis 300 mg/m² dosisproportional.

Distribution

Das Gesamtverteilungsvolumen betrug 1741 l.

Paclitaxel liegt in Plasmakonzentrationen von 0,1 bis 50 μg/ml an Albumin gebunden vor.

Nach der Abraxane-Gabe bei Patienten mit soliden Tumoren wird Paclitaxel gleichmässig in Blutzellen und Plasma verteilt und in hohem Masse an Plasmaproteine (94%) gebunden. In einer intra-individuellen Vergleichsstudie war die Fraktion von freiem Paclitaxel unter Abraxane signifikant höher (6,2%) als unter lösungsmittelhaltigem Paclitaxel (2,3%). Dies führte zu einer signifikant höheren Exposition gegenüber ungebundenem Paclitaxel bei Abraxane im Vergleich zu lösungsmittelhaltigem Paclitaxel, obwohl die Gesamtexposition vergleichbar ist.

Metabolismus

In-vitro-Untersuchungen an humanen Lebermikrosomen und Gewebeschichten zeigten, dass Paclitaxel in erster Linie zu 6α-Hydroxypaclitaxel (durch CYP2C8) sowie zu den beiden Nebenmetaboliten 3'-p-Hydroxypaclitaxel und 6α,3'-p-Dihydroxypaclitaxel (durch CYP3A4) metabolisiert wird. In vitro wurde die Metabolisierung von Paclitaxel zu 6α-Hydroxypaclitaxel zwar von einer Reihe von Substanzen (Ketoconazol, Verapamil, Diazepam, Chinidin, Dexamethason, Ciclosporin, Teniposid, Etoposid und Vincristin) gehemmt, doch waren die eingesetzten Konzentrationen höher als die in vivo nach Gabe üblicher therapeutischer Dosen gemessenen. Testosteron, 17α-Ethinylestradiol, Retinolsäure und Quercetin, ein spezifischer CYP2C8-Inhibitor, hemmten die Bildung von 6α-Hydroxypaclitaxel in vitro ebenfalls.

Elimination

Im klinischen Dosisbereich von 80 bis 300 mg/m² liegt die mittlere Plasmaclearance von Paclitaxel zwischen 13 und 30 l/h/m² und die mittlere terminale Halbwertszeit zwischen 13 und 27 Stunden.

Weniger als 1% der verabreichten Gesamtdosis wurde mit dem Urin in Form der Metabolite 6α-Hydroxypaclitaxel und 3'-p-Hydroxypaclitaxel ausgeschieden. Die Ausscheidung mit den Fäzes beträgt etwa 20% der verabreichten Gesamtdosis.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Kinder und Jugendliche

Die Pharmakokinetik von Paclitaxel nach 30 Minuten intravenöser Verabreichung bei Dosisniveaus von 120 mg/m² bis 270 mg/m² wurde in der Phase I einer Phase-I/II-Studie bei 64 Patienten im Alter zwischen ≥2 und 18 Jahren mit rezidivierenden oder refraktären pädiatrischen soliden Tumoren ermittelt. Nach einer Dosissteigerung von 120 auf 270 mg/m² lag für Paclitaxel der Mittelwert von AUC_∞ zwischen 8867 und 14361 ng*h/ml und C_max zwischen 3488 und 8078 ng/ml.

Die dosisnormalisierten Werte der höchsten Arzneimittelexposition waren im untersuchten Dosisbereich vergleichbar; die dosisnormalisierten Werte der gesamten Arzneimittelexposition waren hingegen nur über den Dosisbereich zwischen 120 mg/m² und 240 mg/m² vergleichbar, während das Dosisniveau von 270 mg/m² einen niedrigeren dosisnormalisierten AUC_∞ aufwies. Bei der MTD von 240 mg/m² betrugen die mittlere CL 19,1 l/h und die mittlere terminale Halbwertszeit 13,5 Stunden.

Bei Kindern und jugendlichen Patienten stieg die Exposition gegenüber Paclitaxel mit höherer Dosis, und die wöchentliche Arzneimittelexposition lag höher als bei erwachsenen Patienten. Das Gesamtsicherheitsprofil war ohne häufige Dosisreduktionen oder Therapieabbrüche handhabbar.

Ältere Patienten

In die populationspharmakokinetische Analyse von Abraxane wurden Patienten im Alter von 24 bis 85 Jahren einbezogen und zeigte, dass das Alter keinen signifikanten Einfluss auf die maximale Eliminationsrate und die systemische Exposition (AUC und C_max) von Paclitaxel hat.

Eingeschränkte Nierenfunktion

In die populationspharmakokinetische Analyse wurden Patienten mit normaler Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance ≥90 ml/min [n = 65]) und solche mit vorbestehender leichter (≥60 bis <90 ml/min [n = 61), mässiger (≥30 bis <60 ml/min [n = 23]) oder starker (<30 ml/min [n = 1]) Einschränkung der Nierenfunktion einbezogen. Eine leicht bis mässig eingeschränkte Nierenfunktion hat keinen klinisch bedeutsamen Einfluss auf die maximale Eliminationsrate und systemische Exposition (AUC und C_max) von Paclitaxel. Für Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion sind die Daten zur Pharmakokinetik nicht ausreichend und für Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz liegen keine Daten vor.

Eingeschränkte Leberfunktion

Der Einfluss einer eingeschränkten Leberfunktion auf die Populationspharmakokinetik von Abraxane wurde bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren untersucht. In diese Analyse wurden Patienten mit normaler Leberfunktion (n = 130) und solche mit vorbestehender leichter (n = 8), mässiger (n = 7) oder starker (n = 5) Einschränkung der Leberfunktion (entsprechend den Kriterien der NCI Organ Dysfunction Working Group) einbezogen. Die Ergebnisse zeigen, dass eine leicht eingeschränkte Leberfunktion (Gesamtbilirubin >1 bis ≤1,5× ULN und Aspartataminotransferase [AST] ≤10× ULN) keinen klinisch bedeutsamen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Paclitaxel hat. Patienten mit mässig (Gesamtbilirubin >1,5 bis ≤3× ULN und AST ≤10× ULN) oder stark (Gesamtbilirubin >3 bis ≤5× ULN und AST ≤10× ULN) eingeschränkter Leberfunktion weisen im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion eine Abnahme der maximalen Eliminationsrate von Paclitaxel um 22% bis 26% und eine Zunahme der mittleren AUC von Paclitaxel um etwa 20% auf. Eine Einschränkung der Leberfunktion hat keinen Einfluss auf die mittlere C_max von Paclitaxel.

Ein pharmakokinetisches/pharmakodynamisches Modell weist nach Korrektur für die Abraxane-Exposition auf keine Korrelation zwischen Leberfunktion (gezeigt anhand des Albuminspiegels oder Gesamtbilirubinwerts in der Ausgangslage) und Neutropenie hin. Für Patienten mit einem Gesamtbilirubin >5× ULN und für Patienten mit metastasiertem Adenokarzinom des Pankreas liegen keine Daten zur Pharmakokinetik vor. Siehe Abschnitt Dosierung.

Weitere intrinsische Faktoren

Populationspharmakokinetische Analysen von Abraxane weisen darauf hin, dass Körpergewicht (40 bis 143 kg), Körperoberfläche (1,3 bis 2,4 m²), Geschlecht, Ethnie (asiatisch vs. weiss) und Art der soliden Tumoren keinen klinisch bedeutsamen Einfluss auf die maximale Eliminationsrate und systemische Exposition (AUC und C_max) von Paclitaxel haben.

Präklinische Daten

Untersuchungen zum karzinogenen Potential von Paclitaxel liegen nicht vor. Ausgehend von der veröffentlichten Literatur ist Paclitaxel jedoch aufgrund seines pharmakodynamischen Wirkungsmechanismus ein potenziell karzinogener und genotoxischer Wirkstoff. Paclitaxel hat sich in vitro (Chromosomaberrationen in menschlichen Lymphozyten) und in vivo (Mikronukleustest in Mäusen) als clastogen erwiesen. Paclitaxel war in vivo (Mikronukleustest in Mäusen) genotoxisch, induzierte jedoch keine Mutagenität im Ames-Test oder im Hypoxanthin-Guaninphosphoribosyltransferase-(CHO/HGPRT)-Genmutationsassay an ovarialen Zellen des chinesischen Hamsters.

Paclitaxel und/oder seine Metaboliten gingen in die Milch laktierender Ratten über. Nach intravenöser Verabreichung von radioaktiv markiertem Paclitaxel an Ratten an den Tagen 9 bis 10 nach der Geburt waren die Konzentrationen von Radioaktivität in der Milch höher als im Plasma und sanken parallel zu den Plasmakonzentrationen.

Paclitaxel führte bei Ratten in Dosierungen unterhalb der menschlichen therapeutischen Dosis zu einer herabgesetzten Fertilität sowie fetaler Toxizität, wenn es männlichen und weiblichen Ratten vor oder während der Paarung verabreicht wurde.

Die Gabe von Paclitaxel an Ratten an den Trächtigkeitstagen 7 bis 17 in Dosen von 6 mg/m² (etwa 0,07-Faches der humanen klinischen Exposition bezogen auf die AUC) führte zu Embryo- und Fetotoxizität. Maternale Toxizität bei Dosen ≥12 mg/m²(etwa das 0,1-fache der für den Menschen empfohlenen therapeutischen Dosis für das Adenokarzinom des Pankreas auf mg/m² Basis) beinhaltete zeit- und dosisabhängige Zunahmen von unerwünschten klinischen Beobachtungen und makroskopischen Läsionen.

Die Dosis ohne Wirkung auf die männliche Fertilität betrug 12 mg/m²(etwa das 0,1-fache der für den Menschen empfohlenen therapeutischen Dosis für das Adenokarzinom des Pankreas auf mg/m²-Basis); höhere Dosen beeinträchtigten das Gewicht des männlichen Fortpflanzungsorgans, Paarungsleistung, Fruchtbarkeit und Spermienproduktion. In Einzeldosis-Toxizitätsstudien wurde Hodenatrophie/-rückbildung bei Tieren beobachtet, denen Paclitaxel als an Albumin gebundene Nanopartikel-Formulierung in Dosen verabreicht wurden, die unter der für den Menschen empfohlenen Dosis lagen; Dosen waren 54 mg/m² bei Nagern (etwa das 0,4-fache der für den Menschen empfohlenen therapeutischen Dosis für das Adenokarzinom des Pankreas auf mg/m²-Basis) und 175 mg/m² bei Hunden (etwa das 1,4-fache der für den Menschen empfohlenen therapeutischen Dosis für das Adenokarzinom des Pankreas auf mg/m²-Basis). Eine ähnliche Hodenrückbildung wurde bei Affen beobachtet, denen über drei Wochen eine wöchentliche Dosis von 108 mg/m² Paclitaxel als an Albumin gebundene Nanopartikel-Formulierung verabreicht wurde (etwa das 0.9-fache der für den Menschen empfohlenen therapeutischen Dosis für das Adenokarzinom des Pankreas auf mg/m²-Basis).

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Das Arzneimittel darf nur mit den unter «Hinweise für die Handhabung» aufgeführten Arzneimitteln gemischt werden.

Haltbarkeit

Abraxane darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

In der Originalverpackung, nicht über 25°C vor Licht geschützt und für Kinder unerreichbar aufbewahren.

Lagerung im Kühlschrank und Einfrieren des Arzneimittels beeinträchtigt die Stabilität nicht.

Stabilität der rekonstituierten Dispersion in der Durchstechflasche:

Nach Rekonstitution sollte die Dispersion sofort in einen leeren Infusionsbeutel injiziert werden (siehe Hinweise für die Handhabung und Entsorgung). Die chemische und physikalische Stabilität wurde bei 2–8°C im Originalkarton und vor hellem Licht geschützt über 24 Stunden nachgewiesen. Im Reinraum kann auch ein anderer Lichtschutz verwendet werden.

Stabilität der rekonstituierten Dispersion im Infusionsbeutel:

Die rekonstituierte Dispersion im Infusionsbeutel sollte sofort verwendet werden. Die chemische und physikalische Stabilität bis zur Anwendung wurde bei 2–8°C vor hellem Licht geschützt über 24 Stunden nachgewiesen.

Die gesamte Aufbewahrungszeit in der Durchstechflasche und im Infusionsbeutel beträgt 24 Stunden, wenn das rekonstituierte Arzneimittel gekühlt und vor hellem Licht geschützt wird. Im Anschluss kann die Dispersion im Infusionsbeutel für 4 Stunden bei Temperaturen von maximal 25°C gelagert werden. Aus mikrobiologischer Sicht wird empfohlen die rekonstituierte Dispersion sofort nach der Zubereitung zu verwenden.

Hinweise für die Handhabung und Entsorgung

Handhabung von Zytostatika

Bei der Handhabung von Abraxane, der Zubereitung der Infusionsdispersion und der Entsorgung sind die Richtlinien für Zytostatika zu befolgen.

Vorsichtsmassnahmen für die Zubereitung und Anwendung

Paclitaxel ist ein zytotoxisches antikarzinogenes Arzneimittel, und wie auch bei anderen potenziell toxischen Stoffen ist beim Umgang mit Abraxane Vorsicht geboten. Es wird empfohlen, Handschuhe, Schutzbrille und Schutzkleidung zu tragen. Wenn die Dispersion mit der Haut in Berührung kommt, sollte die Haut sofort gründlich mit Wasser und Seife gewaschen werden. Bei einem Kontakt mit den Schleimhäuten sollten die Schleimhäute gründlich mit Wasser gespült werden. Abraxane sollte nur von Personal zubereitet und angewendet werden, das im Umgang mit Zytostatika angemessen geschult wurde. Schwangere Mitarbeiterinnen dürfen Abraxane nicht handhaben.

Wegen der Möglichkeit einer Extravasation empfiehlt es sich, die Infusionsstelle während der Verabreichung des Arzneimittels engmaschig auf eine mögliche Infiltration zu überwachen. Eine Begrenzung der Abraxane-Infusionsdauer auf 30 Minuten, wie angegeben, vermindert die Wahrscheinlichkeit infusionsbedingter Reaktionen.

Rekonstitution und Gabe des Arzneimittels

Abraxane wird als steriles lyophilisiertes Pulver geliefert und muss vor der Verwendung rekonstituiert werden. Nach der Rekonstitution enthält jeder ml der Dispersion 5 mg Paclitaxel, als an Albumin gebundene Nanopartikel-Formulierung.

Für die Rekonstitution von 100 mg Abraxane werden unter Verwendung einer sterilen Spritze langsam über einen Zeitraum von mindestens 1 Minute 20 ml einer 9 mg/ml (0,9%) Natriumchlorid-Infusionslösung in eine Abraxane-Durchstechflasche injiziert. Die Lösung muss gegen die Innenwand der Durchstechflasche gespritzt werden. Die Lösung darf nicht direkt auf das Pulver gespritzt werden, da dies zur Schaumbildung führt.

Nach vollständiger Zugabe der Lösung sollte die Durchstechflasche mindestens 5 Minuten ruhen, um eine gute Benetzung des Feststoffes zu gewährleisten. Dann sollte die Durchstechflasche für mindestens 2 Minuten langsam und vorsichtig geschwenkt und/oder invertiert werden, bis eine komplette Redispergierung des Pulvers erfolgt ist. Eine Schaumbildung muss vermieden werden. Im Falle eines Schäumens oder Klumpens muss die Lösung mindestens 15 Minuten stehen gelassen werden, bis sich der Schaum gesetzt hat.

Die rekonstituierte Dispersion sollte milchig und homogen sein und keine sichtbaren Ausfällungen aufweisen. Falls Ausfällungen oder Sinkstoffe sichtbar sind, muss die Durchstechflasche erneut sanft invertiert werden, um vor der Anwendung eine komplette Redispergierung zu erzielen. Ein leichtes Absetzen der rekonstituierten Dispersion ist möglich. Vor dem Gebrauch sollte die komplette Redispergierung durch leichtes Schwenken sichergestellt werden.

Bei sichtbaren Ausfällungen sollte die rekonstituierte Dispersion verworfen werden.

Das für den Patienten notwendige exakte Gesamtdosisvolumen der 5 mg/ml-Dispersion wird berechnet und die entsprechende Menge des rekonstituierten Abraxane in einen leeren, sterilen PVC- oder Nicht-PVC-Infusionsbeutel injiziert.

Die Verwendung von Medizinprodukten, welche Silikonöl als Gleitmittel enthalten (d.h. Spritzen und Infusionsbeutel), zur Rekonstitution und Verabreichung von Abraxane kann zur Bildung proteinöser Fäden führen. Verabreichen Sie Abraxane mittels eines Infusionsbestecks mit integriertem 15-μm-Filter, um eine Verabreichung dieser Fäden zu vermeiden. Die Anwendung eines 15-μm-Filters entfernt die Fäden und verändert die physikalischen und chemischen Eigenschaften des rekonstituierten Produktes nicht.

Die Verwendung von Filtern mit einer Porengrösse von weniger als 15 µm kann zum Verstopfen des Filters führen.

Eine Verwendung spezieller Di(2-Ethylhexyl)phthalat (DEHP)-freier Lösungsbehältnisse oder Infusionsbestecke ist für die Zubereitung oder Gabe der Abraxane-Infusionen nicht erforderlich.

Zulassungsnummer

63182 (Swissmedic).

Packungen

Abraxane 100 mg: 1 Durchstechflasche (A)

Zulassungsinhaberin

Bristol-Myers Squibb SA, Steinhausen

Stand der Information

Januar 2025

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Abraxane®

Zusammensetzung

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Dosierung/Anwendung

Kontraindikationen

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Interaktionen

Schwangerschaft, Stillzeit

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Unerwünschte Wirkungen

Überdosierung

Eigenschaften/Wirkungen

Pharmakokinetik

Präklinische Daten

Sonstige Hinweise

Zulassungsnummer

Packungen

Zulassungsinhaberin

Stand der Information

Abrilada®Pfizer AGL04AB04.Adalimumab67831, 67832

Abrilada^®

Pfizer AG

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Adalimumabum (aus gentechnisch veränderten CHO (Chinese Hamster Ovary)-Zellen hergestellt).

Hilfsstoffe

L-histidinum, L-histidini hydrochloridum monohydricum, saccharum, dinatrii edetas dihydricus (corresp. 0.005 mg natrium), L-methioninum, polysorbatum 80, aqua ad injectabilia.

Natriumgehalt: 0.005 mg pro Darreichungsform (0.8 ml).

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Injektionslösung in einer Fertigspritze: 1 Fertigspritze zu 0.8 ml enthält 40 mg Adalimumab, entsprechend 50 mg/ml.

Injektionslösung im Fertigpen: 1 Fertigpen zu 0.8 ml enthält 40 mg Adalimumab, entsprechend 50 mg/ml.

Beide Darreichungsformen enthalten eine klare, farblose bis leicht bräunliche Lösung zur subkutanen Anwendung.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Rheumatoide Arthritis

Abrilada ist indiziert zur Reduzierung der Anzeichen und Symptome sowie zur Verlangsamung der Progression struktureller Schäden und zur Verbesserung der körperlichen Funktionsfähigkeit bei erwachsenen Patienten mit einer mässig bis stark ausgeprägten aktiven rheumatoiden Arthritis, die nur unzureichend auf krankheitsmodifizierende Antirheumatika (DMARDs) angesprochen haben.

Abrilada kann als Monotherapie oder in Kombination mit Methotrexat bzw. anderen krankheitsmodifizierenden Antirheumatika eingesetzt werden, wobei aber die Kombination von Adalimumab mit Ciclosporin, Azathioprin und anderen anti-TNF-α-Therapien nicht untersucht worden ist.

Bei Patienten, bei denen eine mässig bis stark ausgeprägte rheumatoide Arthritis erst kürzlich (<3 Jahre) diagnostiziert wurde und die zuvor nicht mit Methotrexat behandelt worden war, konnte eine Wirksamkeit von Adalimumab in Kombination mit Methotrexat gezeigt werden.

Polyartikuläre juvenile idiopathische Arthritis (ab 30 kg Körpergewicht)

Abrilada ist in Kombination mit Methotrexat indiziert zur Behandlung der aktiven polyartikulären juvenilen idiopathischen Arthritis bei Kindern und Jugendlichen ab 30 kg Körpergewicht, die nur unzureichend auf ein oder mehrere krankheitsmodifizierende Antirheumatika (DMARDs), einschliesslich Methotrexat, angesprochen haben oder eine solche Therapie nicht tolerieren. Abrilada kann im Falle einer Unverträglichkeit gegenüber Methotrexat oder, wenn die weitere Behandlung mit Methotrexat nicht möglich ist, als Monotherapie angewendet werden. Bei Kindern, die jünger als 4 Jahre sind, wurde Adalimumab nicht untersucht.

Psoriasis-Arthritis

Abrilada ist indiziert zur Reduzierung der Anzeichen und Symptome der Psoriasis-Arthritis bei Patienten mit ungenügendem Ansprechen auf krankheitsmodifizierende Antirheumatika. Abrilada reduziert die Progressionsrate struktureller Schäden und verbessert die körperliche Funktionsfähigkeit bei Patienten mit der polyartikulären, symmetrischen Form der Erkrankung. Abrilada kann als Monotherapie oder in Kombination mit krankheitsmodifizierenden Antirheumatika angewendet werden.

Ankylosierende Spondylitis (Morbus Bechterew)

Abrilada ist indiziert zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit aktiver ankylosierender Spondylitis, die nur unzureichend auf herkömmliche Therapien angesprochen haben.

Morbus Crohn

Abrilada ist indiziert zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit einem Morbus Crohn mit mässiger bis hoher Krankheitsaktivität, die nur unzureichend auf herkömmliche Therapien angesprochen haben, sowie bei erwachsenen Patienten, die nicht mehr auf Infliximab ansprechen oder dieses nicht vertragen.

Colitis ulcerosa

Abrilada ist indiziert zur Behandlung der mittelschweren bis schweren aktiven Colitis ulcerosa bei erwachsenen Patienten, die auf die herkömmliche Therapie, einschliesslich Glukokortikoide und/oder 6-Mercaptopurin (6-MP) oder Azathioprin (AZA), unzureichend angesprochen haben oder die eine Unverträglichkeit gegen eine solche Therapie haben oder bei denen eine solche Therapie kontraindiziert ist.

Psoriasis

Abrilada ist als Monotherapie indiziert zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit mittelschwerer bis schwerer, chronischer Plaque-Psoriasis, bei denen eine systemische Therapie oder eine PUVA-Therapie angezeigt ist.

Psoriasis bei Kindern und Jugendlichen (ab 30 kg Körpergewicht)

Abrilada ist indiziert zur Behandlung der schweren chronischen Plaque-Psoriasis bei Kindern und Jugendlichen mit einem Körpergewicht ≥30 kg, die nur unzureichend auf Phototherapien oder systemische Vortherapien angesprochen haben oder für die diese Therapien nicht geeignet sind.

Hidradenitis suppurativa (Acne inversa)

Abrilada ist indiziert zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit aktiver mittelschwerer bis schwerer Hidradenitis suppurativa (Acne inversa), die unzureichend auf eine systemische Antibiotikatherapie angesprochen haben.

Uveitis

Abrilada ist indiziert zur Induktion (in Kombination mit Kortikosteroiden) und Erhaltung einer Remission bei erwachsenen Patienten mit Kortikosteroid-abhängiger nicht-infektiöser intermediärer Uveitis, posteriorer Uveitis oder Panuveitis, die nur unzureichend auf Kortikosteroide mit oder ohne Immunmodulatoren angesprochen haben oder die eine Kortikoid sparende Behandlung benötigen. Die Kombination mit Kortikosteroiden und/oder Immunmodulatoren richtet sich nach dem anatomischen und funktionellen Verlauf.

Dosierung/Anwendung

Es wird empfohlen, dass die Behandlung mit Abrilada durch Fachärzte, die über Erfahrung auf dem Gebiet der Diagnose und Behandlung von Rheumatoider Arthritis (RA), der polyartikulären juvenilen idiopathischen Arthritis (pJIA), Ankylosierender Spondylitis, Psoriasis-Arthritis, Psoriasis, Hidradenitis suppurativa oder der nicht-infektiösen Uveitis verfügen, eingeleitet und überwacht wird. Nach einer entsprechenden Schulung zur subkutanen Injektionsmethode können sich die Patienten Abrilada selbst injizieren, wenn ihr Arzt das für angebracht hält und die erforderliche medizinische Nachsorge erfolgt. Abrilada ist in verschiedenen Präsentationen erhältlich. Alle Präsentationen sind nur für den einmaligen Gebrauch.

Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen, Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.

Erwachsene (18-64 Jahre)

Rheumatoide Arthritis

Die empfohlene Dosis Abrilada beträgt für erwachsene Patienten mit rheumatoider Arthritis 40 mg Adalimumab, die alle zwei Wochen als Einmalgabe durch subkutane Injektion zu verabreichen ist. Methotrexat, Glucocorticoide, Salicylate, nicht-steroidale entzündungshemmende Mittel, Analgetika oder andere krankheitsmodifizierende Antirheumatika (ausser Ciclosporin, Azathioprin und andere anti-TNF-α-Therapien) können während einer Behandlung mit Abrilada weiterhin verabreicht werden.

Bei manchen Patienten kann es unter Monotherapie mit Abrilada zu einer Verminderung der Wirkung des Arzneimittels kommen. In solchen Fällen kann eine Erhöhung der Dosierungsfrequenz auf 40 mg Adalimumab einmal wöchentlich oder 80 mg Adalimumab alle zwei Wochen von Vorteil sein.

Psoriasis-Arthritis

Die empfohlene Dosis Abrilada beträgt für Patienten mit Psoriasis-Arthritis 40 mg Adalimumab, die alle zwei Wochen als Einmalgabe durch subkutane Injektion zu verabreichen ist.

Glucocorticoide, Salicylate, nicht-steroidale entzündungshemmende Arzneimittel, Analgetika oder andere krankheitsmodifizierende Antirheumatika können während einer Behandlung mit Abrilada weiterhin verabreicht werden.

Ankylosierende Spondylitis (Morbus Bechterew)

Die empfohlene Dosis Abrilada beträgt für Patienten mit ankylosierender Spondylitis 40 mg Adalimumab, die alle zwei Wochen als Einmalgabe durch subkutane Injektion zu verabreichen ist.

Die verfügbaren Daten weisen darauf hin, dass ein klinisches Ansprechen üblicherweise innerhalb von 12 Behandlungswochen erreicht wird. Die Fortsetzung der Therapie sollte bei einem Patienten, der innerhalb dieser Zeitspanne nicht anspricht, nochmals sorgfältig überprüft werden.

Nicht-steroidale entzündungshemmende Arzneimittel können während einer Behandlung mit Abrilada weiterhin verabreicht werden.

Morbus Crohn

Das empfohlene Dosierungsschema für Abrilada bei erwachsenen Patienten mit Morbus Crohn beträgt 160 mg in Woche 0 (die Dosis kann als 160 mg innerhalb eines Tages oder als 80 mg pro Tag an zwei aufeinander folgenden Tagen verabreicht werden), 80 mg in Woche 2 und danach jede zweite Woche 40 mg als subkutane Injektion.

Während der Behandlung mit Abrilada können Aminosalicylate, Corticosteroide bzw. immunomodulatorische Mittel (z.B. 6-Mercaptopurin und Azathioprin) weiterhin gegeben werden.

Colitis ulcerosa

Die empfohlene Induktionsdosis für Abrilada beträgt bei erwachsenen Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Colitis ulcerosa 160 mg in Woche 0 (die Dosis kann als 160 mg innerhalb eines Tages oder als 80 mg pro Tag an zwei aufeinanderfolgenden Tagen verabreicht werden) und 80 mg in Woche 2. Nach der Induktionsbehandlung beträgt die empfohlene Dosis 40 mg als subkutane Injektion jede zweite Woche.

Während der Erhaltungstherapie können Glukokortikoide gemäss den klinischen Empfehlungen ausgeschlichen werden.

Patienten, bei denen nach primärem Ansprechen ein Wirkverlust auftritt, können von einer Erhöhung der Dosierungshäufigkeit auf 40 mg Abrilada einmal wöchentlich oder 80 mg jede zweite Woche profitieren.

Die Fortführung der Therapie ist regelmässig zu reevaluieren. Die vorhandenen Daten legen nahe, dass ein klinisches Ansprechen gewöhnlich innerhalb von 2 bis 8 Behandlungswochen erreicht wird. Bei Patienten, die in dieser Zeit nicht ansprechen, sollte die Behandlung mit Abrilada nicht fortgesetzt werden.

Kontrollierte Daten über 52 Wochen hinaus sind nicht verfügbar.

Psoriasis

Die empfohlene Dosis für erwachsene Patienten mit Psoriasis ist eine Initialdosis von 80 mg Adalimumab als subkutane Injektion verabreicht, gefolgt von 40 mg Adalimumab alle zwei Wochen als subkutane Injektion verabreicht (beginnend 1 Woche nach der Initialdosis).

Die Fortsetzung der Therapie nach 16 Wochen sollte bei Patienten, die innerhalb dieser Zeitspanne nicht ansprechen, abgebrochen werden.

Nach 16 Wochen kann bei Patienten mit sekundärem Verlust einer initial mindestens partiellen Antwort eine Erhöhung der Dosis auf 40 mg wöchentlich oder 80 mg jede zweite Woche von Nutzen sein. Wird mit einer höheren Dosis ein ausreichendes Ansprechen erreicht, kann eine erneute Reduktion der Dosis auf 40 mg jede zweite Woche in Betracht gezogen werden. Die Fortsetzung der Therapie sollte bei Patienten, die innerhalb von 16 Wochen auch nach Erhöhung der Dosis auf 40 mg wöchentlich oder 80 mg jede zweite Woche unzureichend ansprechen, abgebrochen werden.

Bei initial ansprechenden Patienten wurde nach Absetzen der Therapie nach 33 Wochen bis zur 52. Woche nur bei etwas mehr als einem Viertel der Patienten ein Rezidiv nach Therapieabbruch beobachtet, so dass nach einer Therapiedauer von 33 Wochen ein Unterbruch der Behandlung erwogen werden sollte.

Das Nutzen-Risiko dieser Therapie sollte periodisch überwacht werden.

Hidradenitis suppurativa

Die empfohlene Dosis für erwachsene Patienten mit Hidradenitis suppurativa ist eine Initialdosis von 160 mg in Woche 0 (die Dosis kann als 160 mg innerhalb eines Tages oder als 80 mg pro Tag an zwei aufeinanderfolgenden Tagen verabreicht werden), gefolgt von 80 mg in Woche 2. Beginnend in Woche 4 nach der Initialdosis beträgt die Dosis 40 mg wöchentlich oder 80 mg jede zweite Woche. Abrilada wird als subkutane Injektion verabreicht.

Eine Antibiotikatherapie kann während der Abrilada Behandlung weitergeführt werden falls notwendig. Es wird empfohlen, dass die Patienten während der Behandlung mit Abrilada täglich eine topische antiseptische Waschlösung an ihren HS-Läsionen anwenden.

Bei Patienten, die nach 12 Wochen keine Verbesserung zeigen, sollte ein Therapieabbruch in Erwägung gezogen werden.

Nutzen und Risiko der Behandlung sollten regelmässig beurteilt werden.

In klinischen Studien wurde Adalimumab mit oder ohne Antibiotika verwendet.

Sollte die Behandlung unterbrochen werden müssen, kann Abrilada erneut verabreicht werden.

Uveitis

Die empfohlene Dosis Abrilada für erwachsene Patienten mit Uveitis ist eine Initialdosis von 80 mg, gefolgt von 40 mg alle zwei Wochen, beginnend 1 Woche nach der Initialdosis.

Die Behandlung mit Abrilada kann in Kombination mit Kortikosteroiden und/oder anderen nicht biologischen Immunsuppressiva eingeleitet werden. Eine begleitende Anwendung von Kortikosteroiden kann sukzessive nach der Einleitung der Behandlung mit Abrilada reduziert werden (siehe auch «Eigenschaften/Wirkungen»).

Falls innerhalb von 6 Monaten nicht die angestrebte Wirkung erreicht wird, ist die Fortführung der Therapie mit Abrilada unter Abwägung des Nutzens und der Risiken sorgfältig zu re-evaluieren.

Ältere Patienten (älter als 65 Jahre)

Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.

Kinder und Jugendliche

Abrilada ist ausschliesslich als 40 mg Fertigspritze und Fertigpen erhältlich. Es ist nicht möglich, Kinder und Jugendliche mit Abrilada zu behandeln, die weniger als eine volle 40 mg-Dosis benötigen. Sollte eine alternative Dosierung benötigt werden, sollten andere Adalimumab-Arzneimittel angewendet werden, die eine solche Option erlauben.

Polyartikuläre juvenile idiopathische Arthritis (ab 30 kg Körpergewicht)

Bei Patienten mit polyartikulärer juveniler idiopathischer Arthritis ab 30 kg Körpergewicht beträgt die empfohlene Dosis von Abrilada 40 mg jede zweite Woche. Abrilada wird subkutan injiziert.

Bei Kindern mit polyartikulärer juveniler idiopathischer Arthritis unter 4 Jahren wurde Adalimumab nicht untersucht. Für die Behandlung mit Adalimumab bei pädiatrischen Patienten mit einem Gewicht unter 15 Kilogramm stehen begrenzt Daten zur Verfügung.

Psoriasis bei Kindern und Jugendlichen (ab 30 kg Körpergewicht)

Die empfohlene Abrilada-Dosis für Patienten mit Plaque-Psoriasis mit einem Körpergewicht ≥30 kg beträgt 40 mg, die für die ersten zwei Dosen wöchentlich und danach alle zwei Wochen subkutan injiziert werden. Die Fortsetzung der Therapie länger als 16 Wochen sollte bei Patienten, die innerhalb dieser Zeitspanne nicht ansprechen, sorgfältig abgewogen werden.

Wenn die Wiederaufnahme der Therapie mit Abrilada angezeigt ist, sollte bezüglich Dosis und Behandlungsdauer die oben beschriebene Anleitung befolgt werden.

Adalimumab wurde bei Kindern mit Plaque-Psoriasis, die jünger als 6 Jahre sind, nicht untersucht.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.

Aktive Tuberkulose oder andere schwere Infektionen wie Sepsis und opportunistische Infektionen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Mittelschwere bis schwere Herzinsuffizienz (NYHA Klasse III-IV).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Infektionen

Wie bei anderen TNF-Antagonisten müssen die Patienten vor, während und nach einer Therapie mit Abrilada im Hinblick auf das Auftreten von Infektionen (einschliesslich Tuberkulose) engmaschig überwacht werden.

Es wird empfohlen, eine Behandlung mit Abrilada bei Patienten mit aktiven Infektionen (einschliesslich chronischer bzw. örtlich beschränkter Infektionen) nicht einzuleiten, bis diese Infektionen unter Kontrolle sind.

Patienten, die unter der Therapie mit Abrilada eine neue Infektion entwickeln, sind engmaschig zu überwachen und müssen einer vollständigen Untersuchung unterzogen werden. Wenn sich bei einem Patienten eine neue schwere Infektion entwickelt, wird empfohlen, die Gabe von Abrilada abzubrechen, bis die Infektion unter Kontrolle gebracht wurde. Bei Patienten mit rezidivierenden Infektionen in der Anamnese bzw. mit Grundbeschwerden, die diese Patienten für Infektionen prädisponieren könnten, sollte der Arzt eine Anwendung von Abrilada sorgfältig abwägen.

In den klinischen Uveitis-Studien wurden unter Adalimumab infektiöse Iridozyklitiden und Herpes simplex-Infektionen des Auges beobachtet.

Eine regelmässige ophthalmologische Kontrolle ist daher angezeigt, und bei entsprechendem klinischen Verdacht ist eine Herpes simplex Infektion auszuschliessen. Bei Auftreten solcher unerwünschten Wirkungen ist die Fortführung von Abrilada wiederzuerwägen.

Okulare Tuberkulose- oder Syphilis-Infektionen können eine nicht-infektiöse Uveitis vortäuschen und sind vor Behandlung mit Abrilada auszuschliessen.

Schwere Infektionen, aufgrund bakterieller, mykobakterieller, invasiver Pilzinfektionen (disseminierte oder extrapulmonale Histoplasmose, Blastomykose, Aspergillose, Kokzidioidomykose), viraler, parasitärer oder anderer opportunistischer Infektionen, wurden im Zusammenhang mit anti-TNF-α-Therapien berichtet.

Sepsis, Candidamykose, Listeriose, Legionellose und Pneumocystis Infektion sind ebenfalls im Zusammenhang mit anti-TNF-α-Therapien, einschliesslich Adalimumab, beschrieben worden. Hospitalisierungen und Todesfälle im Zusammenhang mit Infektionen wurden gemeldet. Viele der schweren Infektionen sind bei Patienten aufgetreten, die gleichzeitig eine immunsuppressive Therapie erhielten, die sie, zusätzlich zu ihrer Grunderkrankung, für Infektionen besonders anfällig gemacht haben könnte.

Tuberkulose

Tuberkulose, einschliesslich Reaktivierung und Neuauftreten von Tuberkulose, ist im Zusammenhang mit Adalimumab beschrieben worden. Die Berichte enthielten Fälle von pulmonaler und extrapulmonaler (z.B. disseminierter) Tuberkulose.

Bevor eine Therapie mit Abrilada eingeleitet wird, sind alle Patienten sowohl auf eine aktive als auch auf eine inaktive (latente) Tuberkuloseinfektion zu untersuchen. Es wird empfohlen, dass diese Untersuchung eine genaue medizinische Anamnese enthält, aus der ein eventueller früherer Kontakt mit Personen mit einer aktiven Tuberkulose sowie eine frühere bzw. laufende immunsuppressive Therapie hervorgeht. Die Durchführung geeigneter Screening-Tests (z.B. die Röntgenaufnahme des Thorax und ein Tuberkulintest) im Einklang mit den örtlichen Empfehlungen wird empfohlen. Die Behandlung der aktiven Tuberkulose soll vor Beginn der Therapie mit Abrilada eingeleitet werden. Wenn ein Tuberkulin-Hauttest für eine latente Tuberkulose durchgeführt wird, soll eine Induration von 5 mm oder grösser als positiv gewertet werden, selbst dann, wenn vorgängig mit Bacille Calmette Guerin (BCG) geimpft wurde.

Die Möglichkeit einer unentdeckten Tuberkulose soll besonders bei Patienten beachtet werden, welche aus Ländern mit einer hohen Tuberkuloseprävalenz eingewandert sind oder solche bereist haben, wie auch bei Patienten mit engem Kontakt zu Personen mit aktiver Tuberkulose.

Im Falle der Diagnose einer latenten Tuberkulose muss eine Tuberkuloseprophylaxe entsprechend den örtlichen Empfehlungen eingeleitet werden, bevor die Therapie mit Abrilada begonnen wird. Die Einleitung einer Tuberkuloseprophylaxe vor einer Therapie mit Abrilada soll ebenfalls bei Patienten erwogen werden, welche trotz negativem Tuberkulosetest mehrere oder signifikante Risikofaktoren für eine Tuberkuloseinfektion haben und bei Patienten mit einer latenten oder aktiven Tuberkulose in der medizinischen Anamnese, bei denen eine adäquate Behandlung nicht bestätigt werden kann. Die Entscheidung eine Tuberkulosetherapie bei diesen Patienten einzuleiten soll sowohl vom Risiko für eine latente Tuberkuloseinfektion als auch vom Risiko der Anti-Tuberkulosetherapie abhängen. Falls nötig soll ein Arzt resp. eine Ärztin mit Erfahrung in der Tuberkulosebehandlung konsultiert werden.

Eine Anti-Tuberkulose Therapie bei latenter Tuberkuloseinfektion vermindert das Risiko einer Tuberkulosereaktivierung bei Patienten unter Abrilada Therapie. Trotz Tuberkuloseprophylaxe sind Fälle von reaktivierter Tuberkulose bei Patienten aufgetreten, die mit Adalimumab behandelt wurden. Ebenfalls haben Patienten mit einem negativen Screening auf latente Tuberkulose eine aktive Tuberkulose entwickelt und einige Patienten, welche vorgängig erfolgreich gegen eine aktive Tuberkulose behandelt wurden, entwickelten erneut eine Tuberkulose unter der Behandlung mit TNF Antagonisten.

Patienten, welche Abrilada erhalten, müssen auf Zeichen und Symptome einer aktiven Tuberkulose überwacht werden, insbesondere weil der Test auf latente Tuberkulose eventuell falsch negativ ausfallen könnte. Besonders bei Patienten, welche schwer krank oder immunsupprimiert sind, kann der Tuberkulintest falsch negativ ausfallen.

Die Patienten sind darauf hinzuweisen, ärztlichen Rat einzuholen, wenn während oder nach der Behandlung mit Abrilada Anzeichen/Symptome auftreten, die auf eine Tuberkulose hindeuten (z.B. anhaltender Husten, Auszehrung/Gewichtsverlust, niedriges Fieber, Apathie).

Andere opportunistische Infektionen

Opportunistische Infektionen, inklusive invasive Pilzinfektionen, wurden unter Adalimumab beobachtet. Diese Infektionen werden bei Patienten, die eine anti-TNF-α-Therapie erhalten, nicht durchwegs erkannt, dies hat zu verspäteten Behandlungen manchmal mit Todesfällen geführt.

Patienten, die eine anti-TNF-α-Therapie erhalten, sind anfälliger auf schwere Pilzinfektionen, wie Histoplasmose, Kokzidioidomykose, Blastomykose, Aspergillose, Candidamykose und andere opportunistische Infektionen. Patienten, die Fieber oder Unwohlsein, Gewichtsverlust, Schwitzen, Husten, Atemnot und/oder Lungeninfiltrate oder andere systemische Krankheiten entwickeln, mit oder ohne gleichzeitigem Schock, müssen vom Arzt unmittelbar untersucht werden.

Patienten, die in Gebieten wohnen, in denen endemische Mykosen vorkommen, oder solche bereist haben, sollen bei invasiven Pilzinfektionen auf die Entwicklung von Zeichen und Symptomen einer möglichen systemischen Pilzinfektion überwacht werden. Für die Patienten besteht die Gefahr einer Histoplasmose oder einer anderen invasiven Pilzerkrankung, daher soll eine empirische, antimykotische Behandlung erwogen werden bis der/die Krankheitserreger identifiziert worden ist/sind.

Antigen- und Antikörptertests auf Histoplasmose können bei einigen Patienten mit aktiver Infektion negativ ausfallen.

Wenn möglich sollte die Entscheidung für eine empirische antimykotische Therapie bei diesen Patienten in Absprache mit einem in Diagnostik und Behandlung von invasiven Pilzerkrankungen erfahrenen Arzt getroffen werden, dabei sind sowohl das Risiko einer schweren Pilzinfektion als auch die Risiken einer antimykotischen Therapie zu berücksichtigen.

Patienten, welche eine schwere Pilzinfektion entwickeln, sind angehalten, die anti-TNF-α-Therapie abzubrechen, bis die Infektionen unter Kontrolle gebracht sind.

Hepatitis B Reaktivierung

Die Anwendung von TNF-Antagonisten, einschliesslich Adalimumab, wurde mit Reaktivierung von Hepatitis B Virus (HBV) bei Patienten in Verbindung gebracht, welche chronische Träger dieses Virus sind. In einigen Fällen ist die HBV Reaktivierung unter TNF-Antagonisten tödlich verlaufen. Die meisten dieser Fälle sind bei Patienten aufgetreten, die gleichzeitig andere immunsuppressive Arzneimittel erhalten haben, was ebenfalls zu einer HBV Reaktivierung beitragen kann. Patienten mit einem Risiko für eine HBV Infektion sollten vor Beginn der Therapie mit TNF-Antagonisten auf Hinweise einer HBV Infektion untersucht werden. TNF-Antagonisten sollten mit Vorsicht an Patienten verschrieben werden, die als Träger von HBV identifiziert wurden. Patienten, die Träger von HBV sind und eine Behandlung mit TNF-Antagonisten benötigen, sollen auf Anzeichen und Symptome der aktiven HBV Infektion während und für einige Monate nach Abschluss der Therapie engmaschig überwacht werden. Ausreichende Daten bezüglich Sicherheit und Wirksamkeit bei Patienten, welche Träger von HBV sind, die gleichzeitig antiviral und mit TNF-Antagonisten behandelt werden, um die Reaktivierung einer Hepatitis B zu verhindern, sind nicht vorhanden. Bei Patienten mit einer HBV Reaktivierung sollte Abrilada gestoppt werden und eine wirkungsvolle antivirale Therapie sollte eingeleitet werden.

Neurologische Ereignisse

TNF-Antagonisten, u.a. auch Adalimumab, sind in seltenen Fällen mit Neuauftreten oder einer Verschlechterung der klinischen Symptome bzw. dem radiologischen Nachweis demyelinisierender Erkrankungen des ZNS, einschliesslich Multipler Sklerose (wie z.B. Parästhesie und Störungen der Augenfunktion, siehe «Unerwünschte Wirkungen»), optischer Neuritis und peripherer demyelinisierender Erkrankungen, einschliesslich Guillain Barré Syndrom, in Zusammenhang gebracht worden. Der verschreibende Arzt sollte eine Anwendung von Abrilada bei Patienten mit bereits bestehenden oder vor kurzem eingetretenen demyelinisierenden Störungen des zentralen oder peripheren Nervensystems mit Sorgfalt abwägen. Bei Auftreten einer solchen Störung ist ein Absetzen von Abrilada in Betracht zu ziehen.

Es besteht ein bekannter Zusammenhang zwischen der intermediären Uveitis und demyelinisierenden Erkrankungen des Zentralnervensystems, einschliesslich Multipler Sklerose. Patienten mit nicht-infektiöser intermediärer Uveitis sind vor Beginn einer Behandlung mit Abrilada auf das Vorliegen einer demyelinisierenden Erkrankung des Zentralnervensystems zu untersuchen.

Allergische Reaktionen

Allergische Reaktionen (wie z.B. allergischer Hautausschlag, anaphylaktoide Reaktion, fixes Arzneimittelexanthem, unspezifische Arzneimittelreaktion, Urtikaria, angioneurotisches Oedem), die mit Adalimumab in Verbindung gebracht wurden, wurden im Verlaufe der klinischen Prüfungen nur gelegentlich beobachtet. Spontanmeldungen nach Markteinführung über schwerwiegende allergische Reaktionen, einschliesslich Anaphylaxie, wurden nach der Verabreichung von Adalimumab erhalten. Für den Fall, dass eine anaphylaktische Reaktion bzw. eine andere schwere allergische Reaktion auftreten sollte, wird empfohlen, die Gabe von Abrilada sofort abzubrechen und eine geeignete Therapie einzuleiten.

Maligne Tumore

In den kontrollierten Phasen der klinischen Studien mit TNF-Antagonisten wurden bei Patienten, die TNF-Antagonisten erhielten mehr Fälle von malignen Tumoren einschliesslich Lymphome beobachtet als in den Kontrollgruppen.

Die Grösse der Kontrollgruppe und die begrenzte Dauer der kontrollierten Phasen von Studien lassen jedoch keine sicheren Schlussfolgerungen zu. In Patienten mit hochaktiver, entzündlicher Erkrankung ist zudem das Grundrisiko für Lymphome erhöht, wodurch eine Risikoabschätzung erschwert wird.

Bei Kindern und Jugendlichen, die eine Behandlung mit TNF-Blockern erhielten, wurden maligne Tumore, davon einige mit tödlichem Verlauf, gemeldet. Etwa die Hälfte dieser Fälle waren Lymphome, inklusive Hodgkin's und non-Hodgkin's Lymphome. Die übrigen Fälle umfassten verschiedene andere maligne Tumore, einschliesslich seltener maligner Tumore, die üblicherweise im Zusammenhang mit Immunsuppression stehen. Die malignen Tumore traten median nach 30 Monaten Therapie auf. Die meisten Patienten erhielten gleichzeitig Immunsuppressiva. Bei diesen Fällen handelt es sich um Post-Marketing-Meldungen aus verschiedenen Quellen, inklusive Register und spontane Post-Marketing-Meldungen.

Es liegen sehr seltene Post-Marketing Berichte von hepatosplenischem T-Zell Lymphom (HSTCL) bei Patienten, welche mit Adalimumab behandelt wurden, vor. HSTCL ist ein seltenes aggressives Lymphom, welches oft einen tödlichen Verlauf hat. Es handelt sich in einigen Fällen um junge Erwachsene, welche vorgängig mit Infliximab zusammen mit Azathioprin oder 6-Mercaptopurin bei entzündlichen Darmerkrankungen behandelt wurden. Das potenzielle Risiko einer gleichzeitigen Verabreichung von Azathioprin oder 6-Mercaptopurin mit Abrilada sollte sorgfältig abgewogen werden. Der kausale Zusammenhang von HSTCL mit Adalimumab ist nicht geklärt, kann aber nicht ausgeschlossen werden.

Aufgrund des aktuellen Wissensstands kann eine mögliche Gefahr für die Entwicklung von Lymphomen oder anderen malignen Tumoren bei Patienten, die mit einem TNF-Antagonisten behandelt werden, nicht ausgeschlossen werden.

Alle Patienten, insbesondere Patienten mit einer intensiven immunsuppressiven Therapie in der Vorgeschichte oder Psoriasis-Patienten, die zuvor eine PUVA-Therapie erhalten haben, sollten vor und während der Behandlung mit Abrilada auf das Vorliegen von nicht-melanomartigen Hauttumoren untersucht werden.

Im Zusammenhang mit dem Post-Marketing-Einsatz von TNF-Blockern bei rheumatoider Arthritis und anderen Indikationen, wurden Fälle von akuter und chronischer Leukämie berichtet. Patienten mit rheumatoider Arthritis weisen möglicherweise ein höheres Risiko (bis 2mal höher) für die Entwicklung einer Leukämie auf als die übrige Bevölkerung, dies auch ohne Behandlung mit TNF-Blockern.

Nach der aktuellen Datenlage ist nicht bekannt, ob eine Adalimumab-Behandlung das Risiko für die Entwicklung von Dysplasien oder Kolonkrebs beeinflusst. Alle Patienten mit Colitis ulcerosa, die ein erhöhtes Risiko für Dysplasien oder Kolonkarzinom haben (z.B. Patienten mit lange bestehender Colitis ulcerosa oder primär sklerosierender Cholangitis), oder die eine Vorgeschichte für Dysplasie oder Kolonkarzinom hatten, sollten vor der Therapie und während des Krankheitsverlaufs in regelmässigen Intervallen auf Dysplasien untersucht werden. Die Untersuchung sollte Koloskopie und Biopsien entsprechend der nationalen Empfehlungen umfassen.

Intraokulare Lymphome können eine Uveitis vortäuschen und sind vor Behandlung mit Abrilada in Uveitis Patienten auszuschliessen.

Immunsuppression

Im Rahmen einer Studie, in der 64 Patienten mit rheumatoider Arthritis mit Adalimumab behandelt wurden, gab es keine Hinweise auf eine Abschwächung der Überempfindlichkeitsreaktion vom Spättyp, eine Senkung der Immunglobulinspiegel oder auf eine Änderung bei der Enumeration der Effektor T- und B-Zellen sowie der NK-Zellen, der Monozyten/Makrophagen und der Neutrophilen.

Impfungen

In einer randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie wurden die Antikörperantworten auf gleichzeitig verabreichte Pneumokokken- und Influenza-Impfungen (H1N1, H3N2, B) bei 226 erwachsenen Patienten mit rheumatoider Arthritis, die mit Adalimumab behandelt wurden, beurteilt. 86% der Patienten in der Adalimumab-Gruppe erreichten schützende Antikörpertiter gegen mindestens 3 von 5 Pneumokokken-Antigene, verglichen mit 82% in der Placebo-Gruppe. Insgesamt 37% der mit Adalimumab behandelten Patienten und 40% der mit Placebo behandelten Patienten erreichten einen mindestens zweifachen Antikörpertiter-Anstieg gegen mindestens 3 von 5 Pneumokokken-Antigene. In der gleichen Studie erreichten 98% der Patienten in der Adalimumab-Gruppe und 95% in der Placebo-Gruppe schützende Antikörpertiter gegen mindestens 2 von 3 Influenza-Antigene. Insgesamt 52% der mit Adalimumab behandelten Patienten und 63% der mit Placebo behandelten Patienten erreichten einen mindestens vierfachen Antikörpertiter-Anstieg gegen mindestens 2 von 3 Influenza-Antigene.

Bei pädiatrischen Patienten wird empfohlen, nach Möglichkeit vor Therapiebeginn mit Abrilada alle Immunisierungen in Übereinstimmung mit den gegenwärtigen Richtlinien auf den aktuellen Stand zu bringen.

Mit Ausnahme von Lebendvakzinen können Patienten unter Abrilada geimpft werden. Da keine entsprechenden Daten verfügbar sind, wird eine gleichzeitige Gabe von Lebendvakzinen und Abrilada nicht empfohlen. Zur Sekundärübertragung einer Infektion bei gleichzeitiger Gabe von Lebendvakzinen und Abrilada sind keine Daten verfügbar.

Die Verabreichung von Lebendvakzinen (z.B. BCG-Vakzine) an Neugeborene, die in utero gegenüber Adalimumab exponiert waren, wird nicht empfohlen während 5 Monaten nach der letzten Verabreichung von Abrilada in der Schwangerschaft.

Herzinsuffizienz

In klinischen Studien mit anderen TNF-Antagonisten wurden eine Verschlechterung der Herzinsuffizienz und eine Erhöhung der Mortalität aufgrund von Herzinsuffizienz beobachtet. Fälle von Verschlechterung einer dekompensierten Herzinsuffizienz wurden auch bei Patienten unter Adalimumab-Therapie berichtet. Abrilada sollte bei Patienten mit leichter Herzinsuffizienz (NYHA Klasse I–II) mit Vorsicht angewendet werden. Abrilada ist bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Herzinsuffizienz (NYHA Klasse III-IV) kontraindiziert. Die Therapie mit Abrilada ist bei Patienten mit neu auftretenden oder sich verschlimmernden Symptomen der Herzinsuffizienz abzubrechen.

Gleichzeitige Anwendung von biologischen krankheits-modifizierenden Antirheumatika (DMARDS) oder anderen TNF-Antagonisten

Bei der gleichzeitigen Anwendung von Anakinra mit Etanercept, einem anderen anti-TNF-α-Therapeutikum, wurden in klinischen Studien schwerwiegende Infektionen beobachtet. Die Kombination brachte kein Vorteil gegenüber der Anwendung von Etanercept alleine.

Aufgrund der Art der unerwünschten Wirkung bei der Kombination von Etanercept und Anakinra besteht die Möglichkeit, dass vergleichbare Effekte auch bei der gleichzeitigen Anwendung von Anakinra mit anderen anti-TNF-α-Therapeutika auftreten.

Die Kombination von Adalimumab mit Anakinra wird deshalb nicht empfohlen.

Die gleichzeitige Anwendung von Adalimumab mit anderen biologischen DMARDS (z.Bsp. Anakinra oder Abatacept) oder anderen TNF-Antagonisten wird aufgrund des möglichen Risikos für Infektionen und andere mögliche pharmakologische Interaktionen nicht empfohlen.

Hämatologische Ereignisse

Seltene Fälle von Panzytopenie einschliesslich aplastischer Anämie wurden unter TNF-Antagonisten gemeldet. Unerwünschte Wirkungen bezüglich hämatologischem System einschliesslich medizinisch signifikanter Zytopenie (z.B. Thrombozytopenie, Leukopenie) unter Adalimumab wurden gemeldet. Alle Patienten sollten angewiesen werden, unverzüglich einen Arzt aufzusuchen, falls sie unter Abrilada Anzeichen und Symptome, welche auf eine Blut-Dyskrasie hindeuten (z.B. anhaltendes Fieber, Blutergüsse, Blutungen, Blässe), entwickeln. Ein Absetzen der Abrilada Therapie sollte bei Patienten mit bestätigten hämatologischen Abnormalitäten in Betracht gezogen werden.

Auto-Antikörper

Die Behandlung mit Abrilada kann zur Bildung von Auto-Antikörpern führen. Die Auswirkung einer Langzeitbehandlung mit Adalimumab auf die Entwicklung von Autoimmunerkrankungen ist nicht bekannt. Falls Patienten unter Abrilada Behandlung lupusähnliche Symptome entwickeln, sollte die Behandlung mit Abrilada gestoppt werden (Siehe «Unerwünschte Wirkungen», «Auto-Antikörper»).

Antikörper gegen Adalimumab

(Siehe unter «Unerwünschte Wirkungen»)

Anwendung in der Geriatrie

Die Häufigkeit von schweren Infektionen war bei mit Adalimumab behandelten Patienten über 65 Jahre grösser, als bei Patienten unter 65 Jahre. Von den insgesamt in klinischen Studien mit Adalimumab behandelten Patienten waren 9.6% 65-jährig oder älter, etwa 2.0% waren 75-jährig oder älter. Da bei älteren Patienten im Allgemeinen eine höhere Inzidenz für Infektionen besteht, ist bei der Behandlung von älteren Patienten Vorsicht geboten.

Hinweise zu den Hilfsstoffen

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosiervolumen, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».

Interaktionen

Die Wirkung von Adalimumab wurde bei Patienten mit rheumatoider Arthritis, die gleichzeitig Methotrexat einnahmen, untersucht. Die erhaltenen Daten geben keinen Hinweis darauf, dass entweder bei Adalimumab oder bei Methotrexat eine Dosisanpassung angebracht wäre (siehe «Pharmakokinetik»).

Adalimumab wurde bei Patienten mit rheumatoider Arthritis, polyartikulärer juveniler idiopathischer Arthritis und Psoriasis-Arthritis sowohl als Monotherapie, als auch in der Kombination mit Methotrexat untersucht. Die Bildung von Antikörpern war bei gleichzeitiger Anwendung von Adalimumab und Methotrexat niedriger als unter Monotherapie. Die Anwendung von Adalimumab ohne Methotrexat führte zu einer gesteigerten Bildung von Antikörpern, einer erhöhten Clearance und einer verminderten Wirksamkeit von Adalimumab.

Ausser mit Methotrexat wurden Interaktionen zwischen Adalimumab und anderen Arzneimitteln im Rahmen von pharmakokinetischen Studien nicht untersucht. Im Rahmen der klinischen Prüfungen zur Behandlung der rheumatoiden Arthritis wurden keine Interaktionen beobachtet, wenn Adalimumab zusammen mit häufig eingesetzten krankheitsmodifizierenden Arzneimitteln gegen Rheumatismus (Sulfasalazin, Hydroxychloroquin, Leflunomid und parenterales Gold), Glucocorticoiden, Salicylaten, nicht-steroidalen entzündungshemmenden Mitteln bzw. mit Analgetika verabreicht wurde. Nicht untersucht wurde die Kombination von Adalimumab mit Ciclosporin, Azathioprin und anderen anti-TNF-α-Therapien.

Schwangerschaft, Stillzeit

Es liegt nur eine beschränkte Anzahl klinischer Daten zu einer Exposition mit Adalimumab bei Schwangeren vor.

In einer prospektiven Kohorte des Schwangerschaftsexpositionsregisters wurden 257 Frauen mit rheumatoider Arthritis oder Morbus Crohn, welche mindestens während des ersten Trimesters mit Adalimumab behandelt worden sind und 120 Frauen mit rheumatoider Arthritis oder Morbus Crohn, welche nicht mit Adalimumab behandelt worden sind, eingeschlossen.

Die Rate schwerwiegender Geburtsfehler (primärer Endpunkt) bei allen Schwangerschaften, ausgenommen Lost to follow-up, betrug bei den mit Adalimumab behandelten Frauen 10,1% (25/247) und bei den unbehandelten Frauen 8,1% (9/111). Die limitierten Daten aus dem Schwangerschaftsexpositionsregister weisen auf kein Muster schwerer Geburtsfehler hin. Unterschiede zwischen den Expositionsgruppen hatten möglicherweise Auswirkungen auf das Auftreten von Geburtsfehlern. In Bezug auf die sekundären Endpunkte spontaner Abort, geringfügige Geburtsfehler, Frühgeburt, Körpergrösse bei der Geburt und schwere oder opportunistische Infektionen gab es keine eindeutigen Unterschiede zwischen mit Adalimumab behandelten und unbehandelten Frauen. Es wurden keine Totgeburten oder maligne Erkrankungen berichtet. Die Auswertung der Daten kann durch die methodologischen Limitationen des Registers beeinflusst sein, darunter kleine Stichproben-Grösse und ein nicht-randomisiertes Design.

Aufgrund seiner inhibitorischen Wirkung auf TNF-α könnte Adalimumab, bei einer Anwendung während der Schwangerschaft, Auswirkungen auf die normalen Immunreaktionen des Neugeborenen haben.

Adalimumab soll nur während der Schwangerschaft angewendet werden, wenn es klar notwendig ist.

Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der Behandlung und fünf Monate nach der Behandlung mit Adalimumab die Anwendung der geeigneten Empfängnisverhütungsmethoden in Betracht ziehen.

Anwendung in der Stillzeit

Begrenzte Informationen aus drei Fällen aus publizierter Literatur deuten darauf hin, dass Adalimumab in sehr tiefen Konzentrationen in die Muttermilch ausgeschieden wird und dort in Konzentrationen von 0.1% bis 1% des mütterlichen Serums vorliegt. Die Entwicklungs- und Gesundheitsnutzen des Stillens sollten ebenso in Betracht gezogen werden wie die klinische Notwendigkeit der Adalimumab-Behandlung für die Mutter und jegliche potentiellen Nebenwirkungen auf das gestillte Kind durch Adalimumab oder durch die zugrunde liegende mütterliche Erkrankung.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt.

Unerwünschte Wirkungen

Klinische Studien

Adalimumab wurde bei 9238 Patienten in kontrollierten und offenen Studien über einen Zeitraum von bis zu 60 Monaten oder länger untersucht. Die Daten basieren auf den pivotalen kontrollierten Studien und umfassen 5963 mit Adalimumab behandelte Patienten und 3689 Patienten, die während der kontrollierten Studienphase Placebo oder eine aktive Vergleichssubstanz erhielten.

Der Anteil der Patienten, die die Behandlung während der doppelblinden, kontrollierten Phase der pivotalen Studien aufgrund unerwünschter Ereignisse abbrachen, betrug 6.0% in der Adalimumab-Gruppe und 5,5% in der Kontroll-Gruppe.

Unerwünschte Wirkungen (sowohl klinische als auch Laborwerte betreffend) in klinischen Studien und aus Spontanmeldungen nach der Marktzulassung mit Adalimumab bei Erwachsenen und pädiatrischen Patienten sind unten nach Organsystem und Häufigkeit geordnet (sehr häufig ≥1/10; häufig ≥1/100, <1/10; gelegentlich ≥1/1000, <1/100, selten ≥1/10'000, <1/1000 und Einzelfälle (Häufigkeit kann anhand der verfügbaren Daten nicht geschätzt werden) aufgelistet. Spezifische Angaben für Kinder sind unten im Anschluss an die generelle Auflistung angefügt. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben. Basierend auf der Gruppierung medizinisch ähnlicher Begriffe wurden alle Ereignisse, die zumindest in möglichem Kausalzusammenhang mit der Behandlung mit Adalimumab stehen, für die Berechnung der Häufigkeit eingeschlossen. Die bei den einzelnen Indikationen in den klinischen Studien beobachtete höchste Häufigkeit der unerwünschten Wirkungen wird aufgeführt.

Ein * hinter «Organsystem» weist darauf hin, dass weitere Informationen in den Rubriken «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» sowie «Unerwünschte Wirkungen» zu finden sind. Ein ** weist darauf hin, dass die unerwünschte Wirkung in Patienten, welche mit einem TNF Antagonisten (inkl. Adalimumab) behandelt werden, auftritt. Prozentualangaben sind bei sehr häufigen unerwünschten Wirkungen ergänzt.

Unerwünschte Wirkungen in Klinischen Studien und aus Spontanmeldungen

Infektionen und parasitäre Erkrankungen*

Häufig: Infektionen des Respirationstraktes (einschliesslich Infektionen des unteren und oberen Respirationstraktes, Pneumonie, Sinusitis, Pharyngitis, Nasopharyngitis und virale Herpes Pneumonie); Mundinfektionen (einschliesslich Herpes simplex und oraler Herpes), Haut- und Weichteilinfektionen (einschliesslich Paronychie, Impetigo, nekrotisierende Fasciitis, Panniculitis und Herpes zoster), Harnwegsinfektionen (einschliesslich Pyelonephritis), systemische Infektionen (einschliesslich Sepsis und Candidiasis).

Gelegentlich: Ohrinfektionen, intestinale Infektionen (einschliesslich Hepatitis, virale Gastroenteritis), Gelenkinfektionen, Genitaltraktinfektionen (einschliesslich vulvovaginale Pilzinfektionen), Pilzinfektionen, bakterielle Infektionen, Abszess.

Selten: Abdominale Infektionen (einschliesslich Divertikulitis), Augeninfektionen (einschliesslich Herpes simplex), opportunistische Infektionen und Tuberkulose (einschliesslich Histoplasmose und Infektion mit Mycobakterium avium-Komplex), virale Meningitis, schwere parasitäre Infektionen.

Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschliesslich Zysten und Polypen)*

Gelegentlich: Gutartige Neoplasie.

Selten: Lymphom, malignes Melanom, Hautkrebs, ausgenommen Melanom (einschliesslich Plattenepithelkarzinom), solide Organneoplasien (einschliesslich Brust-, Eierstock- und Hodenkrebs), Leukämie.

Einzelfälle: Merkelzellkarzinom (kutanes neuroendokrines Karzinom), Hepatosplenisches T-Zell Lymphom.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems*

Häufig: Leukopenie (einschliesslich Neutropenie und Agranulozytose).

Gelegentlich: Anämie, Thrombozytopenie, Lymphadenopathie, Leukozytose.

Selten: idiopathische thrombozytopenische Purpura, Panzytopenie.

Erkrankungen des Immunsystems*

Gelegentlich: Überempfindlichkeit, schwerwiegende allergische Reaktionen, einschliesslich Anaphylaxie und angioneurotisches Oedem.

Selten: Sarkoidose, Allergien (einschliesslich saisonaler Allergie).

Endokrine Erkrankungen

Selten: Hypothyreose, Struma.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Gelegentlich: erhöhte Blutfettwerte, Hypokaliämie, Anorexie, gesteigerter Appetit, Hyperglykämie.

Selten: Abnorme Blut-Natriumwerte, Hyperkalzämie, Hypokalzämie, Hyperurikämie.

Psychiatrische Erkrankungen

Gelegentlich: Stimmungsschwankungen (einschliesslich Depression), Ängstlichkeit (einschliesslich Nervosität und Agitation), Schlaflosigkeit.

Erkrankungen des Nervensystems*

Häufig: Kopfschmerz, Parästhesien, Benommenheit.

Gelegentlich: Bewusstseinsstörungen, Tremor, zerebrovaskuläre Ereignisse.

Selten: Demyelinisierende Erkrankungen (z.B. Multiple Sklerose, Optikusneuritis, Guillain-Barré Syndrom), Reflexstörungen, Lumbago-Ischias-Syndrom, Synkope, Gleichgewichtsstörungen, Aufmerksamkeitsstörungen, Gesichtslähmung.

Augenerkrankungen

Gelegentlich: Konjunktivitis, Augenschwellung, Sehbehinderung, Glaukom.

Selten: Blepharitis, Iritis, Panophthalmie, Iridozyklitis.

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Gelegentlich: Ohrbeschwerden (einschliesslich Schmerz und Schwellung), Schwindel, Tinnitus.

Selten: Taubheit.

Herzerkrankungen*

Gelegentlich: Tachykardie, Herzklopfen, Myokardinfarkt.

Selten: Arrhythmie, Vorhofflimmern, Koronarinsuffizienz, Herzgeräusche, Herzstillstand, dekompensierte Herzinsuffizienz, Perikarderguss.

Gefässerkrankungen

Gelegentlich: Hypertonie, Flush.

Selten: Aortenstenose, arterielle Verschlusskrankheit, Vasculitis, Hämatome, Lymphödeme, Thrombophlebitis, Aortenaneurysma.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums*

Häufig: Husten.

Gelegentlich: Asthma, Dyspnoe, Dysphonie, Nasenlaufen, Rasselgeräusche, Nasenbluten.

Selten: Pharyngeales Ödem, interstitielle Lungenkrankheit, Pleuritis, Pneumonitis, obere Einflussstauung der Atemwege, nasale Ulcera, Atemversagen, Halsreizung, Lungenembolie, Pleuraerguss.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Diarrhoe und Motilitätsstörungen, Abdominalschmerzen, oropharyngeale Schmerzen, Übelkeit.

Gelegentlich: Dyspepsie, Gastrointestinale Blutungen, gastroösophagealer Reflux, Sicca Syndrom, Mundulzeration, entzündliche Darmerkrankung.

Selten: Gastritis, intestinale Obstruktion, Pankreatitis, Divertikel, Dysphagie, Zahnschmerzen, Zahnfleischbluten, oraler Pruritus, Cheilitis, Mundschleimhautverfärbungen, Gesichtsödem, Darmperforation.

Leber- und Gallenerkrankungen*

Häufig: Erhöhung der Leberenzyme.

Gelegentlich: Hepatotoxizität (einschliesslich Lebernekrose, Leberverfettung).

Selten: Cholelithiasis, erhöhtes Bilirubin im Blut, Reaktivierung von Hepatitis B, Leberversagen.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Häufig: Hautausschlag (einschliesslich schuppender Hautausschlag), Pruritus, Dermatitis.

Gelegentlich: Haarausfall, Akne, Ekzem, Psoriasis (einschliesslich palmoplantare-pustulöse Psoriasis), Blutergüsse (einschliesslich Purpura und Ekchymose), Hyperhidrosis, Nachtschweiss, Hautpigmentstörungen, Urtikaria.

Selten: akneförmige Dermatitis, Haar- und Nagelstörungen, Hautverhärtungen, Hautirritation, kutane Vaskulitis, Erythema multiforme, Angioödem, lichenoide Hautreaktion**.

Einzelfälle: Steven Johnson Syndrom, Verschlechterung der Symptome einer Dermatomyositis.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Häufig: Arthritis, Muskuloskelettale Schmerzen.

Gelegentlich: Muskelkrämpfe (einschliesslich erhöhte Blut-Kreatinphosphokinase).

Selten: Lupus-ähnliches Syndrom, systemischer Lupus erythematodes, Rhabdomyolyse, Tendonitis, Myositis, Schweregefühl.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Gelegentlich: Hämaturie, Blasen- und Harnröhrenbeschwerden.

Selten: Nierenschmerzen, Nykturie, Proteinurie, eingeschränkte Nierenfunktion.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Gelegentlich: Vulvo-vaginale Störungen, Störungen des Menstruationszyklus.

Selten: Zysten in der Brust und Empfindlichkeit, erektile Dysfunktion, Uterusstörungen.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort*

Sehr häufig: Reaktion an der Injektionsstelle 13% (Kontrolle 7%) (einschliesslich Schmerz, Schwellung, Rötung oder Pruritus).

Häufig: Müdigkeit (einschliesslich Asthenie und Unwohlsein).

Gelegentlich: Brustschmerzen, Fieber, Ödeme, Grippe-ähnliche Symptome, Schmerzen, Schüttelfrost, Gewicht erhöht.

Selten: Entzündung, gesteigerte Energie, abnormales Gefühl, Schleimhautentzündung, Hitzegefühl.

Untersuchungen

Gelegentlich: Verlängerung der aktivierten partiellen Thromboplastinzeit, Nachweis von Autoantikörpern (einschliesslich doppelsträngiger DNA-Antikörper), Lactat-Dehydrogenase Blutwerte erhöht.

Selten: abnorme Urinanalysen.

Verletzungen, Vergiftungen und durch Eingriffe bedingte Komplikationen*

Gelegentlich: Versehentliche Verletzung, beeinträchtigte Wundheilung.

Selten: anwendungsbedingte Komplikationen.

Hidradenitis suppurativa

Das Sicherheitsprofil einer wöchentlichen Verabreichung von Adalimumab bei Patienten mit Hidradenitis suppurativa war übereinstimmend mit dem bekannten Sicherheitsprofil von Adalimumab.

Uveitis

Das Sicherheitsprofil von Adalimumab bei der Behandlung von Patienten mit nicht-infektiöser Uveitis war übereinstimmend mit dem bekannten Sicherheitsprofil von Adalimumab mit Ausnahme von krankheitsbedingten Ereignissen.

Pädiatrische Population

Bei Kindern waren Häufigkeit und Schweregrad von Infektionen, Überempfindlichkeitsreaktionen und Reaktionen an der Injektionsstelle höher als bei Erwachsenen. Ansonsten waren die bei pädiatrischen Patienten beobachteten unerwünschten Wirkungen bezüglich Häufigkeit und Art ähnlich. Während der kontrollierten 32-Wochen-Phase der pJIA Studie wurden Infektionen in 24% (Kontrolle 15%), Überempfindlichkeitsreaktionen in 1,5% (Kontrolle 0%) und Reaktionen an der Injektionsstelle in 37% (Kontrolle 20%) beobachtet. Über die gesamte Studiendauer, einschliesslich der offenen Extensionsphase über bis 4 Jahre, traten in 80% Infektionen auf, davon 6% schwerwiegend, und in 6% Überempfindlichkeitsreaktionen auf.

Reaktionen an der Einstichstelle

In den pivotalen kontrollierten Studien bei Erwachsenen und Kindern entwickelten total 13% der mit Adalimumab behandelten Patienten Reaktionen an der Einstichstelle (Erytheme und/oder Juckreiz, Hämorrhagie, Schmerzen oder Schwellung) im Vergleich zu total 7% der Patienten unter Placebo oder aktiver Vergleichssubstanz. Die Reaktionen an der Einstichstelle machten im Allgemeinen kein Absetzen des Arzneimittels erforderlich.

Infektionen

In den pivotalen kontrollierten Studien bei Erwachsenen und Kindern betrug die Infektionsrate bei den mit Adalimumab behandelten Patienten 1,51 pro Patientenjahr und bei den Patienten unter Placebo oder aktiver Kontrolle 1,46 pro Patientenjahr. Die Inzidenz der schwerwiegenden Infektionen lag bei 0,04 pro Patientenjahr bei den mit Adalimumab behandelten Patienten sowie bei 0,03 pro Patientenjahr bei den mit Placebo und aktiven Kontrolle behandelten Patienten. Die Infektionen bestanden in der Hauptsache aus Infektionen der oberen Atemwege, Nasopharyngitis und Sinusitis. Der grösste Teil der Patienten führte die Behandlung mit Adalimumab nach Ausheilen der Infektion fort.

In den kontrollierten und offenen Studien bei Erwachsenen und Kindern mit Adalimumab wurden schwere Infektionen (selten auch solche mit tödlichem Ausgang), einschliesslich Tuberkulose (miliar und extrapulmonal) und invasive opportunistische Infektionen (wie z.B. disseminierte oder extrapulmonäre Histoplasmose, Blastomykose, Kokzidioidomykose, Pneumocystis-Infektion, Candidiasis (Soor), Aspergillose und Listeriose) gemeldet. Die meisten Fälle von Tuberkulose traten innerhalb der ersten 8 Monate nach Beginn der Therapie auf und können die Reaktivierung einer latent bestehenden Erkrankung darstellen.

Die Inzidenz der Reaktivierung einer Tuberkulose war bei Dosierungen von Adalimumab, die über der empfohlenen Dosis lagen, besonders erhöht.

Maligne Tumore

Im Rahmen der kontrollierten Abschnitte der pivotalen Studien mit Adalimumab bei Erwachsenen, die mindestens 12 Wochen durchgeführt wurden bei Patienten mit mässiger bis schwerer aktiver rheumatoider Arthritis, Psoriasisarthritis, ankylosierender Spondylitis (Morbus Bechterew), Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, Psoriasis, Hidradenitis suppurativa und Uveitis wurden maligne Erkrankungen (ausgenommen Lymphom und Nicht-Melanom-Hautkrebs) mit einer Inzidenzrate (95%-Konfidenzintervall) von 6.9 (4.4, 10.6) pro 1000 Patientenjahre bei 5196 mit Adalimumab behandelten Patienten beobachtet, verglichen mit einer Rate von 6.4 (3.5, 11.9) pro 1000 Patientenjahre bei 3347 Patienten in den Kontrollgruppen (die mittlere Behandlungsdauer betrug 4.0 Monate im Falle von Adalimumab sowie 3.9 Monate im Falle der mit der Kontrollsubstanz behandelten Patienten). Die Rate (95%-Konfidenzintervall) für Nicht-Melanom-Hautkrebs belief sich auf 8.9 (6.1, 13.1) pro 1000 Patientenjahre bei den mit Adalimumab behandelten Patienten sowie auf 3.2 (1.3, 7.7) pro 1000 Patientenjahre bei den Patienten der Kontrollgruppe. Von diesen Hautkarzinomen trat das Plattenepithelkarzinom mit einer Rate (95%-Konfidenzintervall) von 2.7 (1.4, 5.5) pro 1000 Patientenjahre bei den mit Adalimumab behandelten Patienten sowie mit 0.6 (0.1, 4.6) pro 1000 Patientenjahre bei den Patienten der Kontrollgruppe auf.

Die Rate (95%-Konfidenzintervall) der Lymphome betrug 0.7 (0.2, 2.7) pro 1000 Patientenjahre bei den mit Adalimumab behandelten Patienten sowie 0.6 (0.1, 4.6) pro 1000 Patientenjahre bei den Patienten der Kontrollgruppe.

Fasst man die kontrollierten klinischen Studien und die noch laufenden und abgeschlossenen offenen Fortsetzungsstudien zusammen, beläuft sich die beobachtete Inzidenzrate der Malignitäten (Lymphom und Nicht-Melanom-Hautkrebs ausgenommen) auf etwa 8.6 pro 1000 Patientenjahre. Die beobachtete Rate bei Nicht-Melanom-Hautkrebs beträgt etwa 9.8 pro 1000 Patientenjahre und die beobachtete Rate der Lymphome etwa 1,3 pro 1000 Patientenjahre. Die durchschnittliche Dauer dieser Studien beträgt annähernd 3.3 Jahre, umfasste 6279 Patienten, die mindestens während 1 Jahr mit Adalimumab behandelt wurden, oder die innerhalb 1 Jahr nach Therapiestart eine Malignität entwickelten, entsprechend über 26'045 Patientenjahre.

Gemäss Post-Marketing-Erfahrung seit Januar 2003 beläuft sich (vorwiegend bei Patienten mit rheumatoider Arthritis) die gemeldete Inzidenzrate der Malignitäten (Lymphom und Nicht-Melanom-Hautkrebs ausgenommen) auf etwa 1,7 pro 1000 Patientenjahre. Bei Nicht-Melanom-Hautkarzinomen sowie bei Lymphomen betragen die gemeldeten Raten etwa 0,2 bzw. 0,4 pro 1000 Patientenjahre (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

In einer Studie zu Plaque-Psoriasis an pädiatrischen Patienten wurden bei 77 pädiatrischen Patienten mit einer Exposition von 88,2 Patientenjahren keine malignen Erkrankungen beobachtet.

Auto-Antikörper

In den Studien 1-5 zu rheumatoider Arthritis wurden zu verschiedenen Zeitpunkten mehrmals Serumproben der Patienten auf Auto-Antikörper untersucht. In diesen adäquaten und gut kontrollierten Studien wurden bei 11,9% der mit Adalimumab behandelten Patienten, sowie bei 8,1% der mit Placebo und aktiver Vergleichssubstanz behandelten Patienten, die bei der Ausgangsuntersuchung negative Titer bei den antinuklearen Antikörpern aufwiesen, positive Titer in der Woche 24 gefunden. Zwei von den 3989 in allen Studien zu rheumatoider Arthritis, Psoriasisarthritis und ankylosierender Spondylitis (Morbus Bechterew) mit Adalimumab behandelten Patienten entwickelten klinische Symptome, die auf den Neuausbruch eines lupusähnlichen Syndroms hinwiesen. Nach Absetzen der Therapie besserte sich der Gesundheitszustand der Patienten. Keiner der Patienten entwickelte eine Lupusnephritis oder Symptome des Zentralnervensystems. Die Auswirkungen einer Langzeitbehandlung mit Adalimumab auf die Entwicklung von Autoimmunkrankheiten sind nicht bekannt.

Psoriasis: Neuauftreten und Verschlechterung

Unter Anwendung von TNF-Blockern, einschliesslich Adalimumab, wurde über Fälle mit neuauftretender Psoriasis, einschliesslich pustulöse Psoriasis und palmoplantare Psoriasis, sowie Fälle mit Verschlechterung einer bereits bestehenden Psoriasis berichtet. Viele dieser Patienten verwendeten gleichzeitig Immunsuppressiva (z.B. Methotrexat, Corticosteroide). Bei einigen dieser Patienten war eine Hospitalisation notwendig. Bei den meisten Patienten verbesserte sich die Psoriasis nach Absetzen des TNF-Blockers. Bei einigen Patienten zeigte sich ein Wiederaufflammen der Psoriasis beim Einsatz eines anderen TNF-Blockers. Bei schweren Fällen und wenn sich unter topischer Behandlung keine Besserung oder sogar eine Verschlechterung zeigt, sollte der Abbruch der Behandlung mit Abrilada in Betracht gezogen werden.

Leber: Erhöhte ALT-Werte

Rheumatoide Arthritis und Psoriatrische Arthritis

In kontrollierten Studien der Phase III mit Adalimumab (40 mg s.c. alle zwei Wochen) trat während einer Beobachtungsphase zwischen 4 und 104 Wochen bei 3,7% der mit Adalimumab behandelten Patienten und bei 1,6% der Patienten mit Kontrollbehandlung eine Erhöhung der ALT-Werte (≥3× ULN) auf. Viele Patienten in diesen Studien wendeten auch Medikamente an, die erhöhte Leberenzymwerte hervorrufen (z.B. NSAID, MTX).

Polyartikuläre juvenile idiopathische Arthritis

In einer kontrollierten Phase III Studie mit Adalimumab trat während einer Beobachtungsphase von 32 Wochen im Methotrexat-Stratum bei 5,3% der mit Adalimumab behandelten Patienten und bei 2,7% der Patienten mit Kontrollbehandlung eine Erhöhung der ALT-Werte (≥3× ULN) auf. Im nicht-Methotrexat-Stratum trat keine Erhöhung der ALT-Werte auf.

Morbus Crohn

In kontrollierten Studien der Phase III mit Adalimumab (Initialdosis von 160 mg an Tag 1 und 80 mg an Tag 15 bzw. 80 mg an Tag 1 und 40 mg an Tag 15, danach 40 mg alle zwei Wochen) trat während einer Beobachtungsphase zwischen 4 und 52 Wochen bei 0,9% der mit Adalimumab behandelten Patienten und bei 0,9% der Patienten mit Kontrollbehandlung eine Erhöhung der ALT-Werte (≥3× ULN) auf.

Ulcerative colitis

In kontrollierten Studien der Phase III mit Adalimumab (Initialdosis von 160 mg an Tag 1 und 80 mg an Tag 15, danach 40 mg alle zwei Wochen) trat während einer Beobachtungsphase zwischen 1 und 52 Wochen bei 1,5% der mit Adalimumab behandelten Patienten und bei 1% der Patienten mit Kontrollbehandlung eine Erhöhung der ALT-Werte (≥3× ULN) auf.

Plaque Psoriasis

In kontrollierten Studien der Phase III mit Adalimumab (Initialdosis von 80 mg, danach 40 mg alle zwei Wochen) trat während einer Beobachtungsphase zwischen 12 und 24 Wochen bei 1,8% der mit Adalimumab behandelten Patienten und bei 1,8% der Patienten mit Kontrollbehandlung eine Erhöhung der ALT-Werte (≥3× ULN) auf.

Plaque Psoriasis bei Kindern und Jugendlichen

In der Phase-III-Studie mit Adalimumab bei pädiatrischen Patienten mit Plaque-Psoriasis kam es zu keinen ALT-Erhöhungen ≥3x ULN.

Spondylitis ankylosans

In kontrollierten Studien der Phase III mit Adalimumab (40 mg alle zwei Wochen) trat während einer Beobachtungsphase zwischen 12 und 24 Wochen bei 2,4% der mit Adalimumab behandelten Patienten und bei 0,66% der Patienten mit Kontrollbehandlung eine Erhöhung der ALT-Werte (≥3× ULN) auf.

Hidradenitis suppurativa

In kontrollierten Studien mit Adalimumab (Initialdosis von 160 mg in Woche 0 und 80 mg in Woche 2, danach 40 mg wöchentlich, beginnend in Woche 4) trat während einer Beobachtungsphase zwischen 12 und 16 Wochen bei 0.3% der mit Adalimumab behandelten und bei 0.6% der Patienten mit Kontrollbehandlung eine Erhöhung der ALT-Werte (≥3× ULN) auf.

Uveitis

In kontrollierten Studien zu Adalimumab (Initialdosis von 80 mg in Woche 0, gefolgt von 40 mg alle zwei Wochen, beginnend in Woche 1) bei Patienten mit Uveitis, in denen die Expositionsdauer bei mit Adalimumab behandelten Patienten 165,4 Patientenjahre und bei mit der jeweiligen Kontrollsubstanz behandelten Patienten 119,8 Patientenjahre betrug, kam es bei 2,4% der mit Adalimumab und bei 2,4% der mit der Kontrollsubstanz behandelten Patienten zu einer Erhöhung der ALT-Werte auf ≥3× ULN.

In allen Indikationen waren die Patienten mit erhöhter ALT in den klinischen Studien asymptomatisch. Zudem trat die Erhöhung in den meisten Fällen nur vorübergehend auf und verschwand im Laufe der weiteren Behandlung. Jedoch wurde in Anwendungsbeobachtungen bei Patienten unter TNF-Blockern, darunter Adalimumab, sehr selten von schweren Leberreaktionen (einschl. Leberversagen) berichtet.

Kombinationstherapie mit Azathioprin/6-Mercaptopurin

In den Studien mit erwachsenen Morbus-Crohn Patienten war bei Kombination von Adalimumab mit Azathioprin/6-Mercaptopurin die Inzidenz maligner und schwerwiegender infektiöser Nebenwirkungen im Vergleich zu Adalimumab Monotherapie höher.

Immunogenität

Die Bildung von Anti-Adalimumab-Antikörpern ist mit einer erhöhten Clearance und einer verminderten Wirksamkeit von Adalimumab verbunden. Zwischen der Anwesenheit von neutralisierenden Anti-Adalimumab-Antikörpern und dem Auftreten von unerwünschten Ereignissen gibt es keinen offensichtlichen Zusammenhang. Die Langzeitimmunogenität von Adalimumab ist nicht bekannt.

Die Patienten mit rheumatoider Arthritis in den Studien 1, 2 und 3 wurden in den Behandlungszeiträumen von 6 und 12 Monaten zu multiplen Zeitpunkten auf die Bildung von Antikörpern gegen Adalimumab untersucht. In den pivotalen Studien wurden bei 58 von 1053 (5,5%) mit Adalimumab behandelten Patienten und bei 2 von 370 (0,5%) mit Placebo behandelten Patienten Antikörper gegen Adalimumab gefunden. Bei Patienten ohne gleichzeitige Gabe von Methotrexat (Studie 2) war die Häufigkeit 12,4%, verglichen mit 0,6% bei Patienten unter Methotrexat-Komedikation. Patienten unter Adalimumab Monotherapie, welche Adalimumab alle zwei Wochen anwenden, entwickeln möglicherweise häufiger Antikörper als Patienten, welche Adalimumab jede Woche anwenden. Die ACR20 Antwort war niedriger bei Antikörper-positiven Patienten als bei Antikörper-negativen Patienten, welche die empfohlene Dosis von 40 mg alle zwei Wochen als Monotherapie erhielten.

Bei Patienten mit polyartikulärer juveniler idiopathischer Arthritis wurden Anti-Adalimumab-Antikörper bei 27/171 (15,8%) Patienten, die mit Adalimumab behandelt wurden, festgestellt. Bei Patienten ohne gleichzeitige Methotrexatbehandlung betrug die Häufigkeit 22/86 (25,6%) im Vergleich zu 5/85 (5,9%) bei Kombination von Adalimumab mit Methotrexat.

Bei Patienten mit Psoriasis-Arthritis wurden bei 38 von 376 Patienten (10%) Anti-Adalimumab-Antikörper unter Behandlung mit Adalimumab festgestellt. Bei Patienten ohne gleichzeitige Methotrexatbehandlung betrug die Häufigkeit 13,5% (24 von 178 Patienten) im Vergleich zu 7% (14 von 198 Patienten) bei Kombination von Adalimumab mit Methotrexat.

Bei Patienten mit ankylosierender Spondylitis wurden bei 17 von 204 Patienten (8,3%) Anti-Adalimumab-Antikörper unter Behandlung mit Adalimumab festgestellt. Bei Patienten ohne gleichzeitige Methotrexatbehandlung betrug die Häufigkeit 8,6% (16 von 185 Patienten) im Vergleich zu 5,3% (1 von 19 Patienten) bei Kombination von Adalimumab und Methotrexat.

Bei Patienten mit Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa, die mit Adalimumab behandelt wurden, wurden bei 7 von 269 Patienten mit Morbus Crohn (2,6%) und bei 19 von 487 Patienten mit Colitis ulcerosa (3.9%) Anti-Adalimumab-Antikörper identifiziert.

Bei Patienten mit Plaque-Psoriasis, die Adalimumab langfristig als Monotherapie erhielten und die an einer Studie teilnahmen, in der die Therapie unterbrochen und wieder aufgenommen wurde, war der Anteil an Antikörpern gegen Adalimumab nach Wiederaufnahme der Behandlung ähnlich (11 von 482 Patienten; 2,3%) wie der Anteil, der vor dem Absetzen beobachtet wurde (11 von 590 Patienten; 1,9%).

Bei 5 von 38 Patienten (13%) mit pädiatrischer Psoriasis, die als Monotherapie mit 0,8 mg Adalimumab/kg behandelt wurden, wurden Anti-Adalimumab-Antikörper identifiziert.

Bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Hidradenitis suppurativa, die mit Adalimumab behandelt wurden, wurden bei 10 von 99 Patienten (10.1%) Anti-Adalimumab Antikörper identifiziert.

Bei Patienten mit nicht-infektiöser Uveitis wurden bei 4,8% (12/249) der mit Adalimumab behandelten Patienten Anti-Adalimumab-Antikörper nachgewiesen.

Da Analysen zur Immunogenität produktspezifisch sind, ist ein Vergleich der Antikörperzahlen mit den unter anderen Arzneimitteln aufgetretenen mit Vorsicht zu interpretieren.

Überdosierung

Im Verlaufe der klinischen Studien wurde keine dosis-begrenzende Toxizität festgestellt. Bei der höchsten untersuchten Dosis handelte es sich um eine intravenöse Mehrfachapplikation von 10 mg/kg.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

L04AB04.

Abrilada ist ein Biosimilar.

Wirkungsmechanismus

Bei Adalimumab handelt es sich um einen unter Einsatz einer rekombinanten DNA-Technologie in CHO-Zellen hergestellten humanen monoklonalen Antikörper. Er wurde unter Verwendung der sogenannten Phage-Display-Methode mit humanen schweren und leichten Ketten entwickelt. Dadurch entsteht ein Antikörper mit variablen Regionen der schweren und leichten Ketten ohne tierische Peptidsequenzen, die zur Spezifität für den humanen Tumor-Nekrose-Faktor (TNF) führen sowie mit humanen konstanten IgG1 (schwere Kette) und kappa (leichte Kette) Regionen. Adalimumab bindet mit einer hohen Affinität und Spezifität den löslichen Tumor-Nekrose-Faktor (TNF-α), jedoch nicht Lymphotoxin (TNF-β). Es besteht aus 1330 Aminosäuren und besitzt ein Molekulargewicht von etwa 148 Kilodalton.

Adalimumab bindet spezifisch den TNF und neutralisiert die biologische Funktion des TNF durch die Blockierung seiner Interaktion mit den p55- und p75-TNF-Rezeptoren auf der Zelloberfläche. Bei TNF handelt es sich um ein natürlich vorkommendes Zytokin, das für die normalen Entzündungs- und Immunantworten von Bedeutung ist. Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis, Psoriasis-Arthritis oder ankylosierender Spondylitis (Morbus Bechterew) finden sich erhöhte TNF-Spiegel in der Synovialflüssigkeit, und diese spielen eine wichtige Rolle sowohl für die pathologische Entzündung als auch für die Gelenkdestruktion, beides Kennzeichen für eine rheumatoide Arthritis.

Adalimumab moduliert auch biologische Reaktionen, die durch den TNF induziert oder gesteuert werden, unter anderem Veränderungen bei den Spiegeln von Adhäsionsmolekülen, die für die Leukozytenmigration verantwortlich sind (ELAM-1, VCAM-1 sowie ICAM-1 mit einer IC₅₀ von 1-2× 10^-10 M).

Pharmakodynamik

Nach einer Behandlung mit Adalimumab wurde im Vergleich zu den Basis-Werten bei den Patienten mit rheumatoider Arthritis ein schneller Rückgang bei den Werten für die Reaktanten der akuten Phase einer Entzündung (C-reaktives Protein [CRP]), bei der Erythrozytensenkungsrate (ESR) sowie bei den Serumcytokinen (IL-6) beobachtet. Die Serumspiegel der Matrix-Metalloproteinasen (MMP-1 und MMP-3), die den Gewebeumbau herbeiführen, der für die Knorpeldestruktion verantwortlich ist, nahmen nach der Gabe von Adalimumab ebenfalls ab. Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis, Psoriasis-Arthritis oder Ankylosierender Spondylitis (Morbus Bechterew) werden oft eine leichte bis mässige Anämie, reduzierte Lymphozytenzahlen sowie erhöhte Neutrophilen- und Thrombozytenzahlen festgestellt. Bei den mit Adalimumab behandelten Patienten zeigte sich im Allgemeinen eine Verbesserung bei diesen hämatologischen Anzeichen einer chronischen Entzündung.

Ein schneller Rückgang der CRP-Werte wurde auch bei Patienten mit Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, polyartikulärer juveniler idiopathischer Arthritis und Hidradenitis suppurativa nach Behandlung mit Adalimumab beobachtet.

Bei Morbus Crohn-Patienten wurde auch eine Abnahme der Anzahl Entzündungsmarker exprimierenden Zellen im Kolon (nicht statistisch signifikant), einschliesslich einer signifikanten Reduktion der TNF-α Expression beobachtet.

Klinische Wirksamkeit

Rheumatoide Arthritis

Im Rahmen sämtlicher klinischer Studien zur rheumatoiden Arthritis wurde Adalimumab bei mehr als 3000 Patienten untersucht. Einige Patienten wurden über einen Zeitraum von mehr als 60 Monaten behandelt. Wirksamkeit und Verträglichkeit von Adalimumab für die Therapie von rheumatoider Arthritis wurden in fünf randomisierten, doppelblinden und gut kontrollierten Studien untersucht.

In Studie 1 evaluierte man 271 Patienten mit einer mässigen bis schweren aktiven rheumatoiden Arthritis, die ≥18 Jahre alt waren, bei denen die Therapie mit mindestens einem, aber mit nicht mehr als vier krankheitsmodifizierenden Antirheumatika versagt und bei denen Methotrexat in einer Dosierung von 12,5 bis 25 mg (10 mg bei Methotrexat-Intoleranz) jede Woche eine ungenügende Wirksamkeit gezeigt hatte, und deren Methotrexat-Dosis während der Studie bei 10 bis 25 mg jede Woche konstant blieb. Die Patienten hatten ≥6 geschwollene Gelenke und ≥9 druckschmerzhafte Gelenke. Die rheumatoide Arthritis hatte man nach den Kriterien des American College of Rheumatology (ACR) diagnostiziert. Über einen Zeitraum von 24 Wochen verabreichte man jede zweite Woche Dosen in Höhe von 20, 40 bzw. 80 mg Adalimumab oder ein Placebo.

Studie 2 evaluierte 544 Patienten mit einer mässigen bis schweren aktiven rheumatoiden Arthritis, die ≥18 Jahre alt waren und bei denen die Therapie mit mindestens einem krankheitsverändernden Antirheumatikum versagt hatte. Die Patienten hatten ≥10 geschwollene Gelenke und ≥12 druckschmerzhafte Gelenke und waren ebenfalls nach den ACR-Kriterien diagnostiziert worden. Über 26 Wochen wurden mittels subkutaner Injektion 20 bzw. 40 mg Adalimumab alle zwei Wochen abwechselnd mit einem Placebo in der darauffolgenden Woche bzw. in jeder Woche verabreicht. Das Placebo wurde jede Woche über den gleichen Zeitraum gegeben. Die Patienten erhielten keine Begleittherapie mit DMARDs.

In Studie 3 bewertete man 619 Patienten mit einer mässigen bis schweren aktiven rheumatoiden Arthritis, die ≥18 Jahre alt waren, bei denen Methotrexat in einer Dosierung von 12,5 bis 25 mg (10 mg bei Methotrexat-Intoleranz) jede Woche eine ungenügende Wirksamkeit gezeigt hatte und deren Methotrexat-Dosis während der Studie bei 12,5 bis 25 mg jede Woche konstant blieb. Anders als in Studie 1 war für die in der Studie 3 eingeschlossenen Patienten das Versagen einer Therapie mit einem krankheitsmodifizierenden Antirheumatikum (Methotrexat ausgenommen) nicht erforderlich. Die Patienten hatten ≥6 geschwollene Gelenke und ≥9 druckschmerzhafte Gelenke. Die rheumatoide Arthritis war nach den ACR-Kriterien diagnostiziert worden. In dieser Studie gab es drei Gruppen. Die Gruppe 1 erhielt über 52 Wochen in jeder Woche eine Injektion mit Placebo. Der zweiten Gruppe verabreichte man über den Zeitraum von 52 Wochen jede Woche 20 mg Adalimumab. Die dritte Gruppe bekam jede zweite Woche 40 mg Adalimumab abwechselnd mit Placebo-Injektionen in der darauffolgenden Woche. Im Anschluss wurden 457 Patienten in eine bis zu 5 Jahren andauernde offene Fortsetzungsperiode überführt und erhielten jede zweite Woche 40 mg Adalimumab.

Studie 4 bewertete 636 Patienten mit einer mässigen bis schweren aktiven rheumatoiden Arthritis, die ≥18 Jahre alt waren. Diese Patienten erfüllten die ACR-Kriterien für die Diagnose der rheumatoiden Arthritis seit mindestens drei Monaten und hatten ≥6 geschwollene Gelenke und ≥9 druckschmerzhafte Gelenke. Die Patienten waren entweder bisher nicht mit krankheitsmodifizierenden Antirheumatika behandelt oder konnten ihre bereits bestehende rheumatologische Behandlung unter der Voraussetzung fortsetzen, dass diese seit mindestens 28 Tagen stabil war. Die Patienten wurden für eine Behandlung in jeder zweiten Woche mit 40 mg Adalimumab bzw. Placebo über den Zeitraum von 24 Wochen randomisiert.

In Studie 5 bei früher rheumatoider Arthritis wurden 525 erwachsene (≥18 Jahre alt) Patienten mit mässiger bis schwerer, aktiver früher Erkrankung (Krankheitsdauer weniger als 3 Jahre) bewertet, welche Methotrexat naiv waren. In dieser Studie wurde die Wirksamkeit von der Adalimumab/Methotrexat Kombinationstherapie gegenüber Methotrexat Monotherapie verglichen in Bezug auf Reduzierung der Anzeichen, Symptome und Progressionsrate von Gelenkschädigung bei rheumatoider Arthritis beurteilt. Die Patienten wurden zu Adalimumab 40 mg/Methotrexat Kombinationstherapie alle zwei Wochen oder Methotrexat Monotherapie alle zwei Wochen randomisiert. Der Behandlungszeitraum betrug 104 Wochen.

Die Ergebnisse aller fünf Studien werden in der Prozentzahl der Patienten mit einer Besserung der rheumatoiden Arthritis unter Verwendung der ACR-Ansprechkriterien ausgedrückt. Als primärer Endpunkt in den Studien 1, 2 und 3 sowie als sekundärer Endpunkt in Studie 4 galt der Prozentsatz an Patienten, die in Woche 24 bzw. 26 eine ACR20-Ansprechrate erreichten. Der primäre Endpunkt in Studie 5 bei früher rheumatoider Arthritis war der Prozentsatz an Patienten, die in Woche 52 eine ACR50-Ansprechrate erreichten. Studien 3 und 5 hatten als zusätzlichen primären Endpunkt in Woche 52 eine Retardierung des Krankheitsverlaufes (festgestellt durch Röntgenuntersuchungen) einbezogen. In Studie 3 wurde ausserdem als primärer Endpunkt Veränderungen bei der Lebensqualität untersucht.

ACR-Ansprechrate

Der Prozentsatz der mit Adalimumab behandelten Patienten, welche ACR20-, ACR50- und ACR70-Ansprechraten erreichten, war konsistent über die Studien 1, 2, 3 und 4. Die Ergebnisse für 40 mg Adalimumab alle zwei Wochen sind in Tabelle 1 zusammengefasst.

Tabelle 1: ACR-Ansprechraten bei Placebo-kontrollierten Prüfungen (in Prozent der Patienten)

Ansprechrate	Studie 1^a*		Studie 2^a*		Studie 3^a*		Studie 4
	Placebo/ MTX^c n=60	Adalimumab^b/ MTX^c n=63	Placebo n=110	Adalimumab^b n=113	Placebo/ MTX^c n=200	Adalimumab^b/ MTX^c n=207	Standard Behandlung/ Placebo n=318	Standard Behandlung/ Adalimumab n=318
ACR20
6 Monate	13,3%	65,1%	19,1%	46,0%	29,5%	63,3%	34,9%	53,0%
12 Monate	NA	NA	NA	NA	24,0%	58,9%	NA	NA
ACR50
6 Monate	6,7%	52,4%	8,2%	22,1%	9,5%	39,1%	11,1%	29,2%
12 Monate	NA	NA	NA	NA	9,5%	41,5%	NA	NA
ACR70
6 Monate	3,3%	23,8%	1,8%	12,4%	2,5%	20,8%	3,2%	14,9%
12 Monate	NA	NA	NA	NA	4,5%	23,2%	NA	NA

^aStudie 1 nach 24 Wochen, Studie 2 nach 26 Wochen und Studie 3 nach 24 und 52 Wochen.

^b 40 mg Adalimumab, jede zweite Woche verabreicht

^c MTX = Methotrexat

* p<0,01, Adalimumab vs. Placebo

NA = Nicht zutreffend

Die Patienten, die im Rahmen der Studie 2 jede Woche 40 mg Adalimumab erhielten, erzielten nach sechs Monaten ebenfalls statistisch signifikante ACR20-, ACR50- und ACR70-Ansprechraten in Höhe von 53,4%, 35,0% bzw. 18,4%.

In den Studien 1-4 war bei allen individuellen Komponenten der ACR-Ansprechkriterien (Anzahl der druckschmerzempfindlichen und geschwollenen Gelenke, Einschätzung der Krankheitsaktivität und der Schmerzen durch den Arzt und den Patienten, Bewertung laut HAQ Disability Index sowie CRP-Werte [mg/dl]) im Vergleich mit Placebo nach 24 bzw. 26 Wochen eine Verbesserung zu verzeichnen. In der Studie 3 waren diese Verbesserungen auch über 52 Wochen anhaltend. Darüber hinaus hielten die ACR-Ansprechraten bei der Mehrzahl der Patienten, die an der offenen Fortsetzungsperiode teilnahmen, bis Woche 104 an. Die 2-Jahresergebnisse der Studie zeigen, dass bei 24% der mit Adalimumab behandelten Patienten eine klinische Wirkung, definiert als Erhaltung einer ACR70-Ansprechrate über die Dauer von 6 Monaten, erzielt werden konnte. Eine dauerhaft bis zu 5 Jahren anhaltende klinische Wirkung konnte während der nicht-kontrollierten Phase der Studie III gezeigt werden. Die bei Woche 52 beobachtete ACR Ansprechrate konnte aufrechterhalten werden, wenn Adalimumab ohne Unterbrechung über 5 Jahre verabreicht wurde, mit einer ACR20-Ansprechrate von 75,5% bei der Untergruppe von 220 nach 5 Jahren evaluierten Patienten. Die ACR70-Ansprechrate nach 5 Jahren lag bei 34,7%. Bei 25,7% der Patienten konnte die Dosis des gleichzeitig verabreichten Methotrexats und bei 29,9% derjenigen der Kortikosteroide ohne ein Nachlassen der klinischen Wirkung verringert werden.

Die folgende Abbildung 1 illustriert die Dauerhaftigkeit der in Studie 3 verzeichneten ACR20-Ansprechraten auf Adalimumab. Im Rahmen dieser Studie konnten 84,7% der Patienten, die die ACR20-Ansprechkriterien in Woche 24 erreicht hatten, diese bis in Woche 52 halten.

Abbildung 1: ACR20-Ansprechraten über 52 Wochen in Studie 3

Bild 1

In der Studie 4 zeigten sich die ACR20-Ansprechraten bei den Patienten, die mit Adalimumab plus der Standardtherapie behandelt wurden, als statistisch signifikant besser als bei Patienten, die Placebo plus die Standardtherapie erhielten (p<0,001).

In allen vier Studien erreichten die mit Adalimumab behandelten Patienten die ACR20-, ACR50- und ACR70-Ansprechraten schneller und häufiger als die mit einem Placebo behandelten Patienten. In Studie 1 war ein statistisch signifikanter Unterschied bei den ACR20-Ansprechraten in Woche 1 (erste Untersuchung im Rahmen der Studie) zwischen den mit Adalimumab (26,0%) und den mit Placebo (5,0%) behandelten Patienten zu verzeichnen. Statistisch signifikante Unterschiede bei den ACR20-Ansprechraten wurden auch in den Studien 2, 3 und 4 in Woche 2 (erste Untersuchung im Rahmen der Studie) zwischen den mit Adalimumab (36,4%, 29,1% bzw. 33,7%) und den mit Placebo (7,3%, 13,0% bzw. 8,6%) behandelten Patienten beobachtet. Ein ähnliches Muster stellte man auch in allen vier Studien für die Zeit bis zum Erreichen der ersten ACR50- bzw. ACR70-Ansprache fest.

Für einige Patienten, die nicht gleichzeitig Methotrexat nehmen, könnte eine Erhöhung der Dosierungsfrequenz von Adalimumab auf 40 mg pro Woche einen zusätzlichen Nutzen bringen. Das hat sich im Rahmen einer offenen Langzeitstudie bestätigt, in der man für die Patienten, die nur unvollständig auf das Arzneimittel ansprachen, die Dosisfrequenz von 40 mg jede zweite Woche auf 40 mg pro Woche erhöhte.

In Studie 5 führte die Kombinationstherapie von Adalimumab und Methotrexat bei Patienten mit früher rheumatoider Arthritis, die Methotrexat naiv waren, zu rascher einsetzenden und signifikant höheren ACR-Ansprechraten in Woche 52 als Methotrexat Monotherapie, wobei die Ansprechraten bis Woche 104 aufrechterhalten blieben (siehe Tabelle 2).

Tabelle 2: ACR-Ansprechrate in Studie 5 (in Prozent der Anzahl der Patienten)

Ansprechrate*	MTX n=257	Adalimumab/MTX n=268
ACR20
Woche 52	62,6%	72,8%
Woche 104	56,0%	69,4%
ACR50
Woche 52	45,9%	61,6%
Woche 104	42,8%	59,0%
ACR70
Woche 52	27,2%	45,5%
Woche 104	28,4%	46,6%

* p<0,05, Adalimumab/Methotrexat versus Methotrexat für ACR20

* p<0,001, Adalimumab/Methotrexat versus Methotrexat für ACR50 und 70

Alle einzelnen Kriterien der ACR-Ansprechrate zeigten unter der Adalimumab/Methotrexat Therapie eine Verbesserung in Woche 52, die bis Woche 104 aufrechterhalten blieb. Im Verlauf der Zweijahres-Studie erreichten 48,5% der Patienten, welche Adalimumab/Methotrexat Kombinationstherapie erhielten, eine bedeutende klinische Ansprechrate (ACR70 für sechs Monate) im Vergleich zu 27,2% der Patienten, welche Methotrexat Monotherapie erhielten (p<0,001).

Tabelle 3: DAS28 Ansprechraten in Studie 5 bei früher rheumatoider Arthritis

DAS28 Ansprechen	MTX n=257	Adalimumab/MTX n=268
Mittlere Abweichung von Baseline
Baseline (Mittelwert)	6,3	6,3
Woche 52 (Mittelwert ± SD)	-2,8 ± 1,4	-3,6 ± 1,3*
Woche 104 (Mittelwert ± SD)	-3,1 ± 1,4	-3,8 ± 1,3*
Remission (DAS28<2,6)
Woche 52 (Prozent von Anzahl Patienten)	20,6%	42,9%*

* p<0,001, Adalimumab/Methotrexat versus Methotrexat

Radiologisches Ansprechen

In Studie 3, in der bei den mit Adalimumab behandelten Patienten die mittlere Dauer der Erkrankung an rheumatoider Arthritis etwa 11 Jahre betrug, wurde der strukturelle Gelenkschaden radiologisch bewertet und als Veränderung im modifizierten Sharp-Gesamtscore (TSS) und seiner Komponenten, dem Erosions-Score und dem joint space narrowing score = JSN (Score, der die Verengung des Gelenkraums bewertet) ausgedrückt. Ein statistisch signifikanter Unterschied hinsichtlich einer Veränderung im modifizierten Sharp-Gesamtscore sowie beim Erosions-Score wurde nach 6 Monaten beobachtet und blieb bis zu Monat 12 erhalten. Nach 52 Wochen zeigten die mit Adalimumab/Methotrexat behandelten Patienten weniger radiologische Veränderungen als Patienten, die nur Methotrexat erhalten hatten. Diese Wirkung im Sinne einer Verlangsamung der Progression struktureller Schäden konnte über 5 Jahre aufrechterhalten werden.

Von den ursprünglich mit 40 mg Adalimumab alle 2 Wochen behandelten Patienten wurden 55% nach 5 Jahren radiologisch untersucht. Die Verlangsamung der Progression struktureller Schäden konnte aufrechterhalten werden, und bei 50% dieser verbleibenden Patienten konnte das Fortschreiten der strukturellen Schädigung ganz aufgehalten werden, wie sich durch eine Veränderung im TSS von null oder weniger feststellen liess. Patienten, die während der Doppelblindphase der Studie mit Methotrexat behandelt worden waren, zeigten minimale Progression struktureller Schädigung, wenn sie während des offenen Teils der Studie mit Adalimumab behandelt wurden.

Tabelle 4: Radiologische Veränderung über 12 Monate in Studie 3 mit Hintergrundbehandlung Methotrexat

	Placebo n=200	Adalimumab^a n=207	Unterschied zwischen Adalimumab^a und Placebo	p-Wert
Veränderung beim modifizierten Sharp-Gesamtscore (Mittel)	2,7	0,1	-2,6	=0,001^b
Veränderung bei Erosionen (Mittel)	1,6	0,0	-1,6	=0,001
Keine neuen Erosionen (% der Patienten)	46,2	62,9	16,7	=0,001
Veränderung beim JSN-Score (Mittel)	1,0	0,1	-0,9	=0,002

^a 40 mg, verabreicht jede zweite Woche

^b auf Grundlage der mittleren Werte, gemessen anhand des TSS

In Studie 5 bei früher rheumatoider Arthritis hatten die mit Adalimumab behandelten Patienten eine mittlere Krankheitsdauer der rheumatoiden Arthritis von weniger als 9 Monaten und hatten zuvor kein Methotrexat erhalten. Strukturelle Gelenkschädigung wurde radiologisch ermittelt und als Änderung im modifizierten Total Sharp Score ausgedrückt. Die Resultate nach Woche 52 sind in Tabelle 5 ersichtlich. Eine statistisch signifikante Änderung bezüglich modifiziertem Total Sharp Score und Erosionsscore wurde in Woche 52 beobachtet und blieb bis Woche 104 aufrechterhalten.

Tabelle 5: Radiologische mittlere Abweichungen in Woche 52 in Studie 5

	MTX n=257 95% CI	Adalimumab/MTX n=268 95% CI	p-Wert*
Total Sharp Score	5,7 (4,2-7,3)	1,3 (0,5-2,1)	<0,001
Erosion Score	3,7 (2,7-4,7)	0,8 (0,4-1,2)	<0,001
JSN Score	2,0 (1,2-2,8)	0,5 (0-0,1)	<0,001

* Vergleich zwischen Adalimumab/Methotrexat und Methotrexat mittels Mann-Whitney U test

Der prozentuelle Anteil von Patienten ohne Progression (Zunahme gegenüber Baseline im modifizierten Total Sharp Score ≤0,5) war signifikant höher unter Adalimumab/Methotrexat Kombinationstherapie im Vergleich zu Methotrexat Monotherapie in Woche 52 (63,8% respektive 37,4%, p<0,001) und in Woche 104 (61,2% respektive 33,5%, p<0,001).

Im Rahmen der offenen Fortsetzungsperiode der Studie 3 wurden 77% der ursprünglich mit Adalimumab behandelten Patienten nach 2 Jahren radiologisch bewertet. Die Hemmung des Fortschreitens der strukturellen Schädigung hielt an. 54% der untersuchten Patienten zeigten keine Progression der strukturellen Schädigung entsprechend einer TSS Änderung von 0 oder weniger.

Lebensqualität und körperliche Funktionsfähigkeit

Für die Bewertung der Lebensqualität in Bezug auf den Gesundheitszustand, die in Studie 3 einen vorgeschriebenen Endpunkt nach 52 Wochen darstellte, verwendete man in allen vier adäquaten und gut kontrollierten Prüfungen den im Health Assessment Questionnaire (HAQ = Fragebogen zur Bewertung des Gesundheitszustandes) enthaltenen Behinderungsindex. In allen vier Studien zeigten sich für sämtliche Dosierungen/Therapiepläne von Adalimumab im Vergleich mit Placebo statistisch signifikante, stärkere Verbesserungen beim HAQ Disability Index von den Baseline-Werten bis Monat 6. In Studie 3 belief sich die mittlere Verbesserung (CI) des HAQ zwischen Baseline und Woche 52 auf -0,60 (-0,65, -0,55) bei mit Adalimumab/Methotrexat behandelten Patienten und auf -0,25 (-0,33, -0,17) bei mit Plazebo/Methotrexat behandelten Patienten (p<0,001). Bei 82% der mit Adalimumab/Methotrexat behandelten Patienten, bei denen in Woche 52 eine Verbesserung des HAQ von 0,5 oder mehr erzielt werden konnte, blieb diese Verbesserung bis Monat 60 der offenen Fortsetzungsperiode aufrechterhalten.

In Studie 5, der kontrollierten Studie bei früher rheumatoider Arthritis im Vergleich zu Methotrexat, war die Verbesserung im HAQ Disability Index und der physischen Komponente des SF-36 in Woche 52 grösser (p<0,001) unter Adalimumab/Methotrexat Kombinationstherapie als unter Methotrexat Monotherapie und blieb bis Woche 104 aufrechterhalten.

Ausserdem wurde die allgemeine Lebensqualität bezogen auf den Gesundheitszustand in allen vier adäquaten und gut kontrollierten Prüfungen mit Hilfe des Short Form Health Survey (SF-36 = Analyse des Gesundheitszustandes in Kurzform) bewertet. In allen vier Studien zeigten sich für sämtliche Dosierungen/Injektionsfrequenzen von Adalimumab im Vergleich mit Placebo statistisch signifikante, stärkere Verbesserungen bei den summarischen Scores für die physischen Komponenten des SF-36 von den Baseline-Werten bis Monat 6, die in Studie 3 bis zur Woche 52 aufrechterhalten werden konnten. Die summarischen Scores für die mentalen Komponenten des SF-36 in den Studien 2 und 4 lagen ebenfalls, verglichen mit Placebo, im Monat 6 für Adalimumab statistisch signifikant höher. Die auf Schmerzen und Vitalität bezogenen Scores des SF-36 wiesen in allen vier Studien für die Dosierung 40 mg Adalimumab jede zweite Woche im Vergleich mit dem Placebo eine statistisch signifikant stärkere Verbesserung von der Baseline auf Monat 6 aus. Diese Ergebnisse wurden durch die im Rahmen der Functional Assessment of Chronic Illness Therapy (FACIT = funktionelle Bewertung der Therapie von chronischen Erkrankungen) ermittelten Scores gestützt, nach denen sich für alle drei analysierten Studien eine statistisch signifikante Abnahme der Ermüdung in Monat 6 zeigte, die in Studie 3 bis zur Woche 52 aufrechterhalten werden konnte. SF-36 wurde bis zur Woche 156 (3 Jahre) gemessen, und die Verbesserung blieb bei den in der Studie verbleibenden Patienten über diesen Zeitraum erhalten.

Polyartikuläre juvenile idiopathische Arthritis (pJIA)

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Adalimumab wurden in einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden Parallel-Gruppenstudie an 171 Kindern (im Alter zwischen 4 bis 17 Jahren) mit polyartikulärer JIA untersucht. Die Analyse erfolgte in den zwei Strata mit Methotrexat (MTX)-behandelten und nicht-MTX-behandelten Patienten. Die Patienten erhielten stabile Dosen von NSAR und/oder Prednison (≤0,2 mg/kg/Tag oder maximal 10 mg/Tag). In der offenen Einleitungsphase («open-label lead-in», OL LI) erhielten alle Patienten 16 Wochen lang jede zweite Woche 24 mg/m² bis zu einer Maximaldosis von 40 mg Adalimumab. Die Patientenverteilung ist in Tabelle 6 dargestellt.

Tabelle 6: Patientenverteilung nach Alter und verabreichter Adalimumab-Dosis während der OL-LI-Phase

Altersgruppe	Patientenanzahl zu Studienbeginn n (%)	Minimale, mittlere und maximale Dosis
4 bis 7 Jahre	31 (18,1)	10, 20 und 25 mg
8 bis 12 Jahre	71 (41,5)	20, 25 und 40 mg
13 bis 17 Jahre	69 (40,4)	25, 40 und 40 mg

Die Patienten mit einem pädiatrischen ACR-30-Ansprechen in Woche 16 wurden in der doppelblinden (DB-)Studienphase randomisiert und erhielten alle 2 Wochen entweder Adalimumab (24 mg/m² bis zu einer maximalen Einzeldosis von 40 mg) oder Placebo über maximal 32 Wochen oder bis zu einem Wiederaufflammen der Erkrankung. Die Kriterien für ein Wiederaufflammen der Erkrankung waren definiert als eine Verschlechterung von ≥30% im Vergleich zu Studienbeginn bei ≥3 von 6 pädiatrischen ACR-Core-Kriterien, ≥2 aktive Gelenke und eine Verbesserung von >30% in nicht mehr als einem der 6 Kriterien. Nach 32 Wochen oder bei Wiederaufflammen der Erkrankung waren die Patienten für die Überführung in die offene Fortsetzungsphase («Open-label extension», OLE) geeignet.

In der OL LI Phase erreichten 94,1% (80 von 85) der Patienten unter Kombinationstherapie von Adalimumab und MTX und 74,4% (64 von 86) der Patienten unter Adalimumab Monotherapie ein ACR-30-Ansprechen in Woche 16. Die Ergebnisse der doppelblinden Periode sind in Tabelle 7 dargestellt.

Tabelle 7: Pädiatrisches ACR30-Ansprechen in der JIA Studie, Ergebnisse zur Wirksamkeit

Doppelblind 32 Wochen	Adalimumab/MTX (n=38)	Placebo/MTX (n=37)	Adalimumab (n=30)	Placebo (n=28)
Wiederaufflammen der Erkrankung nach 32 Wochen^a (n/N)	36,8% (14/38)	64,9% (24/37)^b	43,3% (13/30)	71,4% (20/28)^c
Mittlere Zeit bis zum Wiederaufflammen der Erkrankung	>32 Wochen	20 Wochen	>32 Wochen	14 Wochen

^apädiatrisches ACR-30/50/70-Ansprechen in Woche 48 war signifikant grösser als bei mit Placebo behandelten Patienten

^bp=0,015

^cp=0,031

Unter den Patienten, die in Woche 16 (n = 144) ansprachen, wurde das pädiatrische ACR-30/50/70/90-Ansprechen für bis zu sechs Jahre in der OLE-Phase bei denjenigen aufrechterhalten, die Adalimumab während der ganzen Studie über erhielten. Insgesamt wurden 19 Patienten (11 zu Studienbeginn in der Altersgruppe von 4 bis 12 Jahren und 8 zu Studienbeginn in der Altersgruppe von 13 bis 17 Jahren) 6 Jahre oder länger behandelt.

Das Gesamtansprechen bei der Kombinationstherapie von Adalimumab und MTX war besser, und weniger Patienten entwickelten Antikörper im Vergleich zur Adalimumab-Monotherapie. Unter Berücksichtigung dieser Ergebnisse wird der Einsatz von Adalimumab in Kombination mit MTX empfohlen. Nur bei Patienten, bei denen der MTX-Einsatz nicht geeignet ist, wird eine Monotherapie mit Adalimumab empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Psoriasis-Arthritis

Die Wirksamkeit von Adalimumab wurde bei 413 Patienten untersucht. In der Hauptstudie wurden 313 erwachsene Patienten mit mässiger bis schwerer Psoriasis-Arthritis behandelt, die nur unzureichend auf nicht-steroidale anti-inflammatorische Therapie angesprochen hatten. 158 (50,5%) der behandelten Patienten nahmen zum Zeitpunkt der Randomisierung Methotrexat. Adalimumab wurde als 40 mg Dosis alle 2 Wochen über einen Zeitraum von 24 Wochen verabreicht. Nach Beenden der Studien wurden 383 Patienten in eine offene Fortsetzungssperiode eingeschlossen, in welcher Adalimumab jede zweite Woche verabreicht wurde. 382 der eingeschlossenen Patienten wurden zumindest anfänglich in dieser Fortsetzungsstudie mit Adalimumab behandelt. Bezüglich der nach 48 und 144 Wochen evaluierbaren Patienten, siehe weiter unten.

ACR und PASI Ansprechrate

In Tabelle 8 ist ersichtlich, dass Adalimumab gegenüber Placebo in allen gemessenen Parametern des Krankheitsverlaufes überlegen war (p<0,001). Bei den Patienten mit Psoriasis-Arthritis, welche Adalimumab erhielten, zeigte sich die klinische Wirkung zum Zeitpunkt der ersten Kontrolle (2 Wochen); sie war nach 12 Wochen signifikant und wurde während der 24 Behandlungswochen aufrechterhalten.

Patienten, bei denen mindestens 3% der Körperoberfläche von Psoriasis betroffen waren, wurden nach Psoriatic Area and Severity Index (PASI) beurteilt. Nach PASI gemessen, verbesserten sich bei diesen Patienten die Psoriasis-bedingten Hautläsionen im Vergleich zu Placebo.

Die Ansprechrate war mit und ohne Methotrexat vergleichbar.

Die ACR Ansprechraten blieben in der offenen Fortsetzungsperiode bis 136 Wochen aufrechterhalten.

Tabelle 8: ACR und PASI Ansprechrate in einer Placebo-kontrollierten Studie bei Patienten mit Psoriasis-Arthritis (in Prozent der Anzahl der Patienten)

Ansprechrate*	Placebo	Adalimumab
	N=162	N=151
ACR20
Woche 12	14%	58%
Woche 24	15%	57%
ACR50
Woche 12	4%	36%
Woche 24	6%	39%
ACR70
Woche 12	1%	20%
Woche 24	1%	23%
	N=69	N=69
PASI50
Woche 12	15%	72%
Woche 24	12%	75%
PASI75
Woche 12	4%	49%
Woche 24	1%	59%

* p<0,001 für alle Vergleiche von Adalimumab und Placebo

In den Studien zu Psoriasis-Arthritis wurden die radiologischen Veränderungen beurteilt. Röntgenaufnahmen der Hände, Handgelenke und Füsse wurden zu Studienbeginn (Baseline) und in Woche 24 der Doppelblind-Studienperiode aufgenommen, in welcher die Patienten entweder Adalimumab oder Placebo erhielten, sowie in Woche 48, in welcher alle Patienten Adalimumab erhielten. Ein modifizierter Sharp-Gesamtscore (mTSS), welcher distale Interphalangealgelenke einschloss (nicht identisch mit dem Sharp-Gesamtscore für rheumatoide Arthritis), wurde verwendet.

Verglichen mit Placebo reduzierte Adalimumab die Progressionsrate von peripheren Gelenkschäden. Im modifizierten Sharp-Gesamtscore wurde eine Veränderung vom Basiswert von 0,8 ± 2,5 (Mittelwert ± SD) in der Placebogruppe (in Woche 24) im Vergleich zu 0,0 ± 1,9 in der Adalimumab-Gruppe (in Woche 48, n = 133); p<0,001) festgestellt.

84% der Patienten, welche mit Adalimumab behandelt wurden und zwischen Baseline und Woche 48 keine radiologische Progression zeigten (n=102), zeigten auch keine radiologische Progression bis Woche 144.

Mittels HAQ Disability Index und Short Form Health Survey (SF-36) bewertet, zeigten die mit Adalimumab behandelten Patienten eine statistisch signifikante Verbesserung der körperlichen Funktionsfähigkeit in Woche 24 im Vergleich zu Patienten, die mit Placebo behandelt wurden.

Die Verbesserung der körperlichen Funktionsfähigkeit blieb in der offenen Fortsetzungsperiode der Studie bis Woche 136 aufrechterhalten.

Morbus Crohn

Sicherheit und Wirksamkeit einer Mehrfachdosis Adalimumab wurden bei mehr als 1500 Patienten mit einer mässigen bis schweren aktiven Crohnschen Erkrankung (Aktivitätsindex des Morbus Crohn [CDAI = Crohn's Disease Activity Index] ≥220 und ≤450) im Rahmen von randomisierten, doppelblinden und placebo-kontrollierten Studien untersucht. Die gleichzeitige Gabe von Aminosalicylaten, Corticosteroiden bzw. immunomodulatorischen Mitteln in gleichbleibenden Dosen war erlaubt, und 80% der Patienten bekamen mindestens eines dieser Arzneimittel verabreicht.

In zwei Studien (CLASSIC I und GAIN) hat man die Einleitung der klinischen Remission (definiert als CDAI <150) bewertet. In der CLASSIC I-Studie wurden 299 TNF-Antagonist-naive Patienten auf vier Behandlungsgruppen randomisiert; die Placebo-Gruppe erhielt Placebo in den Wochen 0 und 2, die 160/80-Gruppe bekam 160 mg Adalimumab in Woche 0 und 80 mg in Woche 2, die 80/40-Gruppe behandelte man mit 80 mg in Woche 0 und 40 mg in Woche 2 und die 40/20-Gruppe mit 40 mg in Woche 0 und mit 20 mg in Woche 2. In der GAIN-Studie wurden 325 Patienten, die nicht mehr auf Infliximab ansprachen bzw. dieses nicht vertrugen, randomisiert und erhielten entweder 160 mg Adalimumab in Woche 0 und 80 mg in Woche 2 oder Placebo in den Wochen 0 und 2.

Die Aufrechterhaltung der klinischen Remission wurde in der CHARM-Studie bewertet. In dieser Studie erhielten 854 Patienten offen 80 mg Adalimumab in Woche 0 und 40 mg Adalimumab in Woche 2. In Woche 4 randomisierte man die Patienten und sie erhielten entweder 40 mg Adalimumab jede zweite Woche, 40 mg Adalimumab jede Woche, oder Placebo. Insgesamt dauerte die Studie 56 Wochen. Patienten mit einer klinischen Reaktion (Abnahme bei CDAI ≥70) in Woche 4 wurden (getrennt von denen, die in Woche 4 keine klinische Reaktion zeigten) stratifiziert und analysiert. Nach Woche 8 war ein Corticosteroid-Taper erlaubt.

Klinische Ergebnisse

Im Vergleich mit Placebo erreichte, ungeachtet der Tatsache, ob die Patienten TNF-Antagonist-naiv waren oder bereits vorher Infliximab ausgesetzt gewesen waren, in den Studien CLASSIC I und GAIN ein statistisch signifikant höherer Prozentsatz der mit 160/80 mg Adalimumab behandelten Gruppen die Einleitung einer klinischen Remission in Woche 4 (siehe Tabelle 9).

Tabelle 9: Einleitung einer klinischen Remission und Reaktion (in Prozent der Patienten)

	CLASSIC I: Infliximab-naive Patienten		GAIN: Infliximab-erfahrene Patienten
	Placebo N=74	Adalimumab 160/80 mg N=76	Placebo N=166	Adalimumab 160/80 mg N=159
Woche 4
Klinische Remission	12%	36%*	7%	21%*
Klinische Reaktion (CR-100)	24%	50%**	25%	38%**
Klinische Reaktion (CR-70)	34%	58%**	34%	52%**

Alle p-Werte sind paarweise Vergleiche von Anteilen für Adalimumab vs. Placebo.

^* p<0,001

^** p<0,01

In der CHARM-Studie zeigten 58% (499/854) der Patienten in Woche 4 eine klinische Reaktion und wurden in der Primäranalyse bewertet. 48% der Patienten mit einer klinischen Reaktion in Woche 4 sind bereits vorher einer anderen Anti-TNF-Therapie ausgesetzt gewesen. In den Wochen 26 und 56 erreichte in den Adalimumab-Erhaltungstherapiegruppen im Vergleich mit den Patienten in der Placebo-Erhaltungstherapiegruppe ein statistisch signifikant höherer Anteil der Patienten mit einer klinischen Reaktion in Woche 4 eine klinische Remission. Ausserdem zeigte in den Adalimumab-Erhaltungstherapiegruppen, verglichen mit den Patienten in der Placebo-Erhaltungstherapiegruppe, ein statistisch signifikant höherer Anteil der Patienten, die man an der Baseline gleichzeitig mit Corticosteroiden behandelt hatte, in den Wochen 26 und 56 eine klinische Remission und war in der Lage, die Anwendung von Corticosteroiden mindestens 90 Tage lang abzusetzen (siehe Tabelle 10).

In einer Posthoc-Analyse waren krankheitsbezogene Hospitalisationen und intra-abdominale Operationen in der doppelblinden Studien-Phase unter Adalimumab verglichen mit Placebo statistisch signifikant vermindert.

Tabelle 10: Erhaltung der klinischen Remission und Reaktion (in Prozent der Patienten)

	Placebo	40 mg Adalimumab jede zweite Woche	40 mg Adalimumab jede Woche
Woche 26	N=170	N=172	N=157
Klinische Remission	17%	40%*	47%*
Klinische Reaktion (CR-100)	27%	52%*	52%*
Klinische Reaktion (CR-70)	28%	54%*	56%*
Patienten mit steroidfreier Remission für ≥90 Tage ^a	3% (2/66)	19% (11/58)**	15% (11/74)**
Woche 56	N=170	N=172	N=157
Klinische Remission	12%	36%*	41%*
Klinische Reaktion (CR-100)	17%	41%*	48%*
Klinische Reaktion (CR-70)	18%	43%*	49%*
Patienten mit steroidfreier Remission für ≥90 Tage^a	5% (3/66)	29% (17/58)*	20% (15/74)**

* p<0,001 für Adalimumab vs. Placebo (paarweiser Vergleich der Anteile)

** p<0,002 für Adalimumab vs. Placebo (paarweiser Vergleich der Anteile)

^aVon denen, die an der Baseline Corticosteroide erhielten

Die in Tabelle 10 dargestellten Ergebnisse für die klinische Remission blieben, ungeachtet einer vorherigen Exposition gegen TNF-Antagonisten, relativ konstant.

Von den Patienten, die in Woche 4 eine Reaktion zeigten und im Studienverlauf eine Remission erreichten, konnten die Patienten in den Adalimumab-Erhaltungstherapiegruppen diese Remission über einen signifikant längeren Zeitraum aufrechterhalten als die Patienten in der Placebo-Erhaltungstherapiegruppe (siehe Abbildung 2).

Abbildung 2: Tage mit klinischer Remission bei Patienten, die in der CHARM-Studie eine klinische Remission erreichten (Intent-to-Treat-Population)

Bild 3

Von den Patienten, die in Woche 4 keine Reaktion zeigten, wurde eine Reaktion bei 43% der Patienten in den Adalimumab-Erhaltungstherapiegruppen bis zur Woche 12 beobachtet, verglichen mit einer Quote von 30% der Patienten in der Placebo-Erhaltungstherapiegruppe. Diese Ergebnisse lassen darauf schliessen, dass eine fortgeführte Erhaltungstherapie bis zur Woche 12 für einige Patienten, die bis zur Woche 4 keine Reaktion gezeigt hatten, von Nutzen sein kann. Eine Fortsetzung der Therapie über 12 Wochen hinaus führte nicht zu signifikant mehr Reaktionen (siehe «Dosierung/Anwendung»).

117/276 Patienten aus der Studie CLASSIC I und 272/777 Patienten aus den Studien GAIN und CHARM wurden mindestens 3 Jahre in einer offenen Verlängerungs-Studie mit Adalimumab weiterbehandelt. 88 bzw. 189 Patienten blieben nach 3 Jahren weiterhin in klinischer Remission. Die klinische Ansprechrate (CR-100) wurde bei 102 bzw. 233 Patienten erhalten.

135 Patienten wurden in der randomisierten, placebo-kontrollierten endoskopischen Studie M05-769 (EXTEND-Studie), mit Abheilung der Schleimhaut (definiert als Verschwinden von mukosalen Ulzerationen) als primärem Endpunkt, untersucht. Nach einer 4-wöchigen Adalimumab-Induktions-Phase wurden die Patienten randomisiert. In Woche 12 zeigten 27,4% der mit Adalimumab behandelten Patienten eine Abheilung der Schleimhaut verglichen mit 13,1% der mit Placebo behandelten Patienten (p=0,056), in Woche 52 zeigten 24,2% der mit Adalimumab behandelten Patienten eine Abheilung der Schleimhaut verglichen mit 0% der mit Placebo behandelten Patienten (p<0,001).

Ergebnisse aus der Patientenperspektive/Patient-Reported Outcomes

In den Studien CLASSIC I und GAIN wurde im Vergleich mit Placebo eine statistisch signifikante Verbesserung des aufgrund des krankheitsspezifischen «Fragebogens zur entzündlichen Darmerkrankung» (inflammatory bowel disease questionnaire = IBDQ) ermittelten Gesamtscores in Woche 4 bei Patienten erreicht, die für eine Behandlung mit Adalimumab 160/80 mg randomisiert wurden. Verglichen mit der Placebo-Gruppe hat man in der CHARM-Studie in den mit Adalimumab behandelten Gruppen eine statistisch signifikante Verbesserung beim IBDQ-Gesamtscore gegenüber dem Baseline-Wert in den Wochen 26 und 56 beobachtet.

Lebensqualität und körperliche Funktionsfähigkeit

Gesundheitsbezogene Lebensqualität und körperliche Funktionsfähigkeit wurden in der Studie zur Psoriasis-Arthritis anhand des Health Assessment Questionnaire (HAQ) beurteilt. Die mit Adalimumab behandelten Patienten zeigten im Vergleich zu Patienten, die mit Placebo behandelt wurden, statistisch signifikant stärkere Verbesserungen beim HAQ Disability Index zwischen den Baseline-Werten und Woche 24.

Die Resultate des Short Form Health Survey (SF-36) bekräftigen diese Ergebnisse mit statistisch signifikantem Physical Component Summary (PCS) Score sowie statistisch signifikanten Pain and Vitality Domain Scores.

Colitis ulcerosa

Die Sicherheit und Wirksamkeit wurden bei erwachsenen Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver Colitis ulcerosa (Mayo Score 6 bis 12 mit Endoskopie-Subscore 2 bis 3) in zwei randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studien untersucht. Eine gleichzeitig verabreichte Dauermedikation mit Aminosalicylaten, Glukokortikoiden und/oder immun-modulierenden Substanzen war erlaubt.

Die Induktion einer klinischen Remission (definiert als Mayo Score ≤2 mit keinem Subscore >1) wurde in 390 TNF-Hemmer naiven Patienten untersucht, welche in Woche 0 und 2 jeweils entweder Placebo oder Adalimumab 160 mg/80 mg oder Adalimumab 80 mg/40 mg erhielten, gefolgt von Placebo oder 40 mg Adalimumab in Woche 4 und Woche 6. Während der darauffolgenden Erhaltungsphase erhielten alle Patienten 40 mg Adalimumab alle 2 Wochen.

In Woche 8 wurde mit einer Induktionsdosis von 160 mg/80 mg Adalimumab eine klinische Remission in 18% unter Adalimumab vs. 9% unter Placebo (p=0,031) erreicht. Mit der 80 mg/40 mg Induktionsdosis wurde keine statistisch signifikante Überlegenheit von Adalimumab (10%, p=0.833) beobachtet.

Die Wirksamkeit über die Induktions- und Erhaltungsphase (insgesamt 52 Wochen) wurde in 248 Patienten mit 160 mg/80 mg/40 mg alle 2 Wochen gegen 246 Patienten mit Placebo verglichen. In Woche 8 und Woche 52 waren 16,5% (p=0.019) bzw. 17,3% (p=0.004) unter Adalimumab vs. 9,3% bzw. 8,5% unter Placebo in Remission. Die Raten bezüglich anhaltendem Ansprechen, Remission und Mukosaheilung sind in Tabelle 11 zusammengefasst:

Tabelle 11: Anhaltendes Ansprechen, Remission und Mukosa-Heilung in der UC-Studie II, Prozentualer Anteil der Patienten (95%-Konfidenzintervall)

	Placebo und 95% Konfidenzintervall	Adalimumab 40 mg jede zweite Woche und 95% Konfidenzintervall
Woche 8 und 52
Anhaltendes Ansprechen	12% (CI 8.1-16.3)	24%** (CI 18.5-29.1)
Anhaltende Remission	4% (CI 1.6-6.5)	8%* (CI 5.0-11.9)
Anhaltende Mukosa-Heilung	11% (CI 6.7-14.4)	19%* (CI 13.7-23.4)

^a Konfidenzintervall für Proportion basierend auf Normal-Approximation der Binomialverteilung

Klinische Remission bedeutet Mayo Score ≤2 mit keinem Subscore >1;

* p<0,05 für Adalimumab versus Placebo

** p<0,001 für Adalimumab versus Placebo

Mukosa-Heilung bedeutet Endoskopie-Subscore 0 oder 1

Ansprechen bedeutet Reduktion in Mayo Score um ≥3 Punkte und ≥30% gegenüber Baseline sowie einen Rektalblutungs-Subscore von 0 oder 1 oder dessen Reduktion um ≥1 Punkt gegenüber Baseline.

Von den 125 Patienten, die in Woche 8 angesprochen hatten, zeigten in Woche 52 noch 59 (47%) ein Ansprechen, 36 (29%) waren in Remission, 51 (41%) hatten Mukosa-Heilung und 18 (20% der 90 Patienten mit Ansprechen in Woche 8 und Steroid-Behandlung an Baseline) waren in Steroid-freier Remission für ≥90 Tage.

Eine statistisch signifikante Reduktion der durch alle Ursachen sowie durch Colitis ulcerosa bedingten Hospitalisationsrate wurde in der Gesamtanalyse beider UC-Studien beobachtet.

Bei annähernd 40% Patienten der UC-Studie II versagte zuvor die anti-TNF-Behandlung mit Infliximab. Die Wirksamkeit von Adalimumab war bei diesen Patienten im Vergleich zu Patienten, die anti-TNF naïv waren, verringert. In dieser Subgruppe wurde in Woche 52 unter Adalimumab bei 10% vs. 3% unter Placebo eine Remission (p=0.039) erreicht.

Patienten der UC Studien I und II hatten die Möglichkeit, in der offenen Langzeitstudie (UC-III) weiter behandelt zu werden. 3 Jahre nach Behandlung mit Adalimumab waren 75% (301/402) weiterhin in klinischer Remission gemäss partiellem Mayo score.

Eine Verbesserung der Lebensqualität, gemessen am krankheitsspezifischen Gesamtscore des IBDQ (Inflammatory Bowel Disease Questionnaire) wurde in Woche 52 gegenüber Placebo erreicht (p=0,007).

Ankylosierende Spondylitis (Morbus Bechterew)

Die Wirksamkeit von Adalimumab 40 mg alle 2 Wochen subkutan verabreicht wurde bei 393 Patienten mit aktiver ankylosierender Spondylitis (Krankheitsaktivität [Bath Ankylosing Spondylitits Disease Activity Index (BASDAI)]) >4 (mittlere Basiswerte 6.3 sowohl bei der Adalimumab wie auch der Placebo-Gruppe), die nur unzureichend auf herkömmliche Therapien angesprochen haben, in 2 randomisierten doppelblind, placebo-kontrollierten Studien über 24 Wochen untersucht. Als Begleittherapie erhielten 79 Patienten (20.1%) krankheitsmodifizierende Antirheumatika und 37 (9.4%) Glucocorticoide. Der verblindeten Periode folgte eine offene Fortsetzungsperiode, während der die Patienten über bis zu 28 zusätzliche Wochen jede zweite Woche 40 mg Adalimumab subkutan erhielten.

In der grösseren Studie mit 315 Patienten, zeigten die Resultate statistisch signifikante Verbesserungen der Anzeichen und Symptome der ankylosierenden Spondylitis bei denjenigen Patienten, welche Adalimumab erhielten verglichen mit denjenigen, unter Placebo. Das signifikante Ansprechen wurde zuerst nach 2 Wochen gesehen und blieb bis Woche 24 erhalten.

Die Assessment in Ankylosing Spondylitis (ASAS) 20/50/70 Ansprechraten wurden in Woche 12 bei 58%, 38% und 23% der Patienten unter Adalimumab erreicht verglichen mit 21%, 10% und 5% der Patienten unter Placebo (p<0.001 Adalimumab versus Placebo). Ein grob vergleichbares Ansprechen wurde in Woche 24 gesehen.

Wie mit BASDAI festgestellt, führte die Behandlung mit Adalimumab zu Verbesserungen der Anzeichen und Symptome. Bei 45% der mit Adalimumab behandelten Patienten wurde in Woche 12 mindestens eine 50% Reduktion der BASDAI Basiswerte erreicht verglichen mit 16% der mit Placebo behandelten Patienten (p<0.01). Vergleichbare Resultate wurden in Woche 24 gesehen.

Zusätzlich war die mittlere Abweichung der Basiswerte für C-Reaktives-Protein (CRP) in Woche 12 unter Adalimumab Behandlung (-1.3 mg/dl) grösser verglichen mit Placebo Behandlung (-0.1 mg/dl), (p<0.001).

Vergleichbare Resultate (nicht alle mit statistischer Signifikanz) wurden in der kleineren, randomisierten, doppelblinden, placebo-kontrollierten Studie bei 82 erwachsenen Patienten mit aktiver ankylosierender Spondylitis gesehen.

In den ankylosierenden Spondylitis Studien wurden die von Patienten berichteten Resultate anhand des Generic Health Status Questionnaire Short Form–36 (SF-36) und dem Disease Specific Ankylosing Spondylitis Quality of Life Questionnaire (ASQoL) bewertet. Die mit Adalimumab behandelten Patienten hatten signifikant grössere Verbesserungen des ASQoL und des «physical components» des SF-36 in Woche 12 als die Patienten in der Placebogruppe, welche bis Woche 24 aufrechterhalten blieben.

Psoriasis

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Adalimumab wurde in randomisierten, doppelblinden, kontrollierten Studien bei über 1'600 Patienten mit mässiger bis schwerer, chronischer Plaque-Psoriasis untersucht, die ≥18 Jahre alt waren und bei denen eine systemische Therapie oder eine Phototherapie angezeigt war.

In Studie 1 wurden 1212 Patienten mit chronischer Plaque-Psoriasis mit betroffener Körperoberfläche (Body Surface Area, BSA) ≥10% und einem Psoriasis Area and Severity Index (PASI) ≥12 in drei Behandlungsperioden evaluiert. In Periode A erhielten die Patienten subkutan Placebo oder eine Initialdosis 80 mg Adalimumab in Woche 0 gefolgt von 40 mg Adalimumab alle zwei Wochen ab Woche 1. Nach 16 Therapie-Wochen wechselten diejenigen Patienten, welche in Woche 16 mindestens einen PASI75 erreicht hatten, definiert als PASI Score Verbessung von mindestens 75% relativ zum Basiswert, in die offene Fortsetzungsperiode B. Sie erhielten Adalimumab 40 mg alle zwei Wochen. Nach 17 Wochen unverblindeter Therapie wechselten diejenigen Patienten, welche mindestens PASI75 in Woche 33 beibehielten und in der Behandlungsperiode A aktive Therapie erhielten, in die Behandlungsperiode C. Sie erhielten weitere 19 Wochen lang Adalimumab 40 mg oder Placebo alle 2 Wochen. Über alle Behandlungsgruppen war der mittlere PASI-Basiswert 18,9. Der Physician's Global Assessment (PGA) Basiswert über alle Gruppen reichte von «mässig» (52,6%) über «schwer» (41,3%) bis «sehr schwer» (6.1%).

Studie 2 verglich die Wirksamkeit und Sicherheit von Adalimumab versus Methotrexat und Placebo in 271 Patienten mit chronischer Plaque-Psoriasis mit betroffener BSA 10% und PASI ≥10. Über 16 Wochen erhielten die Patienten Placebo, Methotrexat (7.5–20 mg) oder eine Initialdosis Adalimumab 80 mg subkutan in Woche 0 gefolgt von Adalimumab 40 mg alle zwei Wochen ab Woche 1. Über alle Behandlungsgruppen war der mittlere PASI-Basiswert 19.7. Der PGA Basiswert über alle Gruppen reichte von «mild» (0,4%), «mässig» (47.8%) über «schwer» (45,6%) bis «sehr schwer» (6,3%).

1469 Patienten aus Phase-II- und Phase-III-Studien wurden in einer offenen 3-phasigen Fortsetzungsstudie mit einer Weiterbehandlungsphase (104-252 Wochen), einer Behandlungsunterbruchsphase (bis Rückfall oder maximal 52 Wochen) und anschliessenden Wiederbehandlungsphase (16 Wochen) aufgenommen.

In Studie 3 wurden 148 Patienten mit chronischer Plaque-Psoriasis mit betroffener BSA ≥5% über mindestens 1 Jahr evaluiert. Die Patienten erhielten Placebo oder Initialdosis Adalimumab 80 mg in Woche 0 gefolgt von Adalimumab 40 mg alle zwei Wochen ab Woche 1 bzw. eine Initialdosis Adalimumab 80 mg in Woche 0 gefolgt von Adalimumab 40 mg jede Woche ab Woche 1.

Klinische Resultate

Primärer Endpunkt in den Studien 1, 2 und 3 war der Prozentsatz Patienten, die in Woche 16 (Studie 1 und 2) oder in Woche 12 (Studie 3) eine Reduktion im PASI Score von mindestens 75% vom Basiswert (PASI75) erreichten. Weiter wurden in den Psoriasis Studien 1–3 unter anderem PGA und andere PASI Werte untersucht.

Studie 1: Zusätzlich zum primären Endpunkt oben, hatte Studie 1 als zweiten primären Endpunkt den Verlust an adäquatem Ansprechen nach Woche 33 sowie in oder vor Woche 52. Ein Verlust an adäquater Ansprechrate war definiert als eine < PASI50 Antwort relativ zum Basiswert mit einem minimalen 6-Punkt erhöhtem PASI Wert relativ zur Woche 33.

Kontrollierte Daten über eine Therapie mit Adalimumab im Vergleich zu Placebo liegen für eine Dauer von 52 Wochen vor. In einer Placebo kontrollierten Vergleichsstudie mit Patienten, bei welchen unter einer Adalimumab-Therapie eine anhaltende Beschwerdefreiheit bis zur 33. Woche erzielt wurde, blieben unter Weiterführung mit Adalimumab 95,1% der Patienten bis zur 52. Woche rezidivfrei, unter Placebo (d.h. nach Absetzen von Adalimumab in der Woche 33) 71,6%.

Von den Patienten, welche nach der erneuten Randomisierung auf Placebo einen Verlust des adäquaten Ansprechens zeigten und anschliessend in die offene Fortsetzungsperiode eingeschlossen wurden, erzielten 38% (25/66) bzw. 55% (36/66) nach 12 bzw. 24 Wochen aktiver Therapie wieder ein PASI75-Ansprechen.

Dieses verzögerte Ansprechen nach Rezidiv dürfte im Zusammenhang stehen mit einem schwerwiegenden Verlauf der Psoriasiserkrankung bei dieser Untergruppe von Patienten.

In den Psoriasis Studien 1 und 2 erreichten in Woche 16 mehr der mit Adalimumab behandelten Patienten eine mindestens 75% Reduktion vom PASI Basiswert als die mit Placebo behandelten Patienten. Andere relevante klinische Parameter inklusive PASI 100 (z.B. völliges Verschwinden der Psoriasis Hautanzeichen) und PGA «frei von oder minimal» waren im Vergleich zu Placebo ebenfalls verbessert.

Studie 2: In Psoriasis Studie 2 erreichten die mit Adalimumab behandelten Patienten bessere Resultate für PASI75, PASI100 und PGA «frei von oder minimal» als die mit Methotrexat behandelten.

Tabelle 12: Psoriasis Studie 1, Wirksamkeit in Woche 16 (% der Patienten)

	Placebo N=398	Adalimumab 40 mg eow N=814
≥PASI75	6.5	70.9^a
PASI100	0.8	20.0^a
PGA: Clear/minimal	4.3	62.2^a

^a p<0.001, Adalimumab vs. Placebo

Tabelle 13: Psoriasis Studie 2, Wirksamkeit in Woche 16 (% der Patienten)

	Placebo N=53	MTX N=110	Adalimumab 40 mg eow N=108
≥PASI75	18.9	35.5	79.6^{a, b}
PASI100	1.9	7.3	16.7^{a, b}
PGA: Clear/minimal	11.3	30.0	73.1^{a, b}

^a p<0.001, Adalimumab vs. Placebo

^b p<0.001 Adalimumab vs. Methotrexat

Fortsetzungsstudie: Insgesamt 233 Patienten, die ein PASI75-Ansprechen in Woche 16 und Woche 33 gezeigt hatten und in der Psoriasis-Studie 1 für 52 Wochen eine Adalimumab Dauertherapie erhalten hatten, wurden mit Adalimumab in der offenen Fortsetzungsstudie weiterbehandelt. Das PASI75-Ansprechen bzw. das PGA-Ansprechen, definiert als PGA «frei von» oder «minimal» war bei diesen Patienten nach weiteren 108 offenen Behandlungswochen (insgesamt 160 Wochen) 74,7% bzw. 59,0%. In einer Non Responder Imputation- (NRI-) Analyse, in der alle Patienten als Non-Responder betrachtet wurden, die aus der Studie aufgrund von Nebenwirkungen oder mangelnder Wirksamkeit ausschieden oder bei denen die Dosis erhöht wurde, betrug bei diesen Patienten das PASI75-Ansprechen bzw. das PGA-Ansprechen, definiert als PGA «frei von» oder «minimal» nach weiteren 108 Wochen der offenen Fortsetzungsbehandlung (insgesamt 160 Wochen) 69,6% bzw. 55,7%.

In der Fortsetzungsstudie wurden 347 Patienten, die dauerhaft angesprochen hatten, einer Analyse einer Behandlungsunterbrechung und -wiederaufnahme zugeführt. Während der Phase der Behandlungsunterbrechung kehrten die Psoriasis-Symptome bei 54,2% (188/347) im Verlauf von durchschnittlich etwa 5 Monaten zurück (Verminderung des PGA auf «mittelschwer» oder schlechter). Keiner dieser Patienten erfuhr einen Rebound-Effekt während der Unterbrechungsphase. Insgesamt 76,5% (218/285) der Patienten in der anschliessenden Wiederbehandlungsphase hatten 16 Wochen nach Wiederaufnahme der Behandlung ein PGA-Ansprechen, definiert als PGA «frei von» oder «minimal», unabhängig davon, ob sie während des Absetzens einen Rückfall hatten (69,1% [123/178] oder nicht 88,8% [95/107]). Es wurde ein ähnliches Sicherheitsprofil in der Phase, in der die Behandlung wiederaufgenommen wurde, beobachtet, wie vor der Behandlungsunterbrechung.

Studie 3: Resultate aus Psoriasis Studie 3 unterstützen die in Studie 1 und 2 gezeigte Wirksamkeit.

Patienten in Studie 1, welche PASI75 Ansprechraten zeigten und welche in Woche 33 in die Adalimumab Gruppe re-randomisiert wurden, zeigten weniger Verlust in adäquater Ansprechrate in oder vor Woche 52 als in die Placebo Gruppe re-randomisierte Patienten (4,9% vs 28,4%, p<0.001).

In einer offenen Fortsetzungsstudie wurde in Patienten, die nach initial mindestens partiellem Ansprechen ein sekundäres Therapieversagen zeigten, d.h. gegenüber der Baseline keine PASI50-Antwort mehr aufwiesen, und die Dosis von 40 mg jede zweite Woche auf 40 mg wöchentlich gesteigert wurde, bei 28.3% (63/223) bzw. 39.5% (88/223) ein PASI75-Ansprechen in Woche 12 bzw. 24 beobachtet.

Lebensqualität

Von Patienten berichtete Ergebnisse (Patient reported Outcomes, PRO) wurden anhand diverser Parameter evaluiert. Lebensqualität wurde anhand des krankheitsspezifischen Dermatology Life Quality Index (DLQI) in Studie 1 und 2 bestimmt. In Studie 1 zeigten die mit Adalimumab behandelten Patienten in Woche 4 und 16 Verbesserungen im DLQI Gesamtscore, Krankheitsgrad, Schmerzen und Pruritus verglichen mit den mit Placebo behandelten Patienten. Die DLQI Resultate blieben bis Woche 52 aufrechterhalten.

In Studie 2 zeigten die mit Adalimumab behandelten Patienten in Woche 16 Verbesserungen im DLQI Gesamtscore, Krankheitsgrad, und Pruritus verglichen mit den mit Placebo oder Methotrexat behandelten Patienten und klinisch aussagekräftige Verbesserungen bezüglich Schmerzen verglichen mit den mit Placebo behandelten Patienten.

Die generelle gesundheitsbezogene Lebensqualität wurde anhand des Short Form Health Survey (SF-36) in Studie 1 bestimmt. Die mit Adalimumab behandelten Patienten zeigten eine signifikant grössere Verbesserung in den SF-36 Physical Component Summary (PCS) and Mental Component Summary (MCS) Scores.

Psoriasis bei Kindern und Jugendlichen

Die Wirksamkeit von Adalimumab wurde in einer randomisierten, doppelblinden, kontrollierten Studie mit 114 pädiatrischen Patienten ab 4 Jahren mit schwerer chronischer Plaque-Psoriasis untersucht, deren topische Therapie und Heliotherapie oder Phototherapie unzureichend war (schwere chronische Plaque-Psoriasis ist definiert durch einen PGA ≥4 oder >20% BSA-Beteiligung oder >10% BSA Beteiligung mit sehr dicken Läsionen oder PASI ≥20 oder ≥10 mit klinisch relevanter Beteiligung von Gesicht, Genitalbereich oder Händen/Füssen).

Patienten erhielten Adalimumab 0,8 mg/kg jede zweite Woche (bis zu 40 mg), 0,4 mg/kg jede zweite Woche (bis zu 20 mg) oder Methotrexat 0,1–0,4 mg/kg per os wöchentlich (bis zu 25 mg). Ein Vergleich mit höher dosiertem subkutan verabreichtem MTX wurde nicht durchgeführt.

Die Altersverteilung der Patienten ist in Tabelle 14 dargestellt.

Tabelle 14: Patientenverteilung nach Alter (Patienten randomisiert zu Adalimumab 0.8 mg/kg, jede zweite Woche)

Altersgruppe (Jahre)	Anzahl Patienten zu Beginn der Studie n (%)
>6-9	7 (18.4)
>9-12	8 (21.1)
>12-15	13 (34.2)
>15	10 (26.3)

17 (45%) der Patienten waren vorgängig systemisch behandelt worden (Etanercept und/oder nicht-biologische Wirkstoffe inklusive Acitretin, Ciclosporin, Methotrexat und weitere). Patienten, welche auf vorhergehende Therapien mit Methotrexat nicht ansprachen, wurden ausgeschlossen.

Die primären Endpunkte entsprachen einem PASI75 und PGA «frei von»/«minimal». In Woche 16 hatten mehr Patienten, die in die Adalimumab-Gruppe mit 0,8 mg/kg randomisiert waren, höhere Wirksamkeitsnachweise als jene, die in die MTX-Gruppe randomisiert waren.

Tabelle 15: Wirksamkeitsergebnisse bei pädiatrischer Plaque-Psoriasis in Woche 16

MTX^a

N=37

Adalimumab 0.8 mg/kg jede zweite Woche

N=38

PASI75^b

12 (32.4%)

22 (57.9%)

PGA: frei/minimal^c

15 (40.5%)

23 (60.5%)

^a MTX = Methotrexat

^b P=0.027, Adalimumab 0.8 mg/kg versus MTX

^c P=0.083, Adalimumab 0.8 mg/kg versus MTX

Es liegen keine vergleichenden Daten mit Methotrexat über 16 Wochen hinaus vor.

Bei Patienten, die PASI75 und einen PGA, definiert als «frei von» oder «minimal», erreichten, wurde die Behandlung bis zu 36 Wochen lang abgesetzt. Diese Patienten wurden dahingehend beobachtet, ob sie einen Rückfall erlitten (Verlust des Ansprechens hinsichtlich PGA). Die Behandlung der Patienten wurde dann wieder mit 0,8 mg Adalimumab/kg jede zweite Woche für weitere 16 Wochen aufgenommen. Die Ansprechraten, die während der erneuten Behandlung beobachtet wurden, waren: PASI75-Ansprechen von 78,9% (15 von 19 Patienten) und PGA (definiert als «frei von» oder «minimal») von 52,6% (10 von 19 Patienten).

In der offenen Fortsetzungsphase der Studie wurden für bis zu weiteren 52 Wochen ein PASI75- Ansprechen und PGA, definiert als «frei von» oder «minimal», aufrechterhalten; es gab keine neuen Erkenntnisse zur Sicherheit.

Hidradenitis suppurativa

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Adalimumab wurde in randomisierten, doppelblinden, Plazebo-kontrollierten Studien und in einer offenen Fortsetzungsstudie bei 727 erwachsenen Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Hidradenitis suppurativa untersucht. Die Patienten hatten entweder eine Kontraindikation, ein ungenügendes Ansprechen oder eine Intoleranz gegenüber einer systemischen Antibiotikatherapie und waren im Hurley Stadium II oder III mit mindestens 3 Abszessen oder entzündlichen Knoten.

Zwei randomisierte, doppelblinde, Plazebo-kontrollierte Phase III Studien (HS-I und II) mit insgesamt 633 erwachsenen Patienten umfassten jeweils eine initiale 12 Wochen doppelblinde Behandlungsperiode (Periode A) und eine nachfolgende 24 Wochen doppelblinde Behandlungsperiode (Periode B). In Periode A erhielten die Patienten Adalimumab (160 mg in Woche 0, 80 mg in Woche 2 und 40 mg jede Woche ab Woche 4 bis 11) oder Plazebo. Nach 12 Wochen wurden Patienten, die in Periode A Adalimumab erhalten hatten, in Periode B re-randomisiert auf Adalimumab 40 mg wöchentlich, Adalimumab 40 mg jede 2. Woche oder Plazebo bis Woche 35. Patienten, die in Periode A Plazebo erhalten hatten, wurden in Periode B auf Adalimumab 40 mg wöchentlich (HS-I) oder Plazebo (HS-II) randomisiert.

Eine gleichzeitige Behandlung mit oralen Antibiotika war in Studie HS-II erlaubt.

Die Patienten beider HS Studien konnten an einer offenen Fortsetzungsstudie teilnehmen, in welcher Adalimumab 40 mg wöchentlich verabreicht wurde. Die durchschnittliche Exposition lag in allen Adalimumab Populationen bei 762 Tagen. In allen 3 Studien verwendeten die Patienten täglich topische antiseptische Spülungen.

Klinische Wirksamkeit

Die Verringerung der entzündlichen Läsionen und die Prävention einer Verschlimmerung der Abzesse und dränierenden Fisteln wurde mit Hilfe des Hidradenitis Suppurativa Clinical Response scores (HiSCR; mindestens 50% Reduktion der Anzahl aller Abszesse und entzündlichen Knoten ohne Anstieg der Anzahl an Abszessen und ohne Anstieg der Anzahl an drainierenden Fisteln gegenüber Baseline) untersucht.

In Woche 12 erzielte in beiden Studien (HS-I und –II) ein signifikant grösserer Anteil der Adalimumab behandelten Patienten den HiSCR gegenüber Plazebo sowie in der HS-II Studie erzielte ein signifikant höherer Anteil eine relevante Verminderung des mit HS verbundenen Hautschmerzes (siehe Tabelle 16). Patienten, die mit Adalimumab behandelt wurden, hatten zudem ein signifikant reduziertes Risiko des Wiederaufflammens der Erkrankung während der initialen 12 Wochen der Behandlung.

Tabelle 16: HS Studien I und II – Wirksamkeit in Woche 12

	HS Studie I		HS Studie II
	Plazebo	Adalimumab 40 mg wöchentlich	Plazebo	Adalimumab 40 mg wöchentlich
Hidradenitis suppurativa Klinische Wirksamkeit (HiSCR)^a	N=154 40 (26.0%)	N=153 64 (41.8%)^*	N=163 45 (27.6%)	N=163 96 (58.9%)^***

* P<0.05, *** P<0.001, Adalimumab vs Plazebo

^a Innerhalb aller randomisierter Patienten.

Bei Patienten, die Adalimumab wöchentlich erhielten, wurde die Gesamt- HiSCR Rate bis zur Woche 96 aufrechterhalten.

Uveitis

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Adalimumab wurde im Rahmen von zwei randomisierten, placebokontrollierten, doppelblinden Studien (UV-Studie 1 (M10-877) und UV-Studie 2 (M10-880)) über maximal 80 Wochen bei erwachsenen Patienten mit nicht-infektiöser intermediärer Uveitis, posteriorer Uveitis oder Panuveitis (auch «nicht-infektiöse Uveitis des hinteren Augenabschnitts») untersucht. Dabei waren Patienten mit isolierter anteriorer Uveitis ausgeschlossen. Die Patienten erhielten Placebo oder Adalimumab in einer Initialdosis von 80 mg, und beginnend in der darauffolgenden Woche 40 mg alle zwei Wochen.

Eine Begleitmedikation mit einem konventionellen Immunsuppressivum (Ciclosporin A, Methotrexat, Mycophenolat-Mofetil, Azathioprin, Tacrolimus) war in stabiler Dosierung erlaubt. Beide Studien hatten als primären Wirksamkeitsendpunkt die «Zeit bis zu einem Therapieversagen». Als Therapieversagen war ein kombinierter Endpunkt definiert mit folgenden Komponenten: 1) entzündliche chorioretinale und/oder entzündliche retinale Gefässveränderungen, 2) der Grad der Vorderkammerzellen, 3) der Grad einer Glaskörpertrübung (Vitreous Haze) und 4) die beste korrigierte Sehschärfe (BCVA).

In UV-Studie 1 wurden 217 Patienten untersucht, die trotz Kortikosteroid-Therapie (orales Prednison in einer Dosis von 10 bis 60 mg/Tag) an einer aktiven Uveitis litten. Alle Patienten erhielten bei Einschluss in die Studie eine standardisierte Prednison-Dosis von 60 mg/Tag mit obligatem Dosisreduktionsschema und vollständigem Absetzen der Kortikosteroide bis Woche 15.

In UV-Studie 2 wurden 226 Patienten mit inaktiver Uveitis untersucht, die bei Studienbeginn zur Kontrolle ihrer Erkrankung eine chronische Kortikosteroid-Therapie (orales Prednison 10 bis 35 mg/Tag) benötigten. Die Studienmedikation wurde unter Fortführung der etablierten Kortikosteroiddosis eingeführt, und es folgte ein obligates Dosisreduktionsschema mit vollständigem Absetzen der Kortikosteroide bis Woche 19.

Klinisches Ansprechen

Die Ergebnisse beider Studien zeigten bei den mit Adalimumab behandelten Patienten eine statistisch signifikant längere Zeit bis zum ersten Therapieversagen als bei den mit Placebo behandelten Patienten (siehe Tabelle 17). Ebenso zeigten beide Studien eine frühe und anhaltende Wirkung von Adalimumab in Bezug auf die Verzögerung des ersten Therapieversagens gegenüber Placebo (siehe Abbildung 3).

Tabelle 17: Zeit bis zum ersten Therapieversagen in den UV-Studien 1 und 2

Untersuchte Behandlung	N	Versagen N (%)	Mediane Zeit bis Versagen (Monate)	HR^a	95%-KI für HR^a	p-Wert^b
Zeit bis zu einem Therapieversagen in oder nach Woche 6 in UV-Studie 1
Primäre Analyse (ITT)
Placebo	107	84 (78,5)	3,0	--	--	--
Adalimumab	110	60 (54,5)	5,6	0,50	0,36; 0,70	<0,001
Zeit bis zu einem Therapieversagen in oder nach Woche 2 in UV-Studie 2
Primäre Analyse (ITT)
Placebo	111	61 (55,0)	8,3	--	--	--
Adalimumab	115	45 (39,1)	n.a.^c	0,57	0,39; 0,84	0,004

Anmerkung: Ein Therapieversagen in oder nach Woche 6 (UV-Studie 1) bzw. in oder nach Woche 2 (UV-Studie 2) wurde als Ereignis gewertet. Abbrüche aus anderen Gründen als Therapieversagen wurden zum Zeitpunkt des Abbruchs zensuriert.

^a HR von Adalimumab vs. Placebo aus der Proportional-Hazards-Regression mit Behandlung als Faktor.

^b 2-seitiger p-Wert aus dem Log-Rangtest.

^c n.a. = Nicht abschätzbar. Weniger als die Hälfte der infrage kommenden Patienten hatte ein Ereignis während der Studiendauer von 80 Wochen.

Abbildung 3: Kaplan-Meier-Kurven für die Zeit bis zum ersten Therapieversagen in oder nach Woche 6 (UV-Studie 1) oder in oder nach Woche 2 (UV-Studie 2)

Bild 5

Bild 7

Eine Sensitivitätsanalyse des primären Endpunktes, in welcher Patienten, die vorzeitig abbrachen und solche, die unerlaubterweise Kortikosteroide als Begleitmedikation nahmen, als Behandlungsversager gezählt wurden, zeigte einen starken Behandlungseffekt zugunsten von Adalimumab (UV I: HR=0.66, 95%CI 0.48–0.88, p=0.005; UV II: HR=0.59, 95%CI 0.42-0.81, p=0.001).

In beiden Studien trugen alle Komponenten des primären Endpunkts kumulativ zur Gesamtdifferenz zwischen der Adalimumab- und Placebogruppe bei.

In UV-Studie 1 wurden statistisch signifikante Differenzen zugunsten von Adalimumab im Hinblick auf die Änderung der Anzahl der Zellen in der Vorderkammer, beim Grad einer Glaskörpertrübung und beim Visus (logMAR BCVA) beobachtet (mittlere Änderung vom besten Wert vor Woche 6, LOCF-Analyse; p-Werte: 0,011; <0,001 bzw. 0,003).

UV-Studie II tendierte in die gleiche Richtung ohne statistische Signifikanz zu erreichen.

In UV-Studie I zeigten der mittlere Verlauf im Grad der Vorderkammerzellen sowie im Grad der Glaskörpertrübung und des Visus (logMAR BCVA) eine vergleichbare Verbesserung in beiden Behandlungsgruppen während der ersten 4-6 Behandlungswochen unter Ausschleichen der Kortikosteroidbegleitmedikation; anschliessend war unter Adalimumab im Vergleich zu Plazebo ein geringerer Anstieg im Ausmass der Entzündung und ein geringerer Verlust der Sehstärke zu beobachten. Auch in der UV-Studie II wurde, verglichen mit Plazebo, ein geringerer Anstieg im Ausmass der Entzündung und ein geringerer Verlust der Sehstärke beobachtet.

46 von insgesamt 417 Teilnehmern, die in die unkontrollierte langfristige Fortsetzungsstudie der Studien UV I und UV II aufgenommen wurden, galten als ungeeignet (z.B. Entwicklung von sekundären Komplikationen einer diabetischen Retinopathie, wegen einer Kataraktoperation oder Vitrektomie) und wurden von der primären Wirksamkeitsanalyse ausgeschlossen. Von den 371 verbliebenen Patienten absolvierten 276 auswertbare Patienten die offene Adalimumab-Behandlung bis Woche 78. Auf Grundlage der beobachteten Daten erreichten 222 (80,4%) Patienten unter gleichzeitiger Steroidgabe in einer Dosis von ≤7,5 mg täglich eine Krankheitskontrolle (keine aktiven entzündlichen Läsionen, Grad der Vorderkammerzellen ≤0,5+, Grad der Glaskörpertrübung ≤0,5+), während 184 (66,7%) Patienten eine steroidfreie Krankheitskontrolle erzielten. In Woche 78 hatte sich der BCVA bei 88,4% der Augen entweder verbessert oder war gleich geblieben (Verminderung um <5 Buchstaben). Von den Patienten, die die Studienteilnahme vor Woche 78 beendeten, brachen 11% ihre Teilnahme wegen unerwünschter Ereignisse und 5% wegen eines unzureichenden Ansprechens auf die Adalimumab-Behandlung ab.

Lebensqualität

In UV-Studie 1 bewirkte die Behandlung mit Adalimumab einen Erhalt der Visus-abhängigen Funktion und der gesundheitsbezogenen Lebensqualität (beurteilt anhand des NEI VFQ-25).

Pharmakokinetik

Absorption

Nach subkutaner Applikation einer Einmaldosis von 40 mg kam es zu einer langsamen Absorption des Wirkstoffes Adalimumab. Dabei wurden etwa fünf Tage nach der Gabe die maximalen Serumkonzentrationen erreicht. Die aus drei Studien berechnete durchschnittliche absolute Bioverfügbarkeit von Adalimumab nach Gabe einer Einmaldosis von 40 mg subkutan belief sich auf 64%. Die Konzentrationen nach intravenösen Einmaldosierungen, die zwischen 0,25 bis zu 10 mg/kg lagen, waren annähernd dosisproportional.

Nach einer subkutanen Applikation von 40 mg Adalimumab alle zwei Wochen bei Patienten mit rheumatoider Arthritis liess sich die Akkumulation von Adalimumab, ausgehend von der Halbwertszeit, mit mittleren Konzentrationen bei Steady State von etwa 5 µg/ml (ohne gleichzeitige Gabe von Methotrexat) bzw. 8 bis 9 µg/ml (bei gleichzeitiger Gabe von Methotrexat) voraussagen. Im Steady State stiegen die Talspiegel von Adalimumab im Serum nach subkutaner Gabe von 20, 40 und 80 mg jede zweite Woche bzw. jede Woche etwa proportional zur Dosis an.

Bei Patienten mit Morbus Crohn erreicht man während der Induktionsperiode mit einer Aufsättigungsdosis von 160 mg Adalimumab in Woche 0, gefolgt von 80 mg Adalimumab in Woche 2, Serum-Talspiegel für Adalimumab von etwa 12 µg/ml. Durchschnittliche Talspiegel von etwa 7 µg/ml wurden bei Patienten mit Morbus Crohn beobachtet, die eine Erhaltungsdosis von 40 mg Adalimumab jede zweite Woche erhielten.

Bei Patienten mit Colitis ulcerosa wurde mit der Induktionsdosis von 160 mg Adalimumab in Woche 0, gefolgt von 80 mg in Woche 2 eine Talkonzentration von Adalimumab im Serum von ca. 12 μg/ml während der Einleitungstherapie erreicht. Die durchschnittliche Steady-State-Talkonzentration in der Erhaltungsphase lag bei 8 μg/ml.

Bei Patienten mit Hidradenitis suppurativa wurde mit der Dosis von 160 mg Adalimumab in Woche 0, gefolgt von 80 mg in Woche 2 eine Talkonzentration von Adalimumab im Serum von ca. 7 bis 8 μg/ml in Woche 2 und 4 erreicht. Die durchschnittliche Steady-State-Talkonzentration von Woche 12 bis 36 lag bei ca. 8 bis 10 μg/ml während der wöchentlichen Verabreichung von 40 mg Adalimumab.

Bei Patienten mit Uveitis bewirkte eine Aufsättigungsdosis in Höhe von 80 mg Adalimumab in Woche 0, gefolgt von 40 mg Adalimumab alle zwei Wochen, beginnend in Woche 1, mittlere Steady-State-Konzentrationen in Höhe von etwa 8 bis 10 µg/ml.

Distribution

Nach subkutaner Applikation einer Einmaldosis von 40 mg kam es zu einer langsamen Distribution des Wirkstoffes Adalimumab.

Nach intravenöser Einmalgabe von Dosierungen, zwischen 0,25 und 10 mg/kg, belief sich das Distributionsvolumen (V_ss) auf Werte zwischen 4,7 und 6,0 Liter, was auf eine gleichmässige Verteilung zwischen der vaskularen und der extravaskularen Flüssigkeit hinweist. Die in der Synovialflüssigkeit bei verschiedenen Patienten mit rheumatoider Arthritis festgestellten Konzentrationen von Adalimumab bewegten sich zwischen 31% und 96% der Werte, die im Serum ermittelt worden waren.

Metabolismus

Keine Angaben.

Elimination

Nach intravenös applizierten Einmaldosierungen, die zwischen 0,25 und 10 mg/kg lagen, belief sich die Clearance normalerweise auf Werte unter 12 ml/Stunde. Die mittlere Halbwertszeit betrug etwa zwei Wochen. Die Körpergewicht-normalisierte Clearance zwischen juvenilen und erwachsenen Patienten ist ähnlich.

Im Rahmen von Langzeitstudien, bei denen das Arzneimittel länger als zwei Jahre verabreicht wurde, ergaben sich keine Hinweise auf Veränderungen bei der Clearance.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Die pharmakokinetischen Auswertungen der Patientengruppen, die die Daten von mehr als 1300 erwachsenen Patienten mit Rheumatoider Arthritis und 171 Patienten mit juveniler idiopathischer Arthritis (4-17 Jahre) erfassen, zeigten eine höhere scheinbare Clearance mit steigendem Körpergewicht. Auch in der Gegenwart von Antikörpern gegen Adalimumab ist die Clearance erhöht. Die Kinetik von Adalimumab bei Patienten mit einer eingeschränkten Leber- oder Nierenfunktion ist nicht untersucht worden.

Kinder und Jugendliche

Polyartikuläre juvenile idiopathische Arthritis

Nach subkutaner Verabreichung von 24 mg/m² (bis zu einer Maximaldosis von 40 mg) jede zweite Woche an Patienten mit polyartikulärer juveniler idiopathischer Arthritis waren die mittleren Steady-State-Talkonzentrationen vergleichbar mit der 40 mg Dosis bei Erwachsenen (Adalimumab-Monotherapie 5,6 ± 5,6 µg/ml (102% CV) und 10,9 ± 5,2 µg/ml (47,7% CV) bei Kombinationstherapie mit Methotrexat, die Messwerte wurden von Woche 20 bis 48 erhoben).

Psoriasis bei Kindern und Jugendlichen

Nachdem pädiatrische Patienten mit chronischer Plaque-Psoriasis jede zweite Woche 0,8 mg Adalimumab/kg (bis zu maximal 40 mg) subkutan erhielten, betrugen die mittleren (±SD) Serum- Talkonzentrationen von Adalimumab ungefähr 7,4 ± 5,8 μg/ml (79% CV).

Exposition und Wirksamkeit in Patienten behandelt mit 80 mg Adalimumab jede zweite Woche

Pharmakokinetische/pharmakodynamische Modellierung und Simulationen prognostizierten eine vergleichbare Adalimumab-Exposition und Wirksamkeit bei Patienten, die jede zweite Woche mit 80 mg behandelt wurden, verglichen mit 40 mg jede Woche. Die pharmakokinetische Modellierung zur Vorhersage der Exposition und die pharmakokinetische/pharmakodynamische Modellierung zur Vorhersage der Wirksamkeit schlossen erwachsene Patienten mit rheumatoider Arthritis, Colitis ulcerosa, Psoriasis, Hidradenitis suppurativa oder pädiatrische Patienten ≥40 kg Körpergewicht mit Morbus Crohn ein. Unter den eingeschlossenen Patienten wurden ausschliesslich Patienten mit rheumatoider Arthritis (74/1664) jede zweite Woche mit 80 mg behandelt.

Interaktionen mit anderen Arzneimitteln

Bei 21 Patienten unter einer stabilen Methotrexat-Therapie zeigten sich nach der Gabe von Adalimumab keine statistisch signifikanten Veränderungen bei den Serum-Methotrexat-Konzentrationsprofilen. Im Gegensatz dazu setzte Methotrexat nach Einmal- bzw. Mehrfachapplikation die scheinbare Clearance von Adalimumab um 29% bzw. 44% herab (siehe «Interaktionen»).

Präklinische Daten

Auf der Grundlage von Studien zur Toxizität nach Einmaldosierung bzw. Mehrfachapplikation sowie zur Genotoxizität lassen die präklinischen Daten keine besondere Gefährdung für den Menschen erkennen.

Eine zur Entwicklungs-/perinatalen Toxizität durchgeführte Studie an Cynomolgus-Affen zeigte kaum schädliche Wirkungen auf Schwangerschaft und die Embryonalentwicklung. Verzögerte Verknöcherung trat bei den Föten der mit 30 und 100 mg/kg behandelten Muttertiere häufiger auf als bei der Kontrollgruppe. Die wiederholte Applikation von Adalimumab führte zu einer Akkumulation, und die Exposition der behandelten Muttertiere war wesentlich höher als bei der Therapie zu erwarten ist.

Aufgrund der Tatsache, dass keine geeigneten Modelle für einen Antikörper mit einer eingeschränkten Cross-Reaktivität gegenüber dem TNF von Nagetieren zur Verfügung stehen sowie der Entwicklung von neutralisierenden Antikörpern bei Nagern wurden keine Studien zur Karzinogenität sowie zur Bewertung der Fertilität und der postnatalen Toxizität mit Adalimumab vorgenommen.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Da keine Verträglichkeitsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Beeinflussung diagnostischer Methoden

Ein Einfluss von Adalimumab auf diagnostische Methoden ist nicht bekannt.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Die Zubereitungen enthalten kein Konservierungsmittel. Aus mikrobiologischen Gründen ist die gebrauchsfertige Injektionslösung unmittelbar nach Anbruch zu verwenden.

Besondere Lagerungshinweise

Im Kühlschrank (2-8 °C) lagern. Nicht einfrieren. Die Fertigspritze und der Fertigpen sind in der Originalverpackung aufzubewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen. Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Abrilada Fertigspritzen und Fertigpens können innerhalb der Haltbarkeitsdauer einmalig über einen Zeitraum von maximal 30 Tagen bei Temperaturen bis zu 30 °C gelagert werden. Sie müssen bei ungekühlter Lagerung in der Originalverpackung vor Licht geschützt werden und sind zu entsorgen, falls sie nicht innerhalb von 30 Tagen verwendet werden, auch wenn sie in den Kühlschrank zurückgelegt werden. Das Datum der Entnahme aus dem Kühlschrank muss auf der Verpackung festgehalten werden.

Hinweise für die Handhabung

Abrilada Injektionslösung ist für eine Anwendung unter der Anleitung sowie unter der Aufsicht eines Arztes/einer Ärztin gedacht. Nach einer entsprechenden Schulung hinsichtlich der Injektionsmethode können sich die Patienten Abrilada Injektionslösung selbst injizieren, wenn ihr Arzt/ihre Ärztin das für angebracht hält und die erforderliche medizinische Nachsorge erfolgt.

Es wird empfohlen, nicht verwendete Arzneimittel oder Abfallmaterialien gemäss den lokalen Vorschriften zu entsorgen.

Zulassungsnummer

67831, 67832 (Swissmedic).

Packungen

Abrilada Injektionslösung in einer Fertigspritze, 40 mg/0.8 ml [B]

Packung zu 1 Fertigspritze und 2 Alkoholtupfer.

Packung zu 2 Fertigspritzen und 2 Alkoholtupfer.

Packung zu 4 Fertigspritzen und 4 Alkoholtupfer.

Packung zu 6 Fertigspritzen und 6 Alkoholtupfer.

Abrilada Injektionslösung im Fertigpen, 40 mg/0.8 ml [B]

Packung zu 1 Fertigpen und 2 Alkoholtupfer.

Packung zu 2 Fertigpens und 2 Alkoholtupfer.

Packung zu 4 Fertigpens und 4 Alkoholtupfer.

Packung zu 6 Fertigpens und 6 Alkoholtupfer.

Zulassungsinhaberin

Pfizer AG, Zürich.

Stand der Information

November 2023.

LLD V005

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Abrilada®

Zusammensetzung

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Dosierung/Anwendung

Kontraindikationen

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Interaktionen

Schwangerschaft, Stillzeit

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Unerwünschte Wirkungen

Überdosierung

Eigenschaften/Wirkungen

Pharmakokinetik

Präklinische Daten

Sonstige Hinweise

Zulassungsnummer

Packungen

Zulassungsinhaberin

Stand der Information

Abrysvo®Pfizer AGJ07BX05Stabilisiertes Präfusions-F-Antigen der RSV-Untergruppe A, Stabilisiertes Präfusions-F-Antigen der RSV-Untergruppe B69691

Abrysvo^®

Pfizer AG

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Antigenum F praefusionis stabilitum RSV subgrupi A^1,2, antigenum F praefusionis stabilitum RSV subgrupi B^1,2.

¹in der Präfusionskonformation stabilisiertes Glykoprotein F.

²aus gentechnisch veränderten CHO (Chinese Hamster Ovary)-Zellen hergestellt.

Hilfsstoffe

Trometamolum, trometamoli hydrochloridum, saccharum, mannitolum, polysorbatum 80, natrii chloridum (corresp. 0.43 mg Natrium pro Dosis), acidum hydrochloridum (q.s. ad pH), aqua ad iniectabile.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung zur intramuskulären Anwendung.

Nach der Rekonstitution enthält 1 Dosis (0.5 ml) je 60 µg der RSV Antigene: stabilisiertes Präfusions-F-Antigen der RSV-Untergruppe A und stabilisiertes Präfusions-F-Antigen der RSV-Untergruppe B. Das Pulver ist weiss. Das Lösungsmittel ist eine klare, farblose Flüssigkeit.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Abrysvo wird angewendet:

·Zum passiven Schutz von Säuglingen ab der Geburt bis zum Alter von 6 Monaten vor Erkrankungen der unteren Atemwege, die durch das Respiratorische Synzytial-Virus (RSV) verursacht werden, nach Immunisierung von Schwangeren zwischen der 32. und der 36. Schwangerschaftswoche (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).

·Zur aktiven Immunisierung von Personen ab einem Alter von 60 Jahren zur Prävention von durch RSV verursachten Erkrankungen der unteren Atemwege.

Die Anwendung dieses Impfstoffs sollte gemäss offiziellen Empfehlungen erfolgen.

Dosierung/Anwendung

Schwangere Personen

Eine Einzeldosis von 0.5 ml wird zwischen der 32. und der 36. Schwangerschaftswoche verabreicht (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).

Die Notwendigkeit einer erneuten Impfung bei nachfolgenden Schwangerschaften wurde nicht nachgewiesen.

Personen ab einem Alter von 60 Jahren

Es wird eine Einzeldosis zu 0.5 ml verabreicht.

Pädiatrische Population

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Abrysvo bei Kindern (von der Geburt bis zum Alter von unter 18 Jahren) sind bisher nicht erwiesen. Es liegen sehr begrenzte Daten zu schwangeren Jugendlichen und deren Säuglingen vor (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

Art der Anwendung

Abrysvo ist für die intramuskuläre Injektion in den Deltamuskel des Oberarms bestimmt.

Der Impfstoff darf nicht mit anderen Impfstoffen oder Arzneimitteln gemischt werden.

Hinweise zur Rekonstitution und Handhabung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe «Hinweise für die Handhabung».

Rückverfolgbarkeit

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiert werden.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber den Wirkstoffen oder einem der Hilfsstoffe (siehe «Zusammensetzung»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Überempfindlichkeit und Anaphylaxie

Für den Fall einer anaphylaktischen Reaktion nach Verabreichung des Impfstoffs sollten immer eine entsprechende medizinische Versorgung und Überwachung bereitstehen.

Potenzielles Risiko von Frühgeburten

In zwei klinischen Studien an schwangeren Frauen wurde ein numerisches Ungleichgewicht im Vergleich zu Placebo in Bezug auf Frühgeburten bei Frauen festgestellt, die Abrysvo erhalten hatten. Die verfügbaren Daten reichen nicht aus, um einen Kausalzusammenhang zwischen einer Frühgeburtlichkeit und Abrysvo herzustellen oder auszuschliessen. Um das potenzielle Risiko einer Frühgeburt bei der Anwendung von Abrysvo vor der 32. Schwangerschaftswoche zu vermeiden, sollte Abrysvo bei Schwangeren wie angegeben zwischen der 32. und der 36. Schwangerschaftswoche verabreicht werden. Schwangere Frauen mit einem erhöhten Risiko für eine Frühgeburt waren im Allgemeinen von klinischen Studien mit Abrysvo ausgeschlossen (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit» und «Unerwünschte Wirkungen»).

Angstbedingte Reaktionen

Angstbedingte Reaktionen, einschliesslich vasovagale Reaktionen (Synkope), Hyperventilation oder stressbedingte Reaktionen können im Zusammenhang mit der Impfung als psychogene Reaktion auf die Injektion mit einer Nadel auftreten. Es ist wichtig, dass Vorkehrungen getroffen werden, um Verletzungen durch eine Ohnmacht zu vermeiden.

Gleichzeitige Erkrankung

Die Impfung sollte bei Personen mit einer akuten fieberhaften Erkrankung verschoben werden. Das Vorliegen einer leichten Infektion, wie z.B. einer Erkältung, sollte jedoch nicht zum Aufschieben der Impfung führen.

Thrombozytopenie und Gerinnungsstörungen

Abrysvo ist bei Personen mit Thrombozytopenie oder einer Gerinnungsstörung mit Vorsicht zu verabreichen, da bei diesen Personen nach intramuskulärer Injektion Blutungen oder Blutergüsse auftreten können.

Immungeschwächte Personen

Die Wirksamkeit und Sicherheit des Impfstoffs wurden bei immungeschwächten Personen, einschliesslich Personen unter Therapie mit Immunsuppressiva, nicht untersucht. Die Wirksamkeit von Abrysvo könnte bei immungeschwächten Personen geringer sein.

Personen vor der 24. Schwangerschaftswoche

Abrysvo wurde bei schwangeren Personen vor der 24. Schwangerschaftswoche nicht untersucht.

Einschränkungen der Effektivität des Impfstoffs

Wie bei jedem Impfstoff wird möglicherweise nicht bei allen Geimpften eine schützende Immunantwort erzielt.

Hilfsstoffe von besonderem Interesse

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro 0.5 ml Dosis, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».

Interaktionen

Zeitgleiche Gabe mit anderen Impfstoffen

In einer randomisierten Studie mit Erwachsenen von 65 Jahren und älter (N=1'403, randomisiert 1:1) wurde die gleichzeitige Verabreichung von Abrysvo mit einem saisonalen Influenza-Impfstoff (QIV, Oberflächenantigen, inaktiviert, adjuvantiert) untersucht. Die Kriterien für die Nichtunterlegenheit der Immunantwort bei der gleichzeitigen Verabreichung gegenüber der getrennten Verabreichung wurden erfüllt. Bei gleichzeitiger Verabreichung von Abrysvo und inaktiviertem, adjuvantiertem Grippeimpfstoff wurden jedoch numerisch niedrigere RSV-A und RSV-B neutralisierende Antikörpertiter und numerisch niedrigere Influenza A und B Hämagglutinationshemmungs-Antikörpertiter beobachtet als bei getrennter Verabreichung. Die klinische Relevanz dieser Beobachtungen ist nicht bekannt.

Die gleichzeitige Gabe von Abrsyvo mit einem Tetanus-Diphterie-azellulärem Pertussis-Impfstoff (Tdap) wurde untersucht. Es gab keine Sicherheitsbedenken bei gesunden, nicht schwangeren Frauen (N=141), denen Abrysvo gleichzeitig mit (Tdap) verabreicht wurde. Bei gleichzeitiger Verabreichung waren die Immunantworten auf RSV-A, RSV-B, Diphterie und Tetanus denen bei getrennter Verabreichung nicht unterlegen. Die Antworten auf die Pertussis-Komponenten waren bei gleichzeitiger Verabreichung allerdings niedriger als bei getrennter Verabreichung; eine Nichtunterlegenheit konnte für keines der azellulären Pertussis-Antigene (Pertussis-Toxoid [PT], filamentöses Hämagglutinin [FHA] und Pertactin [PRN]) nachgewiesen werden, da die untere Grenze des 95%-KI für die GMC-Verhältnisse zwischen der Gruppe mit gleichzeitiger Verabreichung und der Gruppe mit getrennter Verabreichung nicht über 0.67 lag. Die untere Grenze des 95%-KI für das GMC-Verhältnis betrug für PT 0.64, für FHA 0.50 und für PRN 0.48. Die klinische Relevanz dieser Beobachtung ist nicht bekannt.

Zwischen der Verabreichung von Abrysvo und einem Tetanus-Diphterie-azellulärem Pertussis-Impfstoff (Tdap) wird ein Abstand von mindestens zwei Wochen empfohlen.

Bei Schwangeren Frauen wurde die gleichzeitige Verabreichung von Abrysvo mit Tdap oder Influenza-Impfstoffen nicht untersucht.

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft

Daten bei schwangeren Frauen (mehr als 4'000 Schwangerschaftsergebnisse nach Exposition) deuten nicht auf ein Fehlbildungsrisiko oder eine fetale/neonatale Toxizität hin.

Ergebnisse tierexperimenteller Studien mit Abrysvo ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität (siehe «Präklinische Daten»).

Die in einer Phase-3-Studie (Studie C3671008) bei Müttern innerhalb von 1 Monat nach der Impfung beobachteten unerwünschten Ereignisse waren in der Abrysvo-Gruppe (13.8%) mit denen in der Placebo-Gruppe (13.1%) vergleichbar. Schwerwiegende Nebenwirkungen, die bei schwangeren Frauen in der Abrysvo-Gruppe und in der Placebo-Gruppe auftraten, waren Präeklampsie (1.8% gegenüber 1.4%), Hypertonie (0.4% gegenüber 0.2%), Schwangerschaftshypertonie (1.1% gegenüber 1.0%), vorzeitiger Blasensprung (0.4% gegenüber 0.4%), früher vorzeitiger Blasensprung (0.4% gegenüber 0.3%), mütterlicher Tod (<0.1% gegenüber 0%) und fötaler Tod (0.3% gegenüber 0.3%).

Es wurden keine Sicherheitssignale bei bis zu 24 Monate alten Säuglingen festgestellt. Die bei Säuglingen innerhalb von 1 Monat nach der Geburt aufgetretenen unerwünschten Ereignisse waren in der Abrysvo-Gruppe (37%) mit denen in der Placebo-Gruppe (35%) vergleichbar.

Die wichtigsten in der Abrysvo-Gruppe im Vergleich zu Placebo bewerteten Geburtsereignisse umfassten Frühgeburt (202/3568 [5.6%] bzw. 169/3558 [4.7%]), niedriges Geburtsgewicht (181 [5.1%] bzw. 155 [4.3%]) und kongenitale Anomalien (174 [5.0%] bzw. 203 [6.2%]).

Die verfügbaren Daten reichen nicht aus, um einen Kausalzusammenhang zwischen einer Frühgeburtlichkeit und Abrysvo herzustellen oder auszuschliessen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»).

Um ein mögliches Risiko für eine Frühgeburt zu minimieren, sollte Abrysvo schwangeren Personen im Gestationsalter von 32 bis 36 Schwangerschaftswochen verabreicht werden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Abrysvo in die Muttermilch übergeht. Abrysvo zeigte keine schädlichen Auswirkungen auf gestillte Neugeborene von geimpften Müttern.

Fertilität

Es liegen keine Daten über die Auswirkung von Abrysvo auf die Fertilität beim Menschen vor.

Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf die weibliche Fertilität (siehe «Präklinische Daten»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Abrysvo hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die Sicherheit der Verabreichung einer Einzeldosis Abrysvo an schwangere Frauen zwischen der 24. und 36. Schwangerschaftswoche (n=3'682) und an Personen ab einem Alter von 60 Jahren (n=18'575) wurde in klinischen Phase-3-Studien untersucht.

Schwangere Personen

Die am häufigsten gemeldeten Nebenwirkungen bei schwangeren Frauen zwischen der 24. und 36. Schwangerschaftswoche waren Schmerzen an der Injektionsstelle (41%), Kopfschmerzen (31%) und Myalgie (27%). Die Mehrzahl der lokalen und systemischen Reaktionen bei den teilnehmenden Müttern waren leicht bis mittelschwer und klangen innerhalb von 2-3 Tagen nach dem Auftreten ab.

Personen ab einem Alter von 60 Jahren

Bei Personen ab einem Alter von 60 Jahren waren die am häufigsten gemeldeten Nebenwirkungen Schmerzen an der Injektionsstelle (11%). Die meisten Nebenwirkungen waren leicht bis mittelschwer und klangen innerhalb von 1-2 Tagen nach dem Auftreten ab.

Liste der unerwünschten Wirkungen

Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss fol-gender Konvention geordnet: «sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1'000, <1/100), «selten» (≥1/10'000, <1/1'000), «sehr selten» (<1/10'000), «nicht bekannt» (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).

Table 1 Nebenwirkungen nach Verabreichung von Abrysvo

Systemorganklasse	Nebenwirkungen Schwangere Personen ≤49 Jahre	Nebenwirkungen Personen ≥60 Jahre
Erkrankungen des Immunsystems
Überempfindlichkeit		Sehr selten
Erkrankungen des Nervensystems
Kopfschmerzen	Sehr häufig (31.0%)
Guillain-Barré-Syndrom		Selten^a
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Myalgie	Sehr häufig (26.5%)
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Schmerzen an der Injektionsstelle	Sehr häufig (40.6%)	Sehr häufig (10.7%)
Rötung an der Injektionsstelle	Häufig	Häufig
Schwellung an der Injektionsstelle	Häufig	Häufig

^a In einer Studie an Personen ab einem Alter von 60 Jahren wurden ein Fall von Guillain-Barré-Syndrom und ein Fall von Miller-Fisher-Syndrom berichtet, die 7 bzw. 8 Tage nach der Verabreichung von Abrysvo auftraten und nach Beurteilung des Prüfarztes mit dem verabreichten Impfstoff in Zusammenhang stehen könnten. Beide Fälle beinhalteten entweder Störfaktoren oder eine alternative Ätiologie. Ein weiterer Fall, der 8 Monate nach der Verabreichung von Abrysvo auftrat, wurde vom Prüfarzt als nicht mit dem verabreichten Impfstoff in Zusammenhang stehend beurteilt. Ein Fall von Guillain-Barré-Syndrom wurde 14 Monate nach der Verabreichung in der Placebo-Gruppe berichtet.

Frühgeburtlichkeit in klinischen Studien

In zwei klinischen Studien mit schwangeren Frauen, die zwischen der 24. und 36. Schwangerschaftswoche geimpft wurden, wurde ein numerisches Ungleichgewicht im Vergleich zu Placebo in Bezug auf Frühgeburten bei Frauen festgestellt, die Abrysvo erhalten hatten.

Bei Studie C3671003 handelt es sich um eine randomisierte, placebokontrollierte, beobachterverblindete Phase 2-Studie, welche die Sicherheit von zwei Dosisstufen (120 µg und 240 µg) von Abrysvo bei Verabreichung an Schwangere untersuchte. Abrysvo (120 µg) wurde 115 teilnehmenden Müttern verabreicht, und 114 Säuglinge wurden von diesen teilnehmenden Müttern geboren. In dieser Studie traten Frühgeburten bei 5.3% (6 von 114) in der Abrysvo-Gruppe und bei 2.6% (3 von 116) in der Placebogruppe auf.

In der anschliessenden Phase-3-Studie C3671008 traten Frühgeburten bei 5.7% (95%-KI: 4.9, 6.5; 202 von 3'568) in der Abrysvo-Gruppe und bei 4.7% (95%-KI: 4.1, 5.5; 169 von 3'558) in der Placebogruppe auf. Von den Frühgeborenen blieben 83 Säuglinge in der Abrysvo-Gruppe und 80 Säuglinge in der Placebo-Gruppe weiterhin hospitalisiert oder wurden als Neugeborene (bis 30 Tage nach der Geburt) erneut ins Spital eingewiesen. Die verfügbaren Daten reichen nicht aus, um einen Kausalzusammenhang zwischen einer Frühgeburtlichkeit und Abrysvo herzustellen oder auszuschliessen. Ein numerisches Ungleichgewicht in Bezug auf die Frühgeburtlichkeit wurde auch in der Untergruppe der Säuglinge von Teilnehmerinnen der Studie C3671008 beobachtet, die in der 32. bis 36. Schwangerschaftswoche geimpft wurden. Hier kam es in der Abrysvo-Gruppe bei 4.2% (68/1'631) und in der Placebo-Gruppe bei 3.7% (59/1'610) zu einer Frühgeburt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Schwangerschaft, Stillzeit»).

Überdosierung

Aufgrund der Verabreichung als Einzeldosis ist eine Überdosierung mit Abrysvo unwahrscheinlich.

Eine bestimmte Behandlung für eine Überdosierung mit Abrysvo ist nicht verfügbar. Im Falle einer Überdosierung sollte die Person überwacht und gegebenenfalls eine symptomatische Behandlung eingeleitet werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

J07BX05

Wirkungsmechanismus

Abrysvo enthält zwei rekombinante stabilisierte RSV-Präfusions-F-Antigene der RSV Untergruppen A und B. Das Präfusions-F-Antigen ist das primäre Ziel für neutralisierende Antikörper, die eine RSV-Infektion verhindern. Nach intramuskulärer Verabreichung lösen die Präfusions-F-Antigene eine Immunantwort aus, die vor RSV assoziierten Erkrankungen der unteren Atemwege schützt.

Bei Säuglingen von Müttern, die während der Schwangerschaft mit Abrysvo geimpft wurden, ist der Schutz vor RSV-assoziierten Erkrankungen der unteren Atemwege auf die Übertragung von RSV-neutralisierenden Antikörpern über die Plazenta zurückzuführen. Erwachsene ab einem Alter von 60 Jahren werden durch aktive Immunisierung geschützt.

Pharmakodynamik

Keine Angaben.

Klinische Wirksamkeit

Säuglinge ab der Geburt bis zu einem Alter von 6 Monaten durch aktive Immunisierung schwangerer Personen

Bei Studie C3671008 handelt es sich um eine multizentrische, randomisierte (1:1), doppelblinde, placebokontrollierte Phase 3-Studie zur Beurteilung der Wirksamkeit einer Einzeldosis Abrysvo zur Prävention RSV assoziierter Erkrankungen der unteren Atemwege bei Säuglingen, deren Mütter zwischen der 24. und 36. Schwangerschaftswoche geimpft worden waren.

In dieser Studie wurden 3'695 Schwangere mit unkomplizierten Einlingsschwangerschaften in die Abrysvo- und 3'697 in die Placebo-Gruppe randomisiert.

Von den schwangeren Frauen, die Abrysvo erhielten, waren 65% weiss, 20% schwarz oder afroamerikanisch und 29% hispanisch/lateinamerikanisch. Das mediane Alter lag bei 29 Jahren (Spanne: 16–45 Jahre), 0.2% der Teilnehmenden waren unter 18 Jahre alt und 4.3% unter 20 Jahre alt. Das mediane Gestationsalter bei der Impfung betrug 31 Wochen und 2 Tage (Spanne: 24 Wochen und 0 Tage bis 36 Wochen und 4 Tage). Das mediane Schwangerschaftsalter der Säuglinge bei der Geburt lag bei 39 Wochen und 1 Tag (Spanne: 27 Wochen und 3 Tage bis 43 Wochen und 6 Tage).

Die Impfstoffwirksamkeit (IW) wurde definiert als die relative Risikoreduktion für den Endpunkt in der Abrysvo-Gruppe im Vergleich zur Placebo-Gruppe bei Säuglingen, deren Mütter die zugewiesene Intervention erhalten hatten. Zwei primäre Wirksamkeitsendpunkte wurden parallel bewertet: schwere ärztlich behandelte Erkrankung der unteren Atemwege mit RSV Nachweis und ärztlich behandelte Erkrankung der unteren Atemwege mit RSV Nachweis innerhalb von 90, 120, 150 oder 180 Tagen nach der Geburt.

Eine RSV-assoziierte Erkrankung der unteren Atemwege wurde definiert als Arztbesuch mit Bestätigung einer RSV-Infektion mittels Reverse-Transkriptase-Polymerase-Kettenreaktion (RT-PCR) mit einem oder mehreren der folgenden Atemwegssymptome: schnelle Atmung (Atemfrequenz ≥60/min bei einem Alter von <2 Monaten [<60 Tage], ≥50/min bei einem Alter von ≥2 Monaten bis <12 Monaten oder ≥40/min bei einem Alter von ≥12 Monaten bis 24 Monaten), niedrige Sauerstoffsättigung (SpO₂ <95%) und Einziehen des Brustkorbs beim Atmen. Eine RSV-assoziierte schwere Erkrankung der unteren Atemwege wurde als eine Erkrankung definiert, welche die RSV Kriterien für eine Erkrankung der unteren Atemwege erfüllte plus mindestens eines der folgenden Symptome: sehr schnelle Atmung (Atemfrequenz ≥70/min bei einem Alter von <2 Monaten [<60 Tage], ≥60/min bei einem Alter von ≥2 Monaten bis <12 Monaten oder ≥50/min bei einem Alter von ≥12 Monaten bis 24 Monaten), niedrige Sauerstoffsättigung (SpO₂ <93%), High-flow-Sauerstoff-Supplementierung mittels Nasenbrille oder maschineller Beatmung, Behandlung auf der Intensivstation für >4 Stunden und/oder fehlende Ansprechbarkeit/Bewusstlosigkeit.

In der untersuchten Population erfüllten die Ergebnisse zur Impfstoffwirksamkeit das statistische Erfolgskriterium (die untere Grenze des KI >20%) für die Verringerung schwerer, durch RSV verursachter, ärztlich behandelter Erkrankung der unteren Atemwege zu allen Zeitpunkten innerhalb von 180 Tagen. Die Ergebnisse zur Impfstoffwirksamkeit erfüllten nicht das statistische Erfolgskriterium für die Verringerung der RSV verursachter, ärztlich behandelter Erkrankung der unteren Atemwege, jedoch wurde eine klinisch bedeutsame Wirksamkeit zu den Zeitpunkten 90 Tage bis 180 Tage nach der Geburt beobachtet.

Die Impfstoffwirksamkeit bei Säuglingen ab der Geburt bis zum Alter von 180 Tagen, deren Mütter zwischen der 32. und der 36. Schwangerschaftswoche geimpft wurden, basiert auf einer Post-hoc Analyse. Die Impfstoffwirksamkeit ist in die Tabellen 2 und 3 dargestellt.

Tabelle 2 Impfstoffwirksamkeit von Abrysvo gegen schwere durch RSV verursachte, ärztlich behandelte Erkrankung der unteren Atemwege bei Säuglingen ab der Geburt bis zu einem Alter von 6 Monaten durch aktive Immunisierung der Mutter während der Schwangerschaft im Gestationsalter von 32 bis 36 Wochen – Studie C3671008^a

Zeitraum

Abrysvo

Anzahl der Fälle

n=1'572^b

Placebo

Anzahl der Fälle

n=1'539^b

% IW

(KI)^c

90 Tage

91.1 (38.8, 99.8)

180 Tage

76.5 (41.3, 92.1)

KI = Konfidenzintervall; IW = Impfstoffwirksamkeit

^a Die Post-hoc deskriptive Subgruppenanalyse wurde nicht für Mehrfachvergleiche korrigiert; Ergebnisse innerhalb 90 Tagen und 180 Tagen werden dargestellt.

^b auswertbare Wirksamkeitspopulation.

^c 95% KI

Tabelle 3 Impfstoffwirksamkeit von Abrysvo gegen durch RSV verursachte, ärztlich behandelte Erkrankung der unteren Atemwege bei Säuglingen ab der Geburt bis zu einem Alter von 6 Monaten durch aktive Immunisierung der Mutter während der Schwangerschaft im Gestationsalter von 32 bis 36 Wochen – Studie C3671008^a

Zeitraum

Abrysvo

Anzahl der Fälle

n=1'572^b

Placebo

Anzahl der Fälle

n=1'539^b

% IW

(KI)^c

90 Tage

34.7 (-34.6, 69.3)

180 Tage

57.3 (29.8, 74.7)

KI = Konfidenzintervall; IW = Impfstoffwirksamkeit

^a Die Post-hoc deskriptive Subgruppenanalyse wurde nicht für Mehrfachvergleiche korrigiert; Ergebnisse innerhalb 90 Tagen und 180 Tagen werden dargestellt.

^b auswertbare Wirksamkeitspopulation.

^c 95% KI

Aktive Immunisierung von Personen ab einem Alter von 60 Jahren

Bei Studie C3671013 handelt es sich um eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase 3-Studie zur Beurteilung der Wirksamkeit von Abrysvo zur Prävention RSV assoziierter Erkrankungen der unteren Atemwege bei Personen ab einem Alter von 60 Jahren.

Eine RSV-assoziierte Erkrankung der unteren Atemwege wurde definiert als mittels RT-PCR bestätigte RSV-Erkrankung mit mindestens 2 oder mindestens 3 der folgenden Atemwegssymptome innerhalb von 7 Tagen ab Symptombeginn und einer Dauer von mehr als 1 Tag während derselben Erkrankung: neu auftretender oder sich verschlimmernder Husten, Giemen, Sputumproduktion, Kurzatmigkeit oder Tachypnoe (≥25 Atemzüge/Minute oder 15% schnellere Atmung im Vergleich zum Ausgangswert in Ruhe).

Die Teilnehmenden wurden auf Abrysvo (n=18'488) oder Placebo (n=18'479) randomisiert (1:1). Die Aufnahme in die Studie erfolgte stratifiziert nach Alter: 60–69 Jahre (63%), 70–79 Jahre (32%) und ≥80 Jahre (5%). Personen mit stabilen chronischen Grunderkrankungen durften in die Studie aufgenommen werden, und 52% der Teilnehmenden hatten mindestens eine zuvor definierte Erkrankung; 16% der Teilnehmenden wurden mit stabilen chronischen kardiopulmonalen Erkrankungen wie Asthma (9%), chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (7%) oder kongestiver Herzinsuffizienz (2%) in die Studie aufgenommen. Personen mit einer Immunschwäche waren von der Teilnahme ausgeschlossen.

Das primäre Ziel war die Beurteilung der Impfstoffwirksamkeit (IW), definiert als die relative Risikoreduktion für eine erste Episode einer RSV-assoziierten Erkrankung der unteren Atemwege in der Abrysvo-Gruppe im Vergleich zur Placebo-Gruppe in der ersten RSV-Saison.

Von den Teilnehmenden, die Abrysvo erhielten, waren 51% männlich und 80% waren weiss, 12% schwarz oder afroamerikanisch und 41% hispanisch/lateinamerikanisch. Das mediane Alter der Teilnehmenden betrug 67 Jahre (Spanne: 59–95 Jahre).

Am Ende der ersten RSV-Saison zeigte die Auswertung der Ergebnisse eine statistisch signifikante Wirksamkeit von Abrysvo bei der Verringerung von RSV-assoziierten Erkrankungen der unteren Atemwege mit ≥2 Symptomen und ≥3 Symptomen im Vergleich zu Placebo.

Angaben zur Impfstoffwirksamkeit finden sich in Tabelle 4.

Tabelle 4 Impfstoffwirksamkeit von Abrysvo gegen RSV-Erkrankungen der unteren Atemwege – aktive Immunisierung von Personen ab einem Alter von 60 Jahren – Studie C3671013

Wirksamkeitsendpunkt

Abrysvo

Anzahl der Fälle

n=18'058

Placebo

Anzahl der Fälle

n=18'076

% IW

(95 %-KI)

Erste Episode einer RSV-assoziierten Erkrankung der unteren Atemwege mit ≥2 Symptomen

65.1 (35.9, 82.0)

Erste Episode einer RSV-assoziierten Erkrankung der unteren Atemwege mit ≥3 Symptomen

88.9 (53.6, 98.7)

KI = Konfidenzintervall, RSV = Respiratorisches Synzytial-Virus, IW = Impfstoffwirksamkeit.

Pharmakokinetik

Absorption

Nicht zutreffend.

Distribution

Nicht zutreffend.

Metabolismus

Nicht zutreffend.

Elimination

Nicht zutreffend.

Präklinische Daten

Basierend auf den konventionellen Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe und zur Reproduktions- und Entwicklungstoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Die ungeöffnete Durchstechflasche bleibt bei Lagerung bei Temperaturen zwischen 8-30 °C 5 Tage lang stabil. Nach Ablauf dieses Zeitraums sollte Abrysvo verwendet oder entsorgt werden. Diese Angabe dient lediglich als Orientierungshilfe für medizinisches Fachpersonal im Falle vorübergehender Temperaturabweichungen.

Haltbarkeit nach Anbruch

Abrysvo sollte nach der Rekonstitution umgehend oder bei Lagerung zwischen 15–30 °C innerhalb von 4 Stunden verabreicht werden. Nicht einfrieren.

Die chemische und physikalische Stabilität während des Gebrauchs wurde 4 Stunden lang bei 15–30 °C nachgewiesen. Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Produkt sofort verwendet werden. Bei nicht sofortiger Verwendung liegen die Dauer und die Bedingungen der Aufbewahrung vor der Anwendung in der Verantwortung des Anwenders.

Besondere Lagerungshinweise

Im Kühlschrank (2–8 °C) lagern.

Nicht einfrieren. Entsorgen, wenn die Packung eingefroren war.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Abrysvo muss vor der Verabreichung durch Zugabe des gesamten Inhalts der Fertigspritze mit Lösungsmittel in die Durchstechflasche mit Pulver unter Verwendung des Durchstechflaschenadapters rekonstituiert werden.

Der Impfstoff darf nur mit dem mitgelieferten Lösungsmittel rekonstituiert werden.

Vorbereitung der Verabreichung

Fertigspritze mit Lösungsmittel für Abrysvo	Durchstechflasche mit Antigenen für Abrysvo (Pulver)	Durchstechflaschenadapter

Bild 7

Schritt 1. Durchstechflaschenadapter aufsetzen

·Abdeckfolie von der Packung mit dem Durchstechflaschenadapter abziehen und Flip-off-Kappe von der Durchstechflasche entfernen.

·Durchstechflaschenadapter in der Packung lassen, über die Mitte des Stopfens der Durchstechflasche halten und gerade nach unten auf die Durchstechflasche drücken. Darauf achten, den Durchstechflaschenadapter nicht schräg auf die Durchstechflasche aufzusetzen, da sonst Flüssigkeit austreten kann. Verpackung entfernen.

Bild 9

Schritt 2. Pulverkomponente (Antigene) rekonstituieren, um Abrysvo zu erhalten

·Die Spritze während aller Montageschritte der Spritzeneinheit ausschliesslich am Luer-Lock-Adapter festhalten. Dadurch wird verhindert, dass sich der Luer-Lock-Adapter während der Anwendung löst.

·Spritzenkappe durch Drehen entfernen, dann Spritze durch Drehen mit dem Durchstechflaschenadapter verbinden. Nicht weiterdrehen, wenn ein Widerstand zu spüren ist.

·Gesamten Inhalt der Spritze in die Durchstechflasche injizieren. Mit heruntergedrücktem Kolben die Durchstechflasche vorsichtig mit kreisförmigen Bewegungen schwenken, bis sich das Pulver vollständig aufgelöst hat (ca. 1-2 Minuten). Nicht schütteln.

Bild 11

Schritt 3. Rekonstituierten Impfstoff aufziehen

·Durchstechflasche vollständig auf den Kopf drehen und gesamten Inhalt langsam in die Spritze aufziehen, um eine 0.5 ml Dosis Abrysvo sicherzustellen.

·Spritze vom Durchstechflaschenadapter abschrauben.

·Eine für die intramuskuläre Injektion geeignete sterile Nadel aufsetzen.

Der zubereitete Impfstoff ist eine klare und farblose Lösung. Unterziehen Sie den Impfstoff vor der Anwendung einer Sichtprüfung auf grosse Partikel und Verfärbungen. Nicht verwenden, wenn grosse Partikel oder Verfärbungen festgestellt werden.

Zulassungsnummer

69691 (Swissmedic).

Packungen

Packung mit 1 Durchstechflasche mit Pulver, 1 Fertigspritze mit Lösungsmittel, 1 Durchstechflaschenadapter und 1 Injektionsnadel. [B]

Packung mit 5 Durchstechflaschen mit Pulver, 5 Fertigspritzen mit Lösungsmittel, 5 Durchstechflaschenadapter und 5 Injektionsnadeln. [B]

Packung mit 10 Durchstechflaschen mit Pulver, 10 Fertigspritzen mit Lösungsmittel, 10 Durchstechflaschenadapter und 10 Injektionsnadeln. [B]

Zulassungsinhaberin

Pfizer AG, Zürich.

Stand der Information

April 2024

LLD V003

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Abrysvo®

Zusammensetzung

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Dosierung/Anwendung

Kontraindikationen

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Interaktionen

Schwangerschaft, Stillzeit

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Unerwünschte Wirkungen

Überdosierung

Eigenschaften/Wirkungen

Pharmakokinetik

Präklinische Daten

Sonstige Hinweise

Zulassungsnummer

Packungen

Zulassungsinhaberin

Stand der Information

AcarizaxALK-Abelló AGV01AA03standardisierter Allergenextrakt aus Hausstaubmilben (Dermatophagoides pteronyssinus und Dermatophagoides farinae)65823Nebenwirkungen + Zulassungsinhaberin

ACARIZAX

12 SQ-HDM

Lyophilisat zum Einnehmen

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Acari allergeni extractum normatum (Dermatophagoides pteronyssinus, Dermatophagoides farinae).

Hilfsstoffe

Gelatina (ex piscis), Mannitolum 12,7 mg, Natrii hydroxidum q.s. corresp. Natrium 0,14 mg

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Lyophilisat zum Einnehmen.

1 sublinguale Tablette enthält 12 SQ-HDM* Acari allergeni extractum normatum (Dermatophagoides pteronyssinus, Dermatophagoides farinae).

* [SQ-HDM ist die Dosiseinheit für Acarizax. SQ ist eine Methode zur Standardisierung in Bezug auf die biologische Gesamtaktivität, den Majorallergengehalt und die Komplexität des Allergenextraktes. HDM ist eine Abkürzung für House Dust Mite.]

Weisses bis creme-weisses gefriergetrocknetes Lyophilisat zum Einnehmen mit einer Prägung auf einer Seite.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Acarizax kann bei erwachsenen und jugendlichen Patienten (12 bis 65 Jahre) zur Behandlung einer mittelschweren bis schweren allergischen Rhinitis eingesetzt werden, wenn kumulativ die drei folgenden Bedingungen erfüllt sind:

•Aufgrund der Anamnese werden die Beschwerden durch Hausstaubmilben-Exposition ausgelöst und unterhalten.

•Positiver Nachweis einer Sensibilisierung auf Hausstaubmilben (Prick-Test und / oder spezifisches IgE).

•Die Beschwerden können trotz einer symptomlindernden Therapie nicht ausreichend kontrolliert werden.

Dosierung/Anwendung

Die Therapie mit Acarizax sollte von Ärzten mit Erfahrung in der Therapie allergischer Erkrankungen eingeleitet werden.

Es wird empfohlen, die erste Dosis unter ärztlicher Aufsicht einzunehmen und den Patienten nach Einnahme 30 Minuten ärztlich zu überwachen, damit eventuell auftretende Nebenwirkungen besprochen und deren etwaige Behandlung festgelegt werden kann. Schwere allergische Reaktionen können nach der ersten Einnahme, aber auch im späteren Therapieverlauf auftreten (vgl. Rubrik Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).

Eine klinische Wirkung kann 8-14 Wochen nach Behandlungsbeginn erwartet werden.

Wirksamkeitsdaten sind für eine 1-jährige Behandlungsdauer mit Acarizax vorhanden. Wenn keine Verbesserung nach 14 Wochen Einnahmedauer beobachtet wird, gibt es keine Indikation, die Behandlung fortzuführen.

Übliche Dosierung

Die empfohlene Dosierung bei Erwachsenen und Jugendlichen (12-65 Jahre) beträgt 1 Tablette (12 SQ-HDM) einmal täglich.

Kinder

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Acarizax bei Kindern in einem Alter von 0-11 Jahren ist derzeit nicht bekannt.

Art der Anwendung

Acarizax ist eine lyophilisierte Tablette. Die Tablette ist unmittelbar vor Gebrauch mit trockenen Fingern vorsichtig aus dem Blister zu entnehmen und unter die Zunge zu legen, wo sie sich auflösen wird. Schlucken ist für etwa eine Minute zu vermeiden. Während der folgenden fünf Minuten darf nichts gegessen oder getrunken werden.

Kontraindikationen

·Überempfindlichkeit gegen einen der Hilfsstoffe (vollständige Auflistung der Bestandteile vgl. Zusammensetzung).

·Aktive oder schlecht kontrollierte Autoimmunerkrankungen, Immundefekte, Immunschwächen, Immunsuppression oder maligne Tumorerkrankungen mit aktuellem Krankheitswert.

·Schweres und/oder instabiles Asthma (mit einem FEV1 < 70% des Vorhersagewertes nach adäquater pharmakologischer Therapie).

·Schwere Asthma-Exazerbation in den letzten 3 Monaten.

·Bei Patienten mit Asthma, die eine akute Infektion des Respirationstraktes haben, sollte der Beginn der Behandlung mit Acarizax verschoben werden, bis die Infektion abgeklungen ist.

·Akute, schwere Entzündungen in der Mundhöhle oder Wunden im Mund.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Asthma

Asthma ist ein bekannter Risikofaktor für schwere systemische allergische Reaktionen. In den Zulassungsstudien wurden auch Patienten mit leichtem bis mittelschwerem Asthma behandelt. Dabei wurden keine prohibitiven Sicherheitssignale beobachtet, so dass unter Einhaltung nachfolgend erwähnten Vorsichtmassnahmen Patienten mit allergischer Rhinopathie behandelt werden können, auch wenn sie ein leichtes bis mittelschweres Asthma haben. Wenn bei Patienten mit begleitendem Asthma, Symptome und Anzeichen auftreten, die auf eine Verschlimmerung des Asthmas (Exazerbationen) hinweisen, ist die Therapie abzubrechen und sofort ein Arzt aufzusuchen, der über die Fortsetzung der Therapie entscheidet.

Schwere systemische allergische Reaktionen

Die Behandlung sollte abgebrochen werden und sofort ein Arzt kontaktiert werden im Falle von: schweren systemischen allergischen Reaktionen wie Nesselsucht, schweren Asthma-Exazerbationen, Angioödem, Schwierigkeiten beim Schlucken, Schwierigkeiten beim Atmen, Veränderungen der Stimme, Blutdruckabfall und Engegefühl im Hals. Patienten müssen über dieses Risiko und die Behandlungsmöglichkeiten schwerer allergischer Reaktionen informiert werden. Dabei sollte auch die Abgabe und Instruktion eines Notallsets (inklusive Adrenalin-Autoinjektor) erwogen werden. Patienten sollten angewiesen werden, bei schweren systemischen allergischen Reaktionen, Angioödem, Schluckschwierigkeiten, Atemschwierigkeiten, Stimmveränderungen oder Klossgefühl im Hals nebst Anwendung des Notfallsets sofort einen Arzt zu konsultieren.

Anaphylaktische Reaktionen sollten primär mit Adrenalin behandelt werden. Verschiedene Medikamente können mit den Wirkungen des Adrenalins interagieren, was eine allfällige Anaphylaxie-Behandlung erschwert und das Risiko der spezifischen Immuntherapie erhöht. Patienten, die mit Betablockern behandelt werden, sprechen möglicherweise auf übliche Adrenalindosen nicht oder nur ungenügend an.

Die Wirkung von Adrenalin kann umgekehrt bei Patienten, die mit trizyklischen Antidepressiva, Monoaminooxidasehemmern (MAO-Hemmern) und/oder COMT-Inhibitoren behandelt werden, verstärkt werden, was möglicherweise lebensbedrohliche Folgen haben kann. Dies ist vor Beginn einer Allergie-Immuntherapie zu berücksichtigen.

Patienten mit Herzerkrankungen können im Falle von systemischen allergischen Reaktionen möglicherweise ein erhöhtes Risiko haben. Klinische Erfahrungen mit Acarizax bei Patienten mit Herzerkrankungen sind begrenzt.

Bei Patienten, die bereits früher eine systemische allergische Reaktion auf eine subkutane Immuntherapie mit Hausstaubmilben entwickelt haben, sollte der Beginn der Behandlung mit Acarizax sorgfältig geprüft werden. Es sollten Massnahmen zur Verfügung stehen, um eventuelle Reaktionen zu behandeln. Dies basiert auf Erfahrungen nach der Markteinführung eines sublingualen Tablettenproduktes zur Gräserpollen Immuntherapie. Diese zeigen, dass das Risiko einer schweren allergischen Reaktion bei Patienten, die zuvor eine systemische allergische Reaktion auf eine subkutane Immuntherapie gegen Gräserpollen hatten, erhöht sein kann.

Entzündungen in der Mundhöhle

Bei Patienten mit schweren Entzündungen in der Mundhöhle (z.B. oraler Lichen planus, Ulzerationen im Mund oder Soor), Wunden im Mund oder nach operativen Eingriffen in der Mundhöhle - Zahnextraktionen und Ausfall eines Zahns eingeschlossen - sollte der Beginn der Behandlung mit Acarizax verschoben werden, und eine begonnene Behandlung mit Acarizax vorübergehend unterbrochen werden, damit die Mundhöhle abheilen kann.

Lokale allergische Reaktionen

Während der Behandlung mit Acarizax ist der Patient dem Allergen ausgesetzt, auf das der Patient allergisch ist. Daher sind lokale allergische Reaktionen während der Behandlungszeit zu erwarten. Diese Reaktionen sind normalerweise leicht bis mittelschwer; trotzdem können schwerere oropharyngeale Reaktionen auftreten. Wenn der Patient während der Behandlung erhebliche lokale Nebenwirkungen hat, sollte eine Therapie mit Antiallergika (z.B. Antihistaminika) in Betracht gezogen werden.

Eosinophile Ösophagitis

Fälle von eosinophiler Ösophagitis wurden im Zusammenhang mit der Behandlung von Acarizax berichtet. Bei Patienten mit schweren oder anhaltenden gastroösophagealen Symptomen, wie Dysphagie oder Dyspesie, sollte die Behandlung mit Acarizax unterbrochen werden und eine ärztliche Beurteilung muss eingeholt werden.

Autoimmunerkrankungen in Remission

Es gibt nur begrenzte Daten zur Allergie-Immuntherapie bei Patienten mit Autoimmunerkrankungen in Remission. Acarizax sollte daher bei diesen Patienten mit Vorsicht verschrieben werden.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d.h. es ist nahezu „natriumfrei“.

Acarizax enthält Mannitol. Mannitol kann eine leicht abführende Wirkung haben.

Interaktionen

Es wurden keine Interaktionsstudien beim Menschen durchgeführt. Eine gleichzeitige Behandlung mit symptomatisch wirkenden Antiallergika kann die Toleranzschwelle des Patienten erhöhen. Dies sollte bei Absetzen solcher Medikamente beachtet werden.

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft

Es gibt keine Daten über die klinischen Erfahrungen bei dem Einsatz mit Acarizax bei Schwangeren. Tierexperimentelle Studien weisen nicht auf ein erhöhtes Risiko für den Feten hin. Die Behandlung mit Acarizax sollte während der Schwangerschaft nicht begonnen werden. Wenn eine Schwangerschaft während der Behandlung auftritt, kann die Behandlung nach Beurteilung des Allgemeinzustands (einschliesslich Lungenfunktion) der Patientin und Reaktionen zur vorherigen Gaben von Acarizax fortgesetzt werden. Bei Patientinnen mit vorbestehendem Asthma wird eine engmaschige Überwachung während der Schwangerschaft empfohlen.

Stillzeit

Es sind keine klinischen Daten für die Anwendung von Acarizax während der Stillzeit vorhanden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Patienten, die Acarizax einnehmen, sollten vor allem leichte bis mittelschwere lokale allergische Reaktionen erwarten, die innerhalb der ersten Tage auftreten und im Laufe der Behandlung (1-3 Monate) wieder abklingen. Für die überwiegende Zahl der Ereignisse sollte erwartet werden, dass die Reaktionen jeweils innerhalb von 5 Minuten nach der Einnahme von Acarizax beginnen und innerhalb von Minuten bis Stunden wieder abklingen. Schwere oropharyngeale allergische Reaktionen können vorkommen (siehe Abschnitt Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).

Es wurden vereinzelte Fälle von schwerer akuter Verschlimmerung der Asthmasymptome berichtet. Patienten mit bekannten Risikofaktoren sollten eine Behandlung mit Acarizax nicht beginnen (siehe Abschnitt Kontraindikationen sowie Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).

Auflistung der Nebenwirkungen

Die folgende Auflistung von Nebenwirkungen basiert auf Daten aus kontrollierten klinischen Studien mit Acarizax, in denen erwachsene und jugendliche Patienten (12-65 Jahre) mit durch Hausstaubmilben induzierter allergischer Rhinitis und/oder allergischem Asthma untersucht wurden sowie auf Daten nach der Markteinführung.

Die Nebenwirkungen werden in Gruppen nach der MedDRA-Konvention in Häufigkeiten unterteilt: Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1000, <1/100), selten (≥ 1/10'000, <1/1000), sehr selten (<1/10’000), nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Sehr häufig: Nasopharyngitis (20%)

Häufig: Bronchitis, Pharyngitis, Rhinitis, Sinusitis

Gelegentlich: Laryngitis

Erkrankungen des Immunsystems

Gelegentlich: Anaphylaktische Reaktionen

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Dysgeusie

Gelegentlich: Schwindel

Augenerkrankungen

Häufig: Juckreiz der Augen

Gelegentlich: allergische Konjunktivitis

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Sehr häufig: Juckreiz der Ohren (23%)

Gelegentlich: Ohrenbeschwerden

Herzerkrankungen

Gelegentlich: Herzklopfen

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Sehr häufig: Rachenirritationen (33 %)

Häufig: Asthma, Dysphonie, Dyspnoe, oropharyngealer Schmerz, Pharynxödem

Gelegentlich: Nasenverstopfung, Nasenbeschwerden, Rhinorrhö, Niesen, Engegefühl im Hals

Selten: Kehlkopfödem

Nicht bekannt: Husten

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Lippenödem (10 %), Mundödem (12 %), Juckreiz im Mund (34 %)

Häufig: Bauchschmerzen, Durchfall, Dysphagie, Dyspepsie, gastrooesophagale Refluxerkrankung, Glossodynie, Glossitis, Lippenpruritus, Mundulzerationen, Juckreiz der Zunge, Übelkeit, Mundbeschwerden, Rötung der Mundschleimhaut, orale Parästhesie, Stomatitis, Zungenödem, Erbrechen

Gelegentlich: trockener Mund, Reizung der Speiseröhre, Blasen an der Mundschleimhaut

Selten: eosinophile Ösophagitis

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: Pruritus, Urtikaria

Gelegentlich: Erythem

Selten: Angioödem

Allgemeine Erkrankungen

Häufig: Beschwerden im Brustraum, Müdigkeit

Gelegentlich: Unwohlsein, Fremdkörpergefühl

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Wenn der Patient signifikante Nebenwirkungen bei der Behandlung entwickelt, sollte eine Behandlung mit Antiallergika in Erwägung gezogen werden.

Fälle von schwerwiegenden systemischen allergischen Reaktionen einschliesslich Anaphylaxien wurden nach Markteinführung berichtet. Daher ist die medizinische Überwachung bei der ersten Einnahme des oralen Lyophilisates eine wichtige Vorsichtsmassnahme (siehe Abschnitt Dosierung/Anwendung). In einigen Fällen trat eine schwerwiegende systemische allergische Reaktion erst bei einer späteren Einnahme und nicht bei der Ersteinnahme auf.

Im Falle einer akuten Verschlechterung der Asthma-Symptome oder schweren systemischen allergischen Reaktionen, Angioödem, Schwierigkeiten beim Schlucken, Schwierigkeiten beim Atmen, Veränderungen der Stimme, Blutdruckabfall oder Engegefühl im Hals sollte sofort ein Arzt kontaktiert werden. In solchen Fällen sollte die Behandlung auf Dauer oder bis nach der Beratung mit dem Arzt abgesetzt werden.

Kinder und Jugendliche

Acarizax ist bei Kindern unter 12 Jahren nicht zugelassen (siehe Abschnitt Dosierung/Anwendung).

Überdosierung

In Phase I-Studien erhielten erwachsene Patienten mit Hausstaubmilbenallergie Dosen bis zu 32 SQ-HDM. Für Jugendliche liegen keine Daten bezüglich der Anwendung von höheren Dosierungen als der empfohlenen täglichen Dosis von 12 SQ-HDM vor.

Anzeichen und Symptome

Bei Einnahmen höherer Dosen als der empfohlenen täglichen Dosis von 12 SQ-HDM kann das Risiko für das Auftreten von Nebenwirkungen erhöht sein, einschliesslich des Risikos von systemisch allergischen Reaktionen oder schweren lokalen allergischen Reaktionen. Im Falle von schweren Reaktionen, Angioödem, Schwierigkeiten beim Schlucken, Schwierigkeiten beim Atmen, Veränderungen der Stimme, Blutdruckabfall oder Engegefühl im Hals sollte sofort ein Arzt konsultiert werden.

Behandlung

Diese Reaktionen sollten mit entsprechenden symptomatischen Arzneimitteln behandelt werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

V01AA03

Wirkungsmechanismus / Pharmakodynamik

Eine Allergie-Immuntherapie ist die wiederholte Verabreichung von Allergenen bei allergischen Personen mit dem Ziel der Modifikation der Immunantwort auf das Allergen, um einen nachhaltigen zugrundeliegenden Schutz bei einer späteren Allergenexposition zu liefern.

Das Immunsystem ist das Ziel für die pharmakodynamische Wirkung der Allergie-Immuntherapie. Die Wirkungsweise in Bezug auf die klinische Wirkung ist noch nicht vollständig geklärt. Unter der Behandlung mit Acarizax hat sich gezeigt, dass Hausstaubmilben-spezifisches IgG₄ und IgE erhöht wird. Dieser Effekt wurde bereits 4 Wochen nach Behandlungsbeginn beobachtet.

Der Effekt von Acarizax führt zu einer Linderung der Symptome und zu einem reduzierten Bedarf an anderen Medikamenten.

Klinische Wirksamkeit

Klinische Wirksamkeit bei Erwachsenen

Die Wirksamkeit der Behandlung mit Acarizax 12 SQ-HDM bei durch Hausstaubmilben ausgelösten allergischen Atemwegserkrankungen wurde in zwei doppelblinden, randomisierten, Placebo-kontrollierten Studien untersucht, wovon aber nur eine Studie die zugelassene Indikation „allergische Rhinitis“ betrifft.

Allergische Rhinitis

MERIT-Studie (MT-06)

·In der MERIT-Studie wurden 992 Erwachsene mit mittelschwerer bis schwerer, durch Hausstaubmilben verursachter, allergischer Rhinitis eingeschlossen, die trotz bisheriger Verwendung von Pharmakotherapie auftrat. Der Schweregrad der Erkrankung wurde durch Ermittlung der folgenden Punkte sichergestellt: 1) Ein täglicher Gesamt Rhinitis Symptom-Score von mindestens 6, oder ein Wert von mindestens 5 mit einem als schwer klassifizierten Symptom während mindestens 8 Tagen der 15-Tage andauernden Baseline Periode, 2) Verwendung von symptomatischer Medikation zur Behandlung der durch Hausstaubmilben ausgelösten allergischen Rhinitis während mindestens 8 Tagen der 15-Tage andauernden Baseline Periode und 3) das Vorhandensein von mindestens einem oder mehreren der folgenden durch die - von der Arbeitsgruppe Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma (ARIA) - definierten Parameter zur Lebensqualität, welche durch eine Hausstaubmilben-induzierten allergischen Rhinitis während der Baseline Periode ausgelöst wurden: Schlafstörung, Beeinträchtigung von Aktivitäten oder Beeinträchtigung der Schule oder Arbeit. Die Studienteilnehmer wurden 1:1:1 randomisiert, und über ca. 1 Jahr täglich mit 12 SQ-HDM, 6 SQ-HDM oder Placebo behandelt. Die Studienteilnehmer hatten freien Zugang zu standardisierter Pharmakotherapie gegen allergische Rhinitis und wurden über deren Anwendung entsprechend geschult. Die Probanden wurden von einem Facharzt etwa alle zwei Monate während der gesamten Studie untersucht.

·Der primäre Endpunkt war der durchschnittliche tägliche kombinierte Gesamt-Rhinitisscore (TCRS) während der letzten 8 Wochen der Behandlung.

oDer TCRS war die Summe des Rhinitis-Symptomscores und des Rhinitis-Medikationscores. Der Rhinitis-Symptomscore bewertet 4 nasale Symptome (laufende Nase, verstopfte Nase, juckende Nase, Niesen) täglich auf einer Skala von 0-3 (keine, leichte, mittlere, schwere Symptome) entsprechend einem Bereich von 0-12. Der Rhinitis-Medikationsscore war die Summe der Scores für die nasale Steroid-Einnahme (2 Punkte pro Hub, max. 4 Hübe/Tag) und die Einnahme eines oralen Antihistaminikums (4 Punkte/Tablette, max. 1 Tablette/Tag) entsprechend einem Bereich von 0- 12. Somit ist der TCRS Bereich: 0-24. Die beiden Komponenten des TCRS, d.h. der Rhinitis-Symptom- und -Medikamentenscore wurden als sekundäre Endpunkte vordefiniert.

·Zusätzliche vordefinierte sekundäre Endpunkte waren der kombinierte Rhinokonjunktivitisscore (gesamt) und die Rhinokonjunktivitis-Lebensqualität (RQLQ).

oFür den kombinierten Rhinokonjunktivitis-Gesamtscore wurden zusätzlich zwei Augensymptome (Fremdkörpergefühl im Auge und tränende Augen) zu den Symptomen aufgenommen sowie Konjunktivitis-Medikationswerte für die Einnahme eines oralen Antihistaminikums (2 Punkte/Tablette, max. 1 Tablette/Tag) und antiallergische Augentropfen (1,5 Punkte pro Tropfen, max. 2 Tropfen pro Auge pro Tag), die zum Medikationswert addiert wurden, so dass sich hierfür insgesamt ein Bereich von 0-38 ergab.

oDer RQLQ(S) umfasst 28 Fragen in 7 Bereichen (Einschränkung der Aktivität, Schlafstörungen, Symptome an der Nase, Symptome am Auge, allgemeine Beschwerden, praktische Probleme und Befindlichkeit) und wurde auf wöchentlicher Basis auf einer Skala von 0-6 beantwortet (nicht beeinträchtigt bis zu stark beeinträchtigt). Der Gesamt-RQLQ(S)-Score ist der Mittelwert aller Antworten, entsprechend einem Bereich von 0-6. In der Studie ist der Unterschied zwischen 12 SQ-HDM und Placebo vor allem durch Unterschiede in den drei Bereichen Schlafprobleme, praktische Probleme und Symptome an der Nase zurückzuführen.

MERIT Ergebnisse	12 SQ-HDM		Placebo		Behandlungseffekt
Primäre Endpunkte	N	Score	N	Score	absoluter Unterschied^c	relativer Unter-schied^d	p-Wert
kombinierter Rhinitisscore (gesamt)
FAS-MI^a (adjustierter Mittelwert)	318	5.71	338	6.81	1.09[0.35;1.84]	-	0.004
FAS^b (adjustierter Mittelwert)	284	5.53	298	6.76	1.22[0.49;1.96]	18%	0.001
FAS^b (Median)	284	5.88	298	7.54	1.66	22%	-
vordefinierter sekundärer Schlüsselendpunkt	N	Score	N	Score	absoluter Unter-schied^c	relativer Unter-schied^d	p-Wert
Rhinitis-Symptomscore
FAS^b (adjustierter Mittelwert)	284	2.76	298	3.30	0.54[0.18;0.89]	16%	0.003
FAS^b (Median)	284	2.98	298	3.98	1.00	25%	-
Rhinitis-Medikamentenscore
FAS^b (adjustierter Mittelwert)	284	2.22	298	2.83	0.60 [0.08;1.13]	21%	0.024
FAS^b (Median)	284	2.83	298	4.00	1.17	29%	-
kombinierter Rhinitiskonjunktivitsscore (gesamt)
FAS^b (adjustierter Mittelwert)	241	7.91	257	9.12	1.21[0.13;2.28]	13%	0.029
FAS^b (Median)	241	8.38	257	10.05	1.67	17%	-
Fragebogen zur Lebensqualität bei Rhinokonjunktivitis (RQLQ(S)) Score
FAS^b (adjustierter Mittelwert)	229	1.38	240	1.58	0.19[0.02;0.37]	12%	0.031
FAS^b (Median)	229	1.25	240	1.46	0.21	14%	-
N: Zahl der Probanden in der Behandlungsgruppe mit auswertbaren Daten für die Analyse. ^a FAS-MI: Komplettanalyse (full analysis set) mit multiplen Zuweisungen. Die Analyse behandelt Probanden, die die Studie vor der Wirksamkeitsanalyse abgebrochen haben, als zur Placebogruppe gehörend. Für die Primäranalyse (FAS-MI) war nur der absolute Unterschied präspezifiziert. ^b FAS: Komplettanalyse. Alle verfügbaren Daten wurden komplett ausgewertet d.h. die Probanden, die ihre Daten während der Wirksamkeitsanalyse zur Verfügung stellten. ^c Absoluter Unterschied: Placebo minus 12 SQ-HDM, 95% innerhalb Grenzen des Konfidenzintervalls. ^d Relativer Unterschied zu Placebo: Placebo minus 12 SQ-HDM durch Placebo geteilt.

Klinische Wirksamkeit bei Kindern und Jugendlichen

Allergische Rhinitis:

Kinder im Alter von 5-11 Jahren

Klinische Erfahrungen zur Behandlung der allergischen Rhinitis mit Acarizax bei Kindern unter 12 Jahren liegen nicht vor.

Jugendliche im Alter von 12-17 Jahren

Die Wirksamkeit der Behandlung mit Acarizax 12 SQ-HDM bei durch Hausstaubmilben ausgelöster allergischer Rhinitis wurde in der doppelblinden, randomisierten, placebo-kontrollierten Studie (TO-203-3-2) untersucht.

·Die Studie umfasste 278 Jugendliche (von insgesamt 851 randomisierten Probanden) mit mittelschwerer bis schwerer Hausstaubmilben induzierter allergischer Rhinitis. Die Probanden erhielten randomisiert eine etwa einjährige tägliche Behandlung mit 12 SQ-HDM, 6 SQ-HDM oder Placebo und hatten freien Zugang zur standardisierten Rhinitis-Pharmakotherapie.

Der primäre Endpunkt war der durchschnittliche tägliche TCRS, der während der letzten 8 Wochen der Behandlung ermittelt wurde.

Am Ende der Studie, nach einem Jahr Behandlung mit 12 SQ-HDM, wurde in der jugendlichen Gruppe ein absoluter Unterschied im Mittel von 1,0 (95% Konfidenzintervall [0,1; 1,9], p = 0,037) und ein relativer Unterschied von 20% im Vergleich zu Placebo festgestellt.

Untergruppen Jugendliche	12 SQ-HDM		Placebo		Behandlungseffekt
Primärer Endpunkt: TCRS	N	Anteil	N	Anteil	Absoluter Unterschied	Relativer Unterschied^b	p-Wert
TO-203-3-2
FAS (adjustierter Mittelwert)	99	4.1	92	5.1	1.0 ^a [0.1;1.9]	20%	0.037
FAS(Median)	99	4.2	92	5.2	1.0	19%	-
TCRS: total combined rhinitis score a: Lineares Mixed Effekt Modell (primäre Analyse) b: Relativer Unterschied zu Placebo: Placebo minus 12 SQ-HDM geteilt durch Placebo.

Pharmakokinetik

Absorption / Distribution / Metabolismus / Elimination

Es wurden keine klinischen Studien zur Untersuchung der Pharmakokinetik und des Metabolismus von Acarizax durchgeführt. Die Wirkung der Allergie-Immuntherapie wird durch immunologische Mechanismen vermittelt, und es stehen nur begrenzt Informationen über die pharmakokinetischen Eigenschaften zur Verfügung.

Die aktiven Moleküle des Allergenextraktes bestehen hauptsächlich aus Proteinen.

Präklinische Daten

In vitro und in vivo Studien zur Genotoxizität, eine Studie zur Toxizität nach wiederholter Verabreichung und zur Entwicklungstoxizität bei Mäusen haben keine Hinweise für ein spezielles Gefährdungspotential für den Menschen ergeben. Studien zur Sicherheitspharmakologie, zur Karzinogenität, zur Fertilität und zur prä-/postnatalen Toxizität wurden nicht durchgeführt.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit „EXP“ bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 25°C lagern. In der Originalverpackung aufbewahren.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Zulassungsnummer

65823 (Swissmedic)

Packungen

Packungen zu 30 und 90 Dosen [A]

Zulassungsinhaberin

ALK-Abelló AG, 8304 Wallisellen

Stand der Information

Januar 2022

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ACARIZAX

Zusammensetzung

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Dosierung/Anwendung

Kontraindikationen

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Interaktionen

Schwangerschaft, Stillzeit

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Unerwünschte Wirkungen

Überdosierung

Eigenschaften/Wirkungen

Pharmakokinetik

Präklinische Daten

Sonstige Hinweise

Zulassungsnummer

Packungen

Zulassungsinhaberin

Stand der Information

ACC Sandoz® BrausetablettenSandoz Pharmaceuticals AGR05CB01Acetylcystein53985

ACC Sandoz^® Brausetabletten

Sandoz Pharmaceuticals AG

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Acetylcysteinum.

Hilfsstoffe

Brausetabletten zu 200 mg: Aromatica: Saccharinum natricum, vanillinum et alia; excipiens pro compresso.

Brausetabletten zu 600 mg: Aromatica: Natrii cyclamas, saccharinum natricum, vanillinum et alia; excipiens pro compresso.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Brausetabletten zu 200 und 600 mg Acetylcystein.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Alle Atemwegserkrankungen, die zur Bildung von zähem Sekret führen, welches nicht oder nur ungenügend expektoriert werden kann, zum Beispiel bei akuter und chronischer Bronchitis, Laryngitis, Sinusitis, Tracheitis, Grippe, Bronchialasthma und (als Zusatzbehandlung) bei Mukoviszidose.

Dosierung/Anwendung

Übliche Dosierung bei akuten Erkrankungen

Kinder von 2 bis 12 Jahren: 300-400 mg täglich (3-mal täglich ½ Brausetablette zu 200 mg oder 2-mal täglich 1 Brausetablette zu 200 mg)

Jugendliche über 12 Jahre und Erwachsene: 600 mg täglich, verteilt auf eine oder mehrere Gaben (3-mal täglich 1 Brausetablette zu 200 mg oder 1-mal täglich 1 Brausetablette zu 600 mg).

Wenn die mit Erkältungshusten einhergehende übermässige Schleimbildung nach einer Behandlungsdauer von 2 Wochen jedoch nicht zurückgeht, sollte die Diagnose überprüft und eine allfällige maligne Erkrankung der Atemwege ausgeschlossen werden.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Langzeitbehandlung bei chronischen Erkrankungen (nur auf ärztliche Verordnung)

Kinder von 2 bis 12 Jahren: 300-400 mg täglich, verteilt auf zwei oder drei Gaben.

Jugendliche über 12 Jahre und Erwachsene: 400-600 mg täglich, verteilt auf eine oder mehrere Gaben.

Therapiedauer auf maximal 3-6 Monate beschränkt.

Mukoviszidose (nur auf ärztliche Verordnung)

Kinder von 2 bis 6 Jahren: 300-400 mg täglich, verteilt auf zwei oder drei Gaben.

Kinder über 6 Jahre und Erwachsene: 600 mg täglich, verteilt auf eine oder mehrere Gaben.

Anwendung

Die Brausetablette in einem Glas kaltem oder heissem Wasser auflösen. Es wird davon abgeraten, ACC Sandoz gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln aufzulösen.

Einfluss auf Nahrungsaufnahme

Der Einfluss von Nahrungsmitteln auf die Absorption ist nicht bekannt, weshalb keine Empfehlung gegeben werden kann, ob ACC Sandoz vor oder nach den Mahlzeiten eingenommen werden soll.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff Acetylcystein oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung;

Kleinkinder unter 2 Jahren;

Aktives peptisches Ulkus.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

ACC Sandoz Brausetabletten 600 mg dürfen wegen ihres hohen Wirkstoffgehalts bei Kinder unter 12 Jahren (Mukoviszidose: bei Kinder unter 6 Jahren) nicht verwendet werden.

Die gleichzeitige Verabreichung eines Antitussivums ist medizinisch nicht sinnvoll.

Es kann über die Hemmung des Hustenreflexes und der physiologischen Selbstreinigung der Atemwege zu einem Sekretstau mit dem Risiko eines Bronchospasmus und einer Atemwegsinfektion führen.

Vorsicht ist bei Patienten mit einem Risiko für gastrointestinale Blutungen geboten (z.B. bei latentem peptischem Ulkus oder Ösophagus-Varizen), da oral verabreichtes Acetylcystein Erbrechen auslösen kann.

Wegen des Risikos von Bronchospasmen ist des Weiteren bei Patienten mit Asthma bronchiale und hyperreaktivem Bronchialsystem Vorsicht geboten.

Bei Auftreten von Überempfindlichkeitsreaktionen oder eines Bronchospasmus ist das Präparat sofort abzusetzen, und gegebenenfalls sind geeignete Massnahmen zu ergreifen.

Die Anwendung von Acetylcystein kann, insbesondere zu Beginn der Behandlung, zu einer Verflüssigung des Bronchialsekrets führen und den Auswurf fördern. Ist der Patient nicht in der Lage dieses ausreichend abzuhusten, können unterstützend Lagerungsdrainage und Bronchialabsaugung durchgeführt werden.

Acetylcystein führt in vitro zu einer Hemmung der Diaminoxidase (DAO) um 20–50%.

Daher ist bei Patienten mit Histamin-Intoleranz Vorsicht geboten.

Mukolytische Wirkstoffe können bei Kindern unter 2 Jahren zu Atembehinderungen führen. Wegen physiologischen Eigenheiten der Atemwege dieser Altersgruppe kann die Fähigkeit zur physiologischen Selbstreinigung limitiert sein. Deswegen sollten mukolytische Wirkstoffe nicht bei Kindern unter 2 Jahren angewendet werden (siehe auch «Kontraindikationen»).

Hypertoniker, denen der Gebrauch von Salz absolut untersagt ist, müssen darauf aufmerksam gemacht werden, dass jede Brausetablette zu 200 mg ca. 99 mg Natrium und eine Brausetablette zu 600 mg ca. 139 mg Natrium enthält.

In solchen Fällen ist der Gebrauch eines anderen salzfreien Acetylcystein-Präparates ratsam.

Interaktionen

Es liegen keine in vivo Interaktionsstudien vor.

Die gleichzeitige Anwendung von Aktivkohle bei Intoxikationen kann die Wirkung von gastrointestinal verabreichtem Acetylcystein verringern.

Berichte über eine Inaktivierung von Antibiotika durch Acetylcystein betreffen bisher ausschliesslich in vitro Versuche, bei denen die betreffenden Substanzen direkt gemischt wurden. Dennoch soll aus Sicherheitsgründen die orale Applikation von Antibiotika getrennt und in einem mindestens zweistündigen Abstand zeitversetzt erfolgen.

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Glyceroltrinitrat kann dessen vasodilatatorische und thrombozytenaggregationshemmende Wirkung verstärkt werden.

Eine gleichzeitige Verabreichung von Acetylcystein und Carbamazepin kann zu subtherapeutischen Carbamazepin Konzentrationen führen.

Gleichzeitige Verabreichung eines Antitussivums: siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft

Daten bei einer begrenzten Anzahl von exponierten Schwangeren zeigten keine unerwünschten Wirkungen auf die Schwangerschaft oder die Gesundheit des Föten oder Neugeborenen.

Erfahrungen aus epidemiologischen Studien sind nicht vorhanden.

Tierexperimentelle Studien zeigten keine direkte oder indirekte Toxizität mit Auswirkung auf Schwangerschaft, Embryonalentwicklung, Entwicklung des Föten und/oder die postnatale Entwicklung.

Bei der Anwendung in der Schwangerschaft ist Vorsicht geboten.

Stillzeit

Es liegen keine Studien vor, welche aufzeigen, ob Acetylcystein in die Muttermilch übergeht oder nicht. ACC Sandoz sollte während der Stillzeit nicht angewendet werden, es sei denn es ist klar notwendig.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt.

Unerwünschte Wirkungen

Die folgenden unerwünschten Wirkungen sind aus langjähriger Post-Marketing Erfahrung (nach der Markteinführung) bekannt geworden; die Häufigkeit kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden.

Erkrankungen des Immunsystems

Überempfindlichkeit; anaphylaktischer Schock, anaphylaktische/anaphylaktoide Reaktion.

Erkrankungen des Nervensystems

Kopfschmerzen.

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Tinnitus.

Herzerkrankungen

Tachykardie.

Gefässerkrankungen

Blutung.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Bronchospasmus, Dyspnoe.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Erbrechen, Diarrhoe, Stomatitis, Abdominalschmerzen, Übelkeit; Dyspepsie.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Urtikaria, Ausschlag, Angioödem, Pruritus.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Fieber, Gesichtsödeme.

Untersuchungen

Blutdruck erniedrigt.

Bei prädisponierten Patienten kann eine Hypersensibilität in Form von Reaktionen der Haut und der Atmungsorgane auftreten und bei solchen mit hyperreaktivem Bronchialsystem bei Asthma bronchiale können Bronchospasmen auftreten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Sehr selten ist über das Auftreten von schweren Hautreaktionen wie Stevens-Johnson-Syndrom und Lyell-Syndrom in zeitlichem Zusammenhang mit der Anwendung von Acetylcystein berichtet worden. Bei Neuauftreten von Haut- und Schleimhautveränderungen sollte daher unverzüglich ärztlicher Rat eingeholt und die Anwendung von Acetylcystein beendet werden. In den meisten dieser berichteten Fälle wurde mindestens ein weiterer Arzneistoff gleichzeitig eingenommen, durch den möglicherweise die beschriebenen mukokutanen Wirkungen verstärkt werden könnten.

Verschiedene Studien bestätigten eine Abnahme der Thrombozytenaggregation während der Anwendung von Acetylcystein. Die klinische Signifikanz dessen ist bisher unklar.

Die Ausatmungsluft kann - wahrscheinlich durch Abspaltung von Schwefelwasserstoff aus dem Wirkstoff - vorübergehend einen unangenehmen Geruch bekommen.

Überdosierung

Freiwillige Probanden wurden über 3 Monate mit einer Dosis von 11,2 g Acetylcystein/Tag behandelt, ohne dass schwerwiegende Nebenwirkungen beobachtet wurden. Orale Dosen bis zu 500 mg Acetylcystein/kg Körpergewicht wurden ohne Vergiftungserscheinungen vertragen.

Anzeichen und Symptome

Überdosierungen können zu gastrointestinalen Symptomen wie Übelkeit, Erbrechen und Durchfall führen.

Behandlung

Die Therapiemassnahmen bei Überdosierung sind gegebenenfalls symptomatisch.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

R05CB01

Wirkungsmechanismus

ACC Sandoz enthält den Wirkstoff Acetylcystein, ein Cysteinderivat mit einer freien SH-Gruppe, das sowohl mukolytische als auch antioxidative Eigenschaften besitzt.

Die mukolytische Wirkung von Acetylcystein beruht auf der Eigenschaft der SH-Gruppe, die Disulfidbrücken der Mukoproteine des Schleims zu reduzieren.

Die antioxidative Eigenschaft von ACC Sandoz beruht darauf, dass elektrophile und oxidierende Verbindungen durch Acetylcystein direkt und über Glutathion indirekt inaktiviert werden.

Pharmakodynamik

Acetylcystein stellt durch Cystein einen essenziellen Vorläufer der Glutathion-Synthese zur Verfügung und erhöht somit die endogenen Glutathion-Vorräte.

Exogene und endogene Oxidantien, die durch Acetylcystein und Glutathion neutralisiert werden können, sind an der Pathogenese von entzündlichen Atemwegserkrankungen beteiligt.

Klinische Wirksamkeit

ACC Sandoz löst den zähen Schleim in den Luftwegen, fördert den Auswurf und hilft, den Hustenreiz zu stillen. Hierdurch wird die Atmung erleichtert.

Pharmakokinetik

Absorption

Oral verabreicht wird Acetylcystein schnell und vollständig resorbiert.

Aufgrund eines ausgeprägten präsystemischen Metabolismus beträgt die Bioverfügbarkeit von freiem Acetylcystein nur etwa 10%.

Nach einer relativ hohen Dosierung von 30 mg Acetylcystein/kg Körpergewicht beträgt die maximale Plasmakonzentration des totalen Acetylcysteins (frei und gebunden) ca. 67 nmol/ml bei einer t_max von 0,75–1 Stunde. Die Auswirkungen von Nahrungsaufnahme auf die systemische Verfügbarkeit bei oraler Einnahme von Acetylcystein sind nicht untersucht.

Distribution

Im Organismus findet sich das Acetylcystein teils unverändert, teils als oxidative Metaboliten sowohl in freier Form, als auch reversibel an Plasmaproteine über Disulfidbrücken gebunden.

Acetylcystein verteilt sich überwiegend im wässrigen Milieu des Extrazellulärraumes. Es lokalisiert sich vor allem in der Leber, den Nieren, der Lunge sowie im Bronchialschleim.

Metabolismus

Die Metabolisierung setzt nach der Einnahme sofort ein: Acetylcystein wird in der Darmwand und bei der ersten Leberpassage zum ebenfalls aktiven L-Cystein deacetyliert und anschliessend zu inaktiven Verbindungen metabolisiert.

Elimination

Etwa 30% der verabreichten Dosis werden direkt renal ausgeschieden. Die Hauptmetaboliten sind Cystin und Cystein. Ausserdem werden kleine Mengen an Taurin und Sulfaten ausgeschieden.

Über die Ausscheidung des nicht-renal eliminierten Anteils liegen bisher keine Untersuchungen vor. Bei 6 Probanden wurde bei intravenöser Verabreichung von 200 mg Acetylcystein eine Eliminations-Halbwertszeit für reduzierte Formen von 1,95 (0,95–3,57) und für das Gesamt- Acetylcystein von 5,58 (4,1–9,5) Stunden gefunden; bei oraler Verabreichung einer 400 mg Brausetablette (nicht identisch mit den ACC Sandoz-Formulierungen) betrug die Halbwertszeit für das Gesamt- Acetylcystein 6,25 (4,59–10,6) Stunden.

Präklinische Daten

In akuten Toxizitätsstudien wurden orale LD50-Werte bei 8 und > 10 g/kg Körpergewicht bei Mäusen und Ratten ermittelt.

Basierend auf den Ergebnissen von in vitro und in vivo-Tests wurde Acetylcystein als nicht genotoxisch beurteilt. Untersuchungen auf ein tumorerzeugendes Potential von Acetylcystein wurden nicht durchgeführt.

Embryo/Fötotoxizitätsstudien wurden bei trächtigen Kaninchen und Ratten mittels oraler Gabe von Acetylcystein während der Organogenese-Periode durchgeführt. Bei keiner der beiden experimentellen Studien wurden missgebildete Föten beobachtet. Fertilitätsstudien wurden mit oral appliziertem Acetylcystein bei Ratten durchgeführt.

Die Behandlung von weiblichen Ratten mit oralen Dosen von bis zu 1000 mg/kg/Tag ergab keine Hinweise auf Beeinträchtigung der weiblichen Fertilität.

Die Behandlung von männlichen Ratten mit Acetylcystein in einer oralen Dosis von 250 mg/kg/Tag für 16 Wochen hatte keinen Einfluss auf die Fertilität oder die allgemeine Reproduktionsleistung der Tiere. Hingegen wurden bei einer Dosis ab 500 mg/kg/Tag (entsprechend etwa dem 40-Fachen der therapeutischen Maximaldosis) eine Abnahme der männlichen Fertilität und eine Beeinträchtigung der Spermienparameter beobachtet.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Acetylcystein ist mit den meisten Metallen inkompatibel und wird von oxidierenden Substanzen inaktiviert. Die Zugabe von anderen Arzneimitteln zu Acetylcystein-Zubereitungen ist zu vermeiden.

Beeinflussung diagnostischer Methoden

Acetylcystein kann die kolorimetrische Gehaltsbestimmung von Salicylaten beeinflussen.

Bei Harnuntersuchungen kann Acetylcystein die Ergebnisse der Bestimmung von Ketonkörpern beeinflussen.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

In der Originalverpackung, bei Raumtemperatur (15–25°C), vor Licht und Feuchtigkeit geschützt und ausser Reichweite von Kindern lagern.

Zulassungsnummer

53985 (Swissmedic)

Packungen

Brausetabletten zu 200 mg: 20 (D)

Brausetabletten zu 600 mg: 10 (D)

Zulassungsinhaberin

Sandoz Pharmaceuticals AG, Risch; Domizil: Rotkreuz

Stand der Information

Mai 2022

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ACC Sandoz® Brausetabletten

Zusammensetzung

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Dosierung/Anwendung

Kontraindikationen

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Interaktionen

Schwangerschaft, Stillzeit

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Unerwünschte Wirkungen

Überdosierung

Eigenschaften/Wirkungen

Pharmakokinetik

Präklinische Daten

Sonstige Hinweise

Zulassungsnummer

Packungen

Zulassungsinhaberin

Stand der Information

Accofil®Accord Healthcare AGL03AA02Filgrastim66715Unwerwünschte Wirkungen

Accofil^®

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Filgrastim (G-CSF) (aus gentechnisch veränderten E. coli-Bakterien hergestellt).

G-CSF steht für: rekombinanter unglykosylierter humaner Methionin-Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor.

Hilfsstoffe

Acidum aceticum glaciale, natrii hydroxidum corresp. natrium 0.02 mg, sorbitolum (E420) 25 mg, polysorbatum 80, aqua ad injectabilia.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Injektionslösung in Fertigspritzen.

Accofil 30: 1 Fertigspritze (0,5 ml Injektionslösung) enthält 30 Millionen Einheiten (entspricht 300 µg) Filgrastim.

Accofil 48: 1 Fertigspritze (0,5 ml Injektionslösung) enthält 48 Millionen Einheiten (entspricht 480 µg) Filgrastim.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Accofil ist indiziert zur:

·Verkürzung der Dauer und Verminderung der Schwere von Neutropenien bei Patienten (Erwachsene und Kinder), die wegen einer malignen Erkrankung mit einer stark myelosuppressiven, zytotoxischen Chemotherapie behandelt werden (ausgenommen sind die chronische myeloische Leukämie und das myelodysplastische Syndrom).

Bei Kindern mit akuter myeloischer Leukämie sind keine randomisierten Studien durchgeführt worden, aber es gibt sequentielle unkontrollierte oder nicht randomisierte Studien.

·Verkürzung der Dauer von Neutropenien bei hochdosierter zytotoxischer Chemotherapie mit anschliessender autologer oder allogener Knochenmarktransplantation.

·Mobilisierung von Vorläuferzellen des peripheren Blutes (PBPC).

·Langzeitanwendung zur Erhöhung der Neutrophilenzahl und Verminderung der Infektionen bei Kindern und Erwachsenen mit klinisch signifikanten Infektionen während der vergangenen 12 Monate und dreimalig dokumentierter Neutropenie ANC <0,5 × 10⁹/l bei schwerer kongenitaler Neutropenie, zyklischer Neutropenie und idiopathischer Neutropenie.

·Behandlung einer persistierenden Neutropenie (ANC ≤1,0 × 10⁹/l) bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Infektion zur Verminderung des Risikos einer bakteriellen Infektion, wenn andere Möglichkeiten zur Behandlung der Neutropenie nicht geeignet sind.

Dosierung/Anwendung

Nur durch spezialisierte Fachärzte anzuwenden.

Patienten, die wegen einer malignen Erkrankung mit einer zytotoxischen Chemotherapie behandelt werden

Dosierung

Die empfohlene Dosis von Accofil beträgt 0,5 Mio.E. (5 µg) pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag. Die Behandlung mit Accofil sollte frühestens 24 Stunden nach Anwendung einer zytotoxischen Chemotherapie begonnen werden.

Der Inhalt einer Fertigspritze Accofil 30 (60 Millionen Einheiten/ml) entspricht der benötigten Tagesdosis für einen Patienten mit 60 Kilogramm Körpergewicht. Der Inhalt einer Fertigspritze Accofil 48 entspricht der benötigten Tagesdosis für einen Patienten mit 96 Kilogramm Körpergewicht:

Packung	Injektionslösungsvolumen pro 60 Kilogramm Körpergewicht
Accofil 30, Fertigspritze	0,5 ml (1 Fertigspritze)

Behandlungsdauer

Die tägliche Verabreichung von Accofil sollte so lange andauern, bis die erwartete Neutrophilenzahl nach dem tiefsten Absinken der Werte (Nadir) wieder den normalen Bereich erreicht hat. Im Anschluss an eine bewährte Standard-Chemotherapie solider Tumoren, Lymphome und lymphatischer Leukämie ist mit einer Behandlungsdauer von bis zu 14 Tagen zu rechnen. Im Anschluss an die Induktions- und Konsolidierungstherapie einer akuten myeloischen Leukämie kann die Behandlungsdauer wesentlich länger sein (bis zu 38 Tage), je nach Art, Dosis und Dosierungsschema der verwendeten zytotoxischen Chemotherapie.

Bei Patienten, die eine zytotoxische Chemotherapie erhalten, wird typischerweise 1 bis 2 Tage nach Beginn einer Behandlung eine vorübergehende Steigerung der Neutrophilenzahl beobachtet. Zur Erzielung eines anhaltenden Therapieerfolges, sollte Accofil jedoch nicht abgesetzt werden, bevor der zu erwartende Nadir (tiefstes Absinken) überwunden ist und die Neutrophilenzahl wieder im normalen Bereich liegt. Ein vorzeitiger Abbruch der Behandlung mit Accofil, d.h. noch vor Erreichen des zu erwartenden Nadirs (tiefstes Absinken), wird nicht empfohlen. Wenn die Neutrophilenzahl nach Durchlaufen des Nadirs (tiefstes Absinken) 1,0 × 10⁹/l erreicht hat, sollte die Behandlung abgesetzt werden.

Art der Anwendung

Accofil kann als tägliche subkutane Injektion oder als tägliche intravenöse Infusion über 30 Minuten nach Verdünnen mit 5%iger Glukose-Lösung verabreicht werden (siehe «Hinweise zur Verdünnung» unter «Sonstige Hinweise»).

In den meisten Fällen wird die subkutane Verabreichung vorgezogen. Es liegen Hinweise aus einer Studie mit Einzeldosisverabreichung vor, wonach eine intravenöse Verabreichung die Wirkungsdauer verkürzen kann. Die klinische Bedeutung dieser Beobachtung hinsichtlich der Mehrdosenverabreichung ist nicht geklärt.

Patienten die mit einer zytotoxischen Chemotherapie behandelt werden mit anschliessender Knochenmarktransplantation

Dosierung

Die empfohlene Anfangsdosis von Accofil beträgt 1,0 Mio.E. (10 µg) pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag. Die erste Behandlung mit Accofil sollte frühestens 24 Stunden nach Verabreichung der zytotoxischen Chemotherapie und spätestens 24 Stunden nach der Knochenmarktransplantation erfolgen.

Behandlungsdauer

Für eine Anwendung von mehr als 28 Tagen in dieser Indikation sind die Wirksamkeit und Sicherheit von Accofil nicht belegt.

Dosisanpassung

Nachdem die Neutrophilenzahl den Nadir (tiefstes Absinken) durchschritten hat, sollte die tägliche Gabe von Accofil den Veränderungen im Blutbild wie folgt angepasst werden:

Neutrophilenzahl	Accofil Dosisanpassung
>1,0 × 10⁹/l an 3 aufeinanderfolgenden Tagen	Dosis reduzieren auf 0,5 Mio.E. (5 µg)/kg täglich.
Falls ANC für weitere 3 Tage noch >1,0 × 10⁹/l	Accofil absetzen.
Falls die ANC im Verlauf der Behandlung unter 1,0 × 10⁹/l abfällt, sollte die Dosis von Accofil gemäss den oben genannten Schritten wieder erhöht werden.

ANC = Absolute Neutrophilenzahl

Art der Anwendung

Accofil wird als intravenöse Infusion über 30 Minuten oder 24 Stunden, oder als subkutane Dauertropfinfusion über 24 Stunden verabreicht. Accofil sollte mit 20 ml 5%iger Glukose-Lösung verdünnt werden (siehe «Hinweise zur Verdünnung» unter «Sonstige Hinweise»).

Mobilisierung von Vorläuferzellen des peripheren Blutes (PBPC)

Mobilisierung peripherer Blutstammzellen bei Patienten, die sich einer myelosuppressiven Therapie mit nachfolgender autologer PBPC Transfusion mit oder ohne Knochenmarktransplantation unterziehen oder bei Patienten, die sich einer aplastischen Therapie mit nachfolgender PBPC Infusion unterziehen

Dosierung

Die empfohlene Dosierung von Accofil beträgt 1,0 Mio.E. (10 µg) pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag an 5 bis 7 aufeinanderfolgenden Tagen.

Behandlungsdauer

Meist sind ein oder zwei Leukapheresen an den Tagen 5 und 6 ausreichend. Unter Umständen kann die Durchführung zusätzlicher Leukapheresen notwendig sein. Die Behandlung mit Accofil sollte bis zur letzten Leukapherese aufrechterhalten werden.

Art der Anwendung

Accofil kann entweder als subkutane Dauerinfusion über 24 Stunden, oder als einzelne subkutane Injektion verabreicht werden. Für Infusionen sollte Accofil mit 20 ml 5%iger Glukose-Lösung verdünnt werden (siehe «Hinweise zur Verdünnung» unter «Sonstige Hinweise»).

Mobilisierung von PBPC nach einer myelosuppressiven Chemotherapie

Dosierung

Die empfohlene Dosierung von Accofil beträgt 0,5 Mio.E. (5 µg) pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag vom ersten Tag nach der Beendigung der Chemotherapie, bis der zu erwartende Nadir (tiefstes Absinken) durchschritten wurde und die Neutrophilenzahl wieder Normalwerte erreicht hat. Die Leukapherese sollte während des Zeitraums durchgeführt werden, in dem die absolute Neutrophilenzahl (ANC) von <0,5 × 10⁹/l auf >5,0 × 10⁹/l ansteigt. Für Patienten, die sich vorher keiner umfangreichen Chemotherapie unterzogen haben, reicht oft schon eine Leukapherese aus. Anderenfalls werden zusätzliche Leukapheresen empfohlen.

Patienten, die sich vorher einer sehr umfangreichen myelosuppressiven Therapie unterzogen haben und denen Accofil zur Mobilisierung von PBPC verabreicht wurde, können ungenügende PBPC aufweisen, um den empfohlenen Mindestertrag zu produzieren (minimaler Gesamtertrag aus den Leukaphereseproben: ≥10 bis 30 × 10⁴ GM-CFC/kg oder ≥1 bis 2,5 × 10⁶CD34⁺-Zellen/kg).

Art der Anwendung

Accofil wird als subkutane Injektion verabreicht.

Mobilisierung von PBPC bei gesunden Spendern für die allogene Transplantation

Die Mobilisierung von Progenitorzellen sollte nur unter Aufsicht von Zentren vorgenommen werden, die Erfahrung bei der Gewinnung von Progenitorzellen bei gesunden Spendern haben.

Dosierung

Die empfohlene Dosierung von Accofil beträgt 1,0 Mio.E. (10 µg) pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag an 4 bis 5 aufeinanderfolgenden Tagen. Mit der Leukapherese sollte an Tag 5 begonnen werden und sollte – falls nötig – bis Tag 6 fortgeführt werden, um 4 × 10⁶ CD34⁺-Zellen pro Kilogramm Körpergewicht des Empfängers zu gewinnen.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Accofil bei gesunden Spendern <16 Jahren oder >60 Jahren wurde nicht untersucht.

Art der Anwendung

Accofil wird als subkutane Injektion verabreicht.

Patienten mit schwerer kongenitaler Neutropenie, zyklischer Neutropenie und idiopathischer Neutropenie

Dosierung

Kongenitale Neutropenie: Die empfohlene Initialdosis von Accofil beträgt 1,2 Mio.E. (12 µg) pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag als Monodosis oder aufgeteilt.

Idiopathische oder zyklische Neutropenie: Die empfohlene Initialdosis von Accofil beträgt 0,5 Mio.E. (5 µg) pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag als Monodosis oder aufgeteilt.

Dosisanpassung

Bei jedem Patienten muss die Dosis individuell so gewählt werden, dass ein ANC Minimalwert von 1,5 × 10⁹/l erreicht wird.

Eine tägliche Langzeitanwendung ist angezeigt, um eine adäquate Neutrophilenzahl aufrechtzuerhalten. Die Dosis soll verdoppelt werden, wenn nach 1–2 Wochen der ANC Zielwert von 1,5 × 10⁹/l nicht erreicht wurde, und halbiert werden, wenn ein ANC Wert von >10,0 × 10⁹/l überschritten wird. Eine schnellere Erhöhung der Dosis ist bei Patienten mit schweren Infektionen angezeigt. Dosen von mehr als 14,5 Mio.E. (145 µg) pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag sind sicher und gut vertragen worden.

Art der Anwendung

Accofil wird als subkutane Injektion verabreicht.

Patienten mit HIV-Infektion

Dosierung

Zur Behebung der Neutropenie

Die empfohlene Initialdosis von Accofil beträgt 0,1 Mio.E. (1 µg) pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag mit Titration bis maximal 0,4 Mio.E. (4 µg) pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag, bis sich die Neutrophilenzahl normalisiert hat und auf diesem Niveau gehalten werden kann (ANC >2,0 × 10⁹/l). In klinischen Studien sprachen >90% der Patienten auf diese Dosierung an und erreichten im Median innerhalb von 2 Tagen einen normalen Neutrophilenwert.

Bei einer geringen Anzahl Patienten (<10%) waren Dosen von bis zu 1,0 Mio.E. (10 µg) pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag notwendig, um die Neutropenie zu beheben.

Zur Aufrechterhaltung einer normalen Neutrophilenzahl

Sobald die Neutropenie behoben worden ist, sollte die wirksamste Mindestdosis ermittelt werden, mit der sich eine normale Neutrophilenzahl aufrechterhalten lässt. Eine anfängliche Dosisanpassung, die auf die subkutane Verabreichung von 300 µg/Tag alle zwei Tage durch subkutane Injektion ausgerichtet ist, wird empfohlen. Eine weitere Dosisanpassung kann je nach ANC des Patienten erforderlich sein, um die Neutrophilenzahl auf >2,0 × 10⁹/l zu halten. In klinischen Studien war es nötig, an 1 bis 7 Tagen pro Woche 300 µg pro Tag zu verabreichen, damit ein ANC von >2,0 × 10⁹/l aufrechterhalten werden konnte; die Verabreichung erfolgte im Median an 3 Tagen pro Woche. Eine Langzeitmedikation kann erforderlich sein, um einen ANC von 2,0 × 10⁹/l aufrechtzuerhalten.

Art der Anwendung

Accofil wird als subkutane Injektion verabreicht.

Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit Leber- oder Nierenfunktionsstörungen

Studien mit Filgrastim bei Patienten mit Einschränkungen der Nieren- oder Leberfunktion haben gezeigt, dass sich das pharmakokinetische oder pharmakodynamische Profil kaum von dem bei Gesunden unterscheidet (siehe «Pharmakokinetik»). Eine Dosisanpassung ist daher bei diesen Patienten nicht erforderlich.

Ältere Patienten

Da zurzeit erst wenige Erfahrungen in der Behandlung älterer Patienten vorliegen, ist es nicht möglich, spezielle Dosierungsempfehlungen für diese Patientengruppe anzugeben.

Kinder und Jugendliche

Die Dosierungsempfehlungen pro Kilogramm Körpergewicht für pädiatrische Patienten, die eine myelosuppressive zytotoxische Chemotherapie erhalten oder pädiatrische Patienten mit schwerwiegender kongenitaler Neutropenie, zyklischer Neutropenie und idiopathischer Neutropenie, sind identisch mit denjenigen für Erwachsene.

Daten aus klinischen Studien mit pädiatrischen Patienten zeigen, dass die Sicherheit und Wirksamkeit von Filgrastim bei Erwachsenen und Kindern, die eine myelosuppressive Chemotherapie erhalten, vergleichbar sind.

65% der im Rahmen klinischer Studien zu schwerer chronischer Neutropenie behandelten Patienten waren jünger als 18 Jahre. Die Behandlung hat sich bei dieser Altersgruppe, die überwiegend aus Patienten mit kongenitaler Neutropenie bestand, als wirksam erwiesen. Bei pädiatrischen Patienten, die wegen schwerer chronischer Neutropenie behandelt wurden, zeigten sich im Vergleich zu Erwachsenen keine Unterschiede beim Sicherheitsprofil des Präparates.

Kontraindikationen

Accofil darf nicht angewendet werden bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

WARNHINWEISE UND VORSICHTSMASSNAHMEN IM ZUSAMMENHANG MIT ALLGEMEINEN RISIKEN UND UNERWÜNSCHTEN WIRKUNGEN

Überempfindlichkeit

Überempfindlichkeitsreaktionen, darunter Anaphylaxie, wurden bei Patienten, die Filgrastim erhielten, bei der Erst- oder Folgebehandlung berichtet. Accofil sollte dauerhaft abgesetzt werden bei Patienten, die eine klinisch signifikante Überempfindlichkeit zeigen. Accofil darf nicht angewendet werden bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Filgrastim oder Pegfilgrastim.

Pulmonale Nebenwirkungen

Es wurde über pulmonale Nebenwirkungen, insbesondere interstitielle Pneumonie, nach G-CSF Verabreichung berichtet. Für Patienten mit einer kürzlichen Vorgeschichte von Lungeninfiltraten oder Pneumonie kann ein erhöhtes Risiko bestehen. Das Auftreten von pulmonalen Beschwerden wie Husten, Fieber und Atemnot in Verbindung mit radiologischen Hinweisen auf pulmonale Infiltrate sowie einer Verschlechterung der Lungenfunktion können erste Anzeichen eines akuten Atemnotsyndroms (Acute Respiratory Distress Syndrome, ARDS) sein. Die Behandlung mit Accofil sollte abgebrochen und eine angemessene Therapie eingeleitet werden.

Glomerulonephritis

Bei Patienten, die Filgrastim und Pegfilgrastim erhielten, wurde über Glomerulonephritis berichtet. Im Allgemeinen klangen die Fälle von Glomerulonephritis nach einer Dosisreduktion oder Absetzen der Behandlung mit Filgrastim und Pegfilgrastim ab. Eine Überwachung der Urinwerte wird empfohlen.

Kapillarlecksyndrom

Über Kapillarlecksyndrom, das bei Verzögerung der Behandlung lebensbedrohlich sein kann, wurde nach Verabreichung von Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktoren berichtet, das durch Hypotonie, Hypoalbuminämie, Ödem und Hämokonzentration charakterisiert ist. Patienten, die Symptome des Kapillarlecksyndroms entwickeln, sollten engmaschig überwacht werden und eine symptomatische Standardbehandlung erhalten, die die Notwendigkeit einer Behandlung auf der Intensivstation einschliessen kann (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Splenomegalie und Milzruptur

Nach Verabreichung von Filgrastim wurde bei Patienten und gesunden Spendern über Fälle von Splenomegalie, die im Allgemeinen asymptomatisch verliefen, und Fälle von Milzruptur berichtet. Einige Fälle von Milzrupturen verliefen tödlich. Deshalb sollte die Grösse der Milz sorgfältig überwacht werden (z.B. durch klinische Untersuchung, Ultraschall). Die Diagnose einer Milzruptur sollte bei Spendern und/oder Patienten in Betracht gezogen werden, die über linksseitige Oberbauchschmerzen oder Schmerzen in der Schulterregion berichten. Es wurde festgestellt, dass durch eine Verringerung der Dosis von Filgrastim das Fortschreiten der Milzvergrösserung bei Patienten mit schwerer chronischer Neutropenie verlangsamt oder verhindert wurde. Bei 3% der Patienten erwies sich eine Splenektomie als erforderlich.

Wachstum von malignen Zellen

Granulozyten-Kolonie-stimulierende Faktoren können in vitro neben dem Wachstum von Zellen myeloischen Ursprungs in ähnlicher Weise auch das Wachstum von Zellen nicht-myeloischen Ursprungs fördern. Da auch Zellen von nicht-myeloischen Tumoren G-CSF-Rezeptoren exprimieren können, sollte bei Patienten mit ungenügendem Ansprechen auf die Chemotherapie ein Abbruch der G-CSF-Behandlung erwogen werden.

Chronische myeloische Leukämie oder myelodysplastisches Syndrom

Die Sicherheit und Wirksamkeit der Verabreichung von Filgrastim an Patienten mit myelodysplastischem Syndrom oder chronischer myeloischer Leukämie sind nicht ermittelt worden. Accofil ist für die Anwendung bei diesen Erkrankungen nicht indiziert. Besondere Vorsicht ist bei der diagnostischen Unterscheidung zwischen der Blastentransformation einer chronischen myeloischen Leukämie und einer akuten myeloischen Leukämie geboten.

Thrombozytopenie

Es wurde über Thrombozytopenie bei Patienten, die Filgrastim erhielten, berichtet.

Die Thrombozytenzahlen sollten engmaschig überwacht werden, v.a. in den ersten paar Wochen der Behandlung mit Accofil. Eine vorübergehende Unterbrechung der Behandlung oder Reduzierung der Dosis von Accofil sollte bei Patienten mit schwerer chronischer Neutropenie in Betracht gezogen werden, die eine Thrombozytopenie entwickeln (Plättchenzahl <100 × 10⁹/l).

Leukozytose

Während der Behandlung mit Filgrastim in Dosen von mehr als 0,3 Mio.E. (3 µg) pro Kilogramm und Tag wurden gelegentlich Leukozytosen von 100 × 10⁹/l und darüber beobachtet. Über Nebenwirkungen, die direkt mit einem solchen Grad der Leukozytose assoziiert werden können, wurde nicht berichtet. Wegen der möglichen Risiken im Zusammenhang mit einer Leukozytose sollten regelmässige Kontrollen des weissen Blutbildes erfolgen. Bei Leukozytenzahlen von mehr als 50 × 10⁹/l nach Durchschreiten des zu erwartenden Nadirs (tiefstes Absinken) sollte Accofil sofort abgesetzt werden. Wenn während der Verabreichung von Accofil zur Mobilisierung von PBPC die Leukozytenzahl auf über 70 × 10⁹/l ansteigt, muss Accofil abgesetzt werden.

Eine vorübergehende Leukozytose (WBC >50 × 10⁹/l) wurde bei 41% der untersuchten gesunden Spender beobachtet. WBC-Zahlen von >75 × 10⁹/l wurden bei 2% der gesunden Spender beobachtet.

Immunogenität

Wie bei allen therapeutischen Proteinen besteht ein Potenzial für Immunogenität.

Die Inzidenz der Entwicklung bindender Antikörper liegt bei weniger als 1% in mehr als 1000 Probanden, die Filgrastim während klinischer Amgen Studien erhielten; sie waren jedoch nicht mit neutralisierender Aktivität oder unerwünschten klinischen Folgen assoziiert.

Aortitis

Bei Patienten, die G-CSF (wie z.B. Filgrastim) erhielten, wurde über Aortitis berichtet. Zu den Symptomen, die auftraten, zählten Fieber, abdominale Schmerzen, Unwohlsein, Rückenschmerzen und erhöhte Entzündungsmarker (z.B. C-reaktives Protein und Anzahl weisser Blutkörperchen). In den meisten Fällen wurde die Aortitis durch CT-Scan diagnostiziert und klang nach Absetzen von G-CSF im Allgemeinen wieder ab (siehe auch «Unerwünschte Wirkungen»).

Hämaturie/Proteinurie

Hämaturie/Proteinurie tritt bei einer kleinen Anzahl von Patienten auf. Regelmässige Harnanalysen sind deshalb angezeigt.

WARNHINWEISE UND VORSICHTSMASSNAHMEN IM ZUSAMMENHANG MIT CO-MORBIDITÄTEN

Osteoporose

Bei Patienten mit vorbestehender Osteoporose wird eine Überwachung der Knochendichte empfohlen, wenn länger als sechs Monate ununterbrochen mit Accofil behandelt wird, da unter Langzeittherapie Fälle von Osteoporose beobachtet wurden.

Besondere Vorsichtsmassnahmen bei Patienten mit Sichelzellanämie

Publikationen zufolge ist bei Patienten mit Sichelzellanämie eine hohe Leukozytenzahl nachteilig. Aus diesem Grund sollte der Arzt bei diesen Patienten Accofil nur unter Vorsicht anwenden und die entsprechenden Laborwerte engmaschig überwachen. Er sollte den möglichen Zusammenhang zu Splenomegalie und vaso-okklusiven Krisen berücksichtigen.

Bei Patienten mit Sichelzellanämie, die Filgrastim erhielten, wurde über Sichelzellkrisen berichtet, die in einigen Fällen tödlich verliefen. Aus diesem Grund ist eine Behandlung von Patienten mit Sichelzellanlage oder Sichelzellanämie mit Accofil nur unter Vorsicht angezeigt.

WARNHINWEISE UND VORSICHTSMASSNAHMEN IM ZUSAMMENHANG MIT DER CHEMOTHERAPIE

Risiken bei hochdosierter Chemotherapie

Accofil darf nicht angewendet werden, um die Dosierung der zytotoxischen Chemotherapeutika über das empfohlene Dosierungsschema hinaus zu erhöhen. Besondere Vorsicht sollte bei der Behandlung von Patienten mit hochdosierter Chemotherapie angewendet werden, da zum einen ein verbessertes Ansprechen von Tumoren auf eine solche Behandlung bis jetzt nicht nachgewiesen werden konnte, und zum anderen hohe Dosen an Chemotherapeutika zu verstärkten toxischen Wirkungen, einschliesslich kardialen, pulmonalen, neurologischen und dermatologischen Wirkungen führen können (vgl. hierzu auch die Fachinformationen der jeweils verwendeten Chemotherapeutika).

Chemotherapie mit verzögerter Myelosuppression

Die Wirksamkeit von Filgrastim bei Chemotherapie mit verzögerter Myelosuppression, z.B. mit Nitroseharnstoffen oder mit Mitomycin C oder mit myelosuppressiven Dosen von Antimetaboliten wie 5-FU oder Cytosinarabinosid, ist noch nicht genügend dokumentiert.

Einfluss der Chemotherapie auf Erythrozyten und Thrombozyten

Accofil reduziert die Inzidenz von schwerer und febriler Neutropenie signifikant. Trotzdem bleibt für den Patienten, der nach einem myelotoxischen Chemotherapie-Schema behandelt wird, das Risiko, eine Thrombozytopenie und Anämie zu entwickeln, bestehen. Deshalb wird empfohlen, die Thrombozytenzahl und den Hämatokrit regelmässig zu überprüfen. Besondere Vorsicht wird bei Chemotherapeutika (Einzelsubstanzen und Kombinationen) geboten, die bekanntermassen schwere Thrombozytopenien verursachen können.

Myelodysplastisches Syndrom und akute myeloische Leukämie bei Brust- und Lungenkrebspatienten

Im Rahmen von Beobachtungsstudien nach der Marktzulassung wurde Filgrastim in Verbindung mit einer Chemotherapie und/oder Strahlentherapie mit der Entwicklung des myelodysplastischen Syndroms (MDS) und der akuten myeloischen Leukämie (AML) bei Brust- und Lungenkrebspatienten assoziiert (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Überwachen Sie die Patienten auf Anzeichen und Symptome von MDS/AML in diesen Fällen.

Thrombozytopenie

Patienten die Accofil nach höheren Dosen an myelosuppressiven Chemotherapeutika erhalten, können einem grösseren Risiko ausgesetzt sein, eine Thrombozytopenie zu entwickeln.

EMPFEHLUNGEN FÜR BLUTBILD MONITORING

Die Behandlung mit Accofil allein verhindert nicht, dass es unter myelosuppressiven Medikamenten zu einer Thrombozytopenie und einer Anämie kommt.

Da dem Patienten unter der Behandlung mit Accofil solche Medikamente grundsätzlich in höheren Dosen oder in grösserer Zahl verabreicht werden können, erhöht sich unter Umständen auch das Risiko für eine Thrombozytopenie und Anämie. Eine regelmässige Überwachung des Blutbildes wird empfohlen. Eine Anämie und eine vorübergehende Erhöhung myeloischer Stammzellen sind weitere Veränderungen des Blutbildes, die ebenfalls einer engen Überwachung bedürfen (siehe auch «WARNHINWEISE UND VORSICHTSMASSNAHMEN IM ZUSAMMENHANG MIT ALLGEMEINEN RISIKEN» und «Unerwünschte Wirkungen» «Thrombozytopenie» und «WARNHINWEISE UND VORSICHTSMASSNAHMEN IM ZUSAMMENHANG MIT DER CHEMOTHERAPIE»).

Infektionen, die eine Myelosuppression verursachen

Die Ursache einer Neutropenie kann eine opportunistische Infektion sein, die zum Beispiel durch den Mycobacterium-avium-Komplex, die das Knochenmark infiltriert, oder eine maligne Erkrankung wie ein Lymphom hervorgerufen wird. Bei Patienten, die bekanntermassen an einer knochenmarkinfiltrierenden Infektion oder einem Malignom leiden, sollte zusätzlich zur Behandlung der Neutropenie mit Accofil eine geeignete Behandlung der zugrundeliegenden Erkrankung erwogen werden. Der Wirkmechanismus von Filgrastim auf die Neutropenie im Zusammenhang mit eben erwähnten Krankheitsbildern ist nicht hinreichend bekannt.

BESONDERE PATIENTENGRUPPEN / SPEZIFISCHE INDIKATIONEN

Spezielle Vorsichtsmassnahmen bei Patienten die sich einer PBPC Mobilisierung unterziehen

Überprüfung der Ausbeute an Progenitorzellen

Bei der quantitativen Bestimmung der Progenitorzellen von mit Accofil behandelten Patienten sollte besondere Aufmerksamkeit auf die zu verwendende Methode gelegt werden. Die Ergebnisse der CD34⁺-Zellzahlbestimmung mittels Durchflusszytometrie hängen von der Genauigkeit der verwendeten Methodik ab. Empfehlungen von Zahlen, die auf den Untersuchungen anderer Laboratorien basieren, sollten daher mit Vorsicht interpretiert werden.

Statistische Auswertungen weisen auf eine zwar komplexe, jedoch in gleichbleibendem Verhältnis zueinander stehende Wechselbeziehung zwischen der Anzahl reinfundierter CD34⁺-Zellen und der Plättchenregenerationsrate nach hochdosierter Chemotherapie hin.

Die Empfehlung einer Minimalanzahl von ≥2,0 × 10⁶ CD34⁺-Zellen pro Kilogramm Körpergewicht basiert auf veröffentlichten Erfahrungswerten, die zu einer angemessenen hämatologischen Regeneration führten. Über diesen Wert hinausgehende Mengen scheinen mit einer schnelleren, geringere Mengen mit einer langsameren Erholung zu korrelieren.

Mobilisierung

Es gibt keine prospektiv randomisierten Vergleichsuntersuchungen der beiden empfohlenen Methoden zur Mobilisierung peripherer Stammzellen (Filgrastim allein oder in Kombination mit myelosuppressiver Chemotherapie) innerhalb desselben Patientenkollektivs. Der Grad der Unterschiede zwischen den einzelnen Patienten und zwischen den Laborbestimmungen der CD34⁺-Zellmengen erschwert einen direkten Vergleich zwischen unterschiedlichen Studien. Da es aus diesem Grund schwierig ist, eine optimale Methode zu empfehlen, sollte die Wahl der geeigneten Mobilisierungsmethode jeweils unter Berücksichtigung der Gesamtbehandlungsziele für den einzelnen Patienten erfolgen.

Vorangegangene Behandlung mit zellschädigenden Substanzen und Mobilisierung von PBPC

Bei zuvor sehr extensiv mit myelosuppressiver Therapie behandelten Patienten, bei denen nachfolgend Accofil zur Mobilisierung der peripheren Blutstammzellen eingesetzt wird, kann es vorkommen, dass die Mobilisierung dieser Blutzellen nicht ausreicht, um die empfohlene Minimalanzahl von ≥2,0 × 10⁶ CD34⁺-Zellen pro Kilogramm Körpergewicht zu erzielen.

Einige zytotoxische Substanzen weisen eine besondere Toxizität auf die Blutstammzellen auf und können die Mobilisierung dieser Zellen negativ beeinflussen. Werden vor der beabsichtigten Mobilisierung der Stammzellen über längere Zeit Substanzen wie Melphalan, Carmustin (BCNU) und Carboplatin eingesetzt, so können diese die Ausbeute an Stammzellen vermindern. Dagegen hat sich die Gabe von Melphalan, Carboplatin oder BCNU in Kombination mit Filgrastim als förderlich für die Mobilisierung der Stammzellen erwiesen. Ist die Transplantation peripherer Blutstammzellen beabsichtigt, so sollte die Mobilisierung der Stammzellen in einer frühen Behandlungsphase des Patienten erfolgen. Bei solchermassen behandelten Patienten sollte die Anzahl mobilisierter Stammzellen vor Durchführung einer hochdosierten Chemotherapie besonders beachtet werden. Wenn die Ausbeuten den oben ausgeführten Kriterien zufolge nicht ausreichend sind, so sollten alternative Behandlungsformen in Erwägung gezogen werden, bei denen der Einsatz von Blutstammzellen nicht erforderlich ist.

Spezielle Vorsichtsmassnahmen bei gesunden Spendern, die sich einer PBPC Mobilisierung unterziehen

Die Mobilisierung von peripheren Blutstammzellen bietet keinen direkten klinischen Nutzen für gesunde Spender und sollte nur zum Zwecke allogener Stammzelltransplantation in Erwägung gezogen werden.

Die PBPC Mobilisierung sollte nur bei Spendern erwogen werden, die die Auswahlkriterien für eine Stammzellspende in Bezug auf normale Laborparameter unter spezieller Berücksichtigung der hämatologischen Werte erfüllen.

Falls mehr als eine Leukapherese angezeigt ist, sollte vor der Apherese den Spendern mit einer Plättchenzahl von <100 × 10⁹/l spezielle Beachtung geschenkt werden.

Im Allgemeinen sollte bei einer Plättchenzahl <75 × 10⁹/l keine Apherese durchgeführt werden.

Bei 35% der untersuchten gesunden Spender wurde nach Verabreichung von Filgrastim und Durchführung einer Leukapherese über eine vorübergehende Thrombozytopenie (Thrombozytenwerte <100 × 10⁹/l) berichtet. Vereinzelte Fälle mit Werten <50 × 10⁹/l wurden ebenfalls beobachtet.

Bei Spendern, die mit Antikoagulantien behandelt werden oder bei denen Störungen der Hämostase bekannt sind, sollte keine Leukapherese durchgeführt werden.

Die Gabe von Accofil sollte unterbrochen werden oder die Dosis reduziert werden, wenn die Leukozytenzahl auf >70 × 10⁹/l steigt.

Spender, die Granulozyten-Kolonie-stimulierende Faktoren zur Mobilisierung von peripheren Blutstammzellen erhalten, sollten bis zur Normalisierung der Blutwerte überwacht werden.

Bei gesunden Spendern sind die Daten zur Langzeitanwendung beschränkt.

Im Rahmen von Post-Marketing-Erfahrungen wurde bei gesunden Spendern über pulmonale Nebenwirkungen (Hämoptyse, Lungeninfiltrate) berichtet.

Die Erhebung von Langzeitdaten zur Sicherheit bei Spendern dauert an.

Für einen Zeitraum von bis zu 4 Jahren liegen keine Berichte über Störungen der Hämatopoese bei gesunden Spendern vor. Trotzdem kann das Risiko einer Stimulation eines malignen myeloischen Klons nicht ausgeschlossen werden.

Es wird empfohlen, dass die Apherese-Zentren eine systematische Berichterstattung und Erfassung der Stammzellspender vornehmen, um die Überwachung der Langzeitsicherheit zu gewährleisten.

Besondere Vorsichtsmassnahmen bei Empfängern allogener, durch Accofil mobilisierter peripherer Blutstammzellen

Bei Patienten, die G-CSF nach einer allogenen Knochenmarktransplantation erhalten hatten, wurde über GvHD und Todesfälle berichtet (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

Spezielle Vorsichtsmassnahmen bei Patienten mit schwerwiegender, kongenitaler, zyklischer und idiopathischer Neutropenie

Die Verträglichkeit und Wirksamkeit von Filgrastim bei Neugeborenen und bei Neutropenien autoimmuner Genese ist nicht belegt.

Accofil darf bei Patienten mit schwerer kongenitaler Neutropenie, die eine Leukämie entwickeln oder bei denen Anzeichen für eine leukämische Entwicklung bestehen nicht angewendet werden.

Transformation zu Leukämie oder Prä-Leukämien

Besondere Aufmerksamkeit ist der Differentialdiagnose der schweren chronischen Neutropenie zu widmen, um sie von anderen hämatologischen Störungen wie der aplastischen Anämie, der myeloischen Dysplasie und der myeloischen Leukämie zu unterscheiden.

Vor der Therapie sind ein komplettes Blutbild mit Differentialblutbild und Thrombozytenzahl, eine Beurteilung der Morphologie des Knochenmarkes und eine Karyotypisierung durchzuführen.

Bei Patienten mit kongenitaler Neutropenie sind unter Langzeitbehandlung mit Filgrastim (12,1% über 5 Jahre) myeloische Dysplasien oder Leukämien aufgetreten. Diese Beobachtungen wurden nur bei Patienten mit kongenitaler Neutropenie gemacht. Dies sind normale Komplikationen der Krankheit und deren Zusammenhang mit der Therapie mit Filgrastim ist unklar. Bei einer Untergruppe von ca. 12% der Patienten, die bei der Erhebung der Ausgangswerte zytogenetisch ohne Befund waren, wurden in der Folge bei wiederholten Routinekontrollen abnorme Veränderungen festgestellt, zu denen auch die Monosomie 7 gehörte. Es ist zurzeit unklar, ob die Weiterführung der Therapie bei Patienten mit gestörter Zytogenese diese für zytogenetische Anormalitäten, myeloische Dysplasien oder eine leukämische Transformation prädisponiert. Es wird empfohlen, ca. alle 12 Monate morphologische und zytogenetische Knochenmarkuntersuchungen durchzuführen.

Andere spezielle Vorsichtsmassnahmen bei Patienten mit HIV-Infektion

Blutbild

Die Absolute Neutrophilenzahl (ANC) sollte - insbesondere in den ersten Behandlungswochen mit Accofil - engmaschig überwacht werden. Gewisse Patienten sprechen unter Umständen sehr rasch und mit einem beträchtlichen Anstieg der Neutrophilenzahl auf die ersten Gaben von Accofil an. Es wird empfohlen, die ANC in den ersten Tagen der Verabreichung von Accofil täglich zu bestimmen. Für die ersten 2 Wochen gilt die Empfehlung, die ANC mindestens zweimal wöchentlich zu messen und anschliessend, während der Erhaltungstherapie, einmal pro Woche oder einmal alle zwei Wochen. Während der intermittierenden Verabreichung von 300 µg/Tag Filgrastim kann die ANC der Patienten im zeitlichen Verlauf beträchtlich schwanken. Zur Bestimmung der Minimalwerte der ANC eines Patienten wird empfohlen, die für die ANC-Messung vorgesehenen Blutproben unmittelbar vor der Verabreichung von Accofil zu entnehmen.

Besondere Patientenpopulationen

Die Erfahrungen bei Patienten mit schwerer Leber- und/oder Nierenfunktionsstörung sind beschränkt (siehe «Pharmakokinetik» und «Dosierung/Anwendung»).

Die Wirkung von Filgrastim bei Patienten mit einer stark verminderten Anzahl von myeloischen Progenitorzellen ist noch nicht untersucht worden. Da Accofil hauptsächlich auf die Reifung der neutrophilen Vorläuferzellen wirkt, mit entsprechender Erhöhung der Neutrophilenwerte im Blut, kann die Wirkung bei Patienten mit geringerer Anzahl von Vorläuferzellen vermindert sein (wie bei denjenigen Patienten mit vorausgegangener extensiver Strahlen- oder Chemotherapie).

WARNHINWEISE UND VORSICHTSMASSNAHMEN IM ZUSAMMENHANG MIT DIAGNOSTISCHEN VERFAHREN

Knochenimaging

Eine erhöhte hämatopoetische Aktivität des Knochenmarks als Antwort auf eine Therapie mit Wachstumsfaktoren wurde mit vorübergehend abnormalen Knochenscans in Verbindung gebracht. Dies sollte bei der Interpretation der Ergebnisse von Darstellungen der Knochen mittels bildgebender Verfahren berücksichtigt werden.

Warnhinweise für sonstige Bestandteile

Latex-Allergie

Die Nadelkappe der Fertigspritze enthält trockenen Naturkautschuk (ein Latexderivat), der allergische Reaktionen verursachen könnte.

Fruktose-Intoleranz

Accofil enthält Sorbitol. Patienten mit der seltenen erblichen Fruktoseintoleranz dürfen dieses Arzneimittel nicht anwenden.

Natrium

Accofil enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Fertigspritze (0.5 ml Injektionslösung), d.h. es ist nahezu «natriumfrei».

Interaktionen

Die Wirksamkeit und die Sicherheit von Filgrastim bei Verabreichung am selben Tag wie myelosuppressive zytotoxische Chemotherapeutika sind nicht eindeutig belegt. Wegen der Empfindlichkeit von sich schnell teilenden myeloischen Zellgruppen gegenüber einer myelosuppressiven zytotoxischen Chemotherapie sollte Accofil innerhalb eines Zeitraums von 24 Stunden vor oder nach einer entsprechenden Chemotherapie nicht verabreicht werden. Es gibt Hinweise, dass bei einer gleichzeitigen Verabreichung von Filgrastim und 5-Fluorouracil der Schweregrad der Neutropenie unter Umständen akut verschlimmert werden kann.

Möglicherweise auftretende Wechselwirkungen mit anderen hämatopoetischen Wachstumsfaktoren und Zytokinen sind im Rahmen klinischer Studien bisher nicht untersucht worden (vgl. auch «Inkompatibilitäten» unter «Sonstige Hinweise».

Da Lithium die Freisetzung von neutrophilen Granulozyten fördert, potenziert Lithium wahrscheinlich die Effekte von Filgrastim. Obwohl diese Wechselwirkung nicht direkt untersucht wurde, gibt es keine Hinweise darauf, dass eine solche Interaktion schädlich ist.

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine Erfahrungen zur Sicherheit einer Anwendung von Filgrastim während der Schwangerschaft vor. Es gibt Berichte in der Literatur, die aufzeigen, dass Filgrastim bei schwangeren Frauen durch die Plazentaschranke tritt. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt.

Bei Kaninchen wurde bei Anwendung von hohen Dosen, bei denen die Exposition um ein Vielfaches über der üblichen klinischen Exposition lag und bei gleichzeitig vorliegender maternaler Toxizität eine erhöhte Inzidenz der embryonalen Letalität beobachtet. Accofil soll während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist klar notwendig.

Stillzeit

Da nicht bekannt ist, inwieweit Filgrastim in die Muttermilch übertritt, sollte Accofil während der Stillzeit nicht angewendet werden. Ein Risiko für das Neugeborene / Kleinkind kann nicht ausgeschlossen werden. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Accofil verzichtet werden soll bzw. die Behandlung mit Accofil zu unterbrechen ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Accofil kann einen geringen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, haben. Nach Verabreichung von Accofil kann Schwindel auftreten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung der Nebenwirkungen

Klinische Studien mit Accofil zeigten keine Unterschiede im Sicherheitsprofil von Accofil und dem Filgrastim-Referenzpräparat.

Die untenstehenden Daten beinhalten Nebenwirkungen aus klinischen Studien mit dem Filgrastim-Referenzpräparat sowie aus Spontanmeldungen. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Systemorganklassen gemäss MedDRA	Unerwünschte Wirkungen
Systemorganklassen gemäss MedDRA	Sehr häufig (≥1/10)	Häufig (≥1/100, <1/10)	Gelegentlich (≥1/1'000, <1/100)	Selten (≥1/10'000, <1/1'000)
Infektionen und parasitäre Erkrankungen		Sepsis Bronchitis Infektion der oberen Atemwege Infektion der Harnwege
Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)			Myelodysplastisches Syndrom^a akute myeloische Leukämie^a
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems	Anämie (21,1%) Thrombozytopenie (15,7%)^a	Splenomegalie^a Hämoglobin vermindert^d	Leukozytose^a	Milzruptur^a Sichelzellanämie mit Krisen^a Extramedulläre Hämatopoese
Erkrankungen des Immunsystems			Arzneimittelüberempfindlichkeit Überempfindlichkeit^a Graft-versus-Host Reaktion^b	Anaphylaktische Reaktion
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen		Verminderter Appetit Anstieg der Laktatdehydrogenase	Hyperurikämie Anstieg des Harnsäurespiegels	Absinken des Blutzuckers Chondrokalzinose pyrophosphat (Pseudogicht) Störungen des Flüssigkeitsvolumens
Psychiatrische Erkrankungen		Schlaflosigkeit
Erkrankungen des Nervensystems	Kopfschmerzen (13,9%)	Schwindel Hypästhesie Parästhesie
Gefässerkrankungen		Hypertonie Hypotonie	Venenverschlusskrankheit^e	Aortitis Angiopathie Kapillarlecksyndrom^a
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums		Hämoptyse Dyspnoe Husten Oropharyngeale Schmerzen Epistaxis	Nicht kardiale Brustschmerzen Akutes Atemnotsyndrom^a Atemfehlfunktion^a Pulmonales Ödem^a Pulmonale Hämorrhagie Interstitielle Lungenerkrankung Lungeninfiltration Hypoxie	Pulmonale Fibrose^a Kehlkopfschmerzen (pharyngolaryngeale Schmerzen)
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts	Erbrechen (21,2%) Übelkeit (19,5%) Durchfall (18,6%)	Schmerzen im Mund^d Verstopfung^d
Leber- und Gallenerkrankungen		Hepatomegalie Erhöhtealkalische Phosphatase	Erhöhte Aspartat-Aminotransferase Erhöhte γ-Glutamyltransferase
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes	Alopezie (13,6%)	Erythem Ausschlag	Makulopapulöser Hautausschlag	Akute febrile neutrophile Dermatose (Sweet's syndrome) Kutane Vaskulitis^a
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen	Muskuloskelettale Schmerzen (27,7%)^c	Muskelkrämpfe	Osteoporose	Verminderung der Knochendichte Verschlimmerung einer rheumatoiden Arthritis
Erkrankungen der Nieren und Harnwege		Hämaturie Dysurie	Proteinurie	Miktionsstörungen Glomerulonephritis Harnabnormalitäten
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort	Fatigue (11,9%) Schleimhautentzündung (12,9%) Fieber (28,9%)	Asthenie Schmerzen Unwohlsein^d Periphere Ödeme^d	Reaktionen an der Einstichstelle
Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen		Transfusionsreaktion^d

^a siehe «Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen»

^bEs gibt Berichte über GvHD und Todesfälle bei Patienten nach allogener Knochenmarktransplantation

^c einschliesslich Knochenschmerzen, Rückenschmerzen, Arthralgie, Myalgie, Schmerzen in den Extremitäten, muskuloskelettale Schmerzen, muskuloskelettale Schmerzen im Brustkorb, Nackenschmerzen

^d unerwünschte Ereignisse mit höherer Inzidenz bei Patienten unter Behandlung mit Filgrastim im Vergleich mit Placebo und in Verbindung mit Spätfolgen der zugrunde liegenden Krebserkrankung oder der zytotoxischen Chemotherapie

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Arzneimittel-Überempfindlichkeitsreaktionen

Überempfindlichkeitsreaktionen, darunter Anaphylaxie, Hautausschlag, Urtikaria, Angioödem, Dyspnoe und Hypotonie, wurden bei Erst- und Folgebehandlung in klinischen Studien und nach Marktzulassung berichtet. Insgesamt wurden diese Symptome nach i.v. Verabreichung häufiger berichtet. In einigen Fällen traten die Symptome bei einer Reexposition erneut auf, was auf einen kausalen Zusammenhang hindeutet. Accofil sollte dauerhaft abgesetzt werden, falls eine schwerwiegende allergische Reaktion auftritt.

Pulmonale Nebenwirkungen

In klinischen Studien und nach Markteinführung wurde über pulmonale Nebenwirkungen einschliesslich interstitieller Lungenerkrankung, Lungenödem und Lungeninfiltration berichtet, die in einigen Fällen zu einer Atemfehlfunktion oder einem akuten Atemnotsyndrom (ARDS) führten, welche tödlich verlaufen können (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Kapillarlecksyndrom

Nach Anwendung von Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktoren wurde über Fälle von Kapillarlecksyndrom berichtet. Diese sind im Allgemeinen aufgetreten bei Patienten mit fortgeschrittenen malignen Erkrankungen, bei Sepsis, bei Patienten, die mehrere chemotherapeutische Behandlungen erhalten haben oder die sich einer Apherese nach PBPC Mobilisierung unterzogen haben (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Splenomegalie und Milzruptur

Nach Anwendung von Filgrastim wurde über Fälle von Splenomegalie und Milzruptur berichtet. Einige Fälle von Milzrupturen verliefen tödlich (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Leukozytose und Thrombozytopenie

Nach Anwendung von Filgrastim wurde Leukozytose und Thrombozytopenie berichtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Sichelzellkrisen

In Einzelfällen wurde nach Markteinführung bei Patienten mit Sichelzellanlage oder Sichelzellanämie über Sichelzellkrisen berichtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Kutane Vaskulitis

Es wurde über kutane Vaskulitis bei Patienten berichtet, die mit Filgrastim behandelt wurden.

Myelodysplastisches Syndrom und akute myeloische Leukämie

Es wurde über gelegentliche Fälle von myelodysplastischem Syndrom [MDS] und akuter myeloischer Leukämie [AML] bei Brust- und Lungenkrebspatienten berichtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Kinder und Jugendliche

Daten aus klinischen Studien an Kindern und Jugendlichen zeigen, dass die Sicherheit und Wirksamkeit von Filgrastim sowohl bei Erwachsenen als auch bei Kindern, die eine zytotoxische Chemotherapie erhalten, ähnlich sind. Es wird angenommen, dass es keine altersabhängigen Unterschiede in der Pharmakokinetik von Filgrastim gibt. Das einzige immer wieder berichtete unerwünschte Ereignis war muskuloskelettaler Schmerz, was sich nicht von den Erfahrungen bei Erwachsenen unterscheidet.

Für eine weitergehende Beurteilung der Anwendung von Accofil bei Kindern und Jugendlichen liegen keine ausreichenden Daten vor.

Andere besondere Patientengruppen

Ältere Patienten

Insgesamt wurden keine Unterschiede in der Sicherheit und Wirksamkeit bei Patienten über 65 Jahre im Vergleich zu jüngeren Erwachsenen (>18 Jahre), die eine zytotoxische Chemotherapie erhielten, beobachtet. Die klinische Erfahrung zeigt auch keine Unterschiede im Ansprechen zwischen älteren und jüngeren Patienten. Es gibt keine ausreichenden Daten, um die Anwendung von Accofil bei älteren Patienten für die anderen zugelassenen Filgrastim-Indikationen zu beurteilen.

Kinder und Jugendliche mit SCN

Bei Kindern und Jugendlichen mit schwerer chronischer Neutropenie, die eine chronische Behandlung mit Filgrastim erhielten, wurde über Fälle von verminderter Knochendichte und Osteoporose berichtet.

Überdosierung

Die Auswirkungen einer Überdosierung von Filgrastim sind noch nicht bekannt. Patienten mit schwerer chronischer Neutropenie mit Dosen über 14,5 Mio.E. (145 µg) pro Kilogramm Körpergewicht und Tag zeigten keine Krankheitssymptome. Bei Patienten die eine zytotoxische Chemotherapie mit anschliessender Knochenmarktransplantation erhielten, haben sich Dosierungen bis zu 7,0 Mio.E. (70 µg) pro Kilogramm Körpergewicht als verträglich erwiesen.

Im Falle einer Überdosierung führt das Absetzen von Accofil in der Regel innerhalb von 1 bis 2 Tagen zu einem Abfall der Neutrophilenzahl auf die Hälfte und zu einer Normalisierung der Werte innerhalb von 1 bis 7 Tagen.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

L03AA02

Wirkungsmechanismus

Accofil ist ein Biosimilar.

Filgrastim ist ein hochgradig gereinigtes, unglykosyliertes Protein aus 175 Aminosäuren und wird aus E. coli-Bakterien gewonnen, in deren Genom biotechnologisch das Gen für den humanen Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktor eingefügt wurde.

Accofil ist ein biologisch / biotechnologisch hergestelltes Arzneimittel, das im Wesentlichen einem bereits zugelassenen Filgrastim-Referenzpräparat gleicht (Biosimilar). Accofil und das Filgrastim-Referenzpräparat zeigten in vier verschiedenen Phase I Studien mit gesunden Probanden nach intravenöser und subkutaner Einmalgabe sowie nach subkutaner Mehrfachgabe eine vergleichbare Pharmakokinetik (Bioequivalenz) und bezüglich der absoluten Neutrophilenzahl sowohl für C_max als auch für AUC_t eine vergleichbare Pharmakodynamik (95% KI zwischen 80-125%). In einer einarmigen Phase III Studie mit 110 Patientinnen (PP) mit Brustkrebs (Stadium IIa, IIb oder IIIa) unter TAC-Chemotherapie zeigte Accofil im Vergleich zu publizierten Resultaten des Filgrastim-Referenzpräparates für den primären Endpunkt "Anzahl Tage mit schwerer Neutropenie (<0.5 × 10⁹/l)" sowie den weiteren sekundären Endpunkten eine vergleichbare klinische Wirkung.

Der humane Granulozyten-Kolonie-stimulierende Faktor ist ein Glykoprotein, das die Bildung von funktionsfähigen neutrophilen Granulozyten und deren Freisetzung aus dem Knochenmark steuert.

Pharmakodynamik

Filgrastim führt innerhalb von 24 Stunden nach Verabreichung zu einer deutlichen Steigerung der Anzahl der neutrophilen Granulozyten in der Blutbahn, begleitet von einem leichten Anstieg der Monozytenzahl. Bei einigen Patienten mit schwerer chronischer Neutropenie kann Filgrastim auch die Anzahl der zirkulierenden eosinophilen und basophilen Granulozyten geringfügig bis zum Normwert erhöhen. Einige dieser Patienten weisen bereits vor Beginn der Therapie eine Eosinophilie oder Basophilie auf. Diese Erhöhung des Neutrophilenspiegels im Blut ist im empfohlenen Dosierungsbereich dosisabhängig. Wie in klinischen Studien gezeigt werden konnte, verfügen die als Reaktion auf eine Behandlung mit Filgrastim vom menschlichen Körper produzierten Neutrophilen über eine normale bis erhöhte Fähigkeit zur Phagozytose und zur Superoxidproduktion.

Die Verwendung von Filgrastim allein oder nach einer Chemotherapie mobilisiert die Freisetzung hämatopoetischer Vorläuferzellen in das periphere Blut. Diese Progenitorzellen des peripheren Blutes (Peripheral Blood Progenitor Cells, PBPC) können isoliert und nach einer aplasierenden, zytotoxischen Therapie entweder anstelle von oder zusätzlich zu einer Knochenmarktransplantation infundiert werden. Die PBPC können auch nach einer (stark) myelosuppressiven zytotoxischen Therapie unterstützend gegeben werden. Die Infusion von PBPC beschleunigt die hämatopoetische Wiederherstellung und verkürzt die Risikodauer für hämorrhagische Komplikationen und reduziert die Notwendigkeit von Thrombozytentransfusionen.

Bei gesunden Spendern führt eine für 4 bis 5 aufeinanderfolgende Tage subkutan applizierte Dosis von 10 µg pro kg Körpergewicht und Tag bei der Mehrzahl der Spender zur Gewinnung von ≥4 × 10⁶ CD34⁺-Zellen pro kg Körpergewicht des Empfängers nach zwei Leukapheresen.

Nach Beendigung der Behandlung mit Filgrastim fallen die Neutrophilenspiegel im Blut innerhalb von 1 bis 2 Tagen auf ca. die Hälfte ab und erreichen nach ca. 1 bis 7 Tagen wieder normale Werte. Die Therapie mit Filgrastim führt zu einer signifikanten Verringerung von Auftreten, Schweregrad und Dauer einer Neutropenie bzw. des neutropenischen Fiebers, die häufig nach Durchführung einer zytostatischen Chemotherapie oder einer aplasierenden Chemotherapie mit anschliessender Knochenmarktransplantation beobachtet werden. Patienten, die zusätzlich zu einer Chemotherapie auch mit Filgrastim behandelt werden, müssen weniger häufig und weniger lange stationär aufgenommen werden. Ferner benötigen sie weniger Antibiotikagaben verglichen mit Patienten, die sich einer Chemotherapie ohne Zusatzbehandlung unterzogen haben.

Die Behandlung mit Filgrastim verringert die Dauer der febrilen Neutropenie, des Einsatzes von Antibiotika sowie der Hospitalisierung im Anschluss an eine Induktionschemotherapie bei Patienten mit akuter myeloischer Leukämie signifikant. Das Auftreten von Fieber sowie von dokumentierten Infekten wurde unter diesen Bedingungen nicht reduziert. Bei Patienten mit bereits vor Therapiebeginn tiefen Leukozytenwerten aufgrund reduzierter Markreserven (z.B. nach ausgedehnter Strahlentherapie und/oder nach wiederholten Chemotherapiezyklen) ist die Wirkung von G-CSF noch nicht bewiesen. Bei diesen Patienten kann eine G-CSF-Therapie die übliche Dosisadaptation der Chemotherapeutika vorläufig nicht ersetzen.

Eine retrospektive europäische Studie untersuchte die Anwendung von G-CSF nach allogener Knochenmarktransplantation bei Patienten mit akuter Leukämie. Diese Studie wies darauf hin, dass bei der Anwendung von G-CSF eine Erhöhung des Risikos von Graft-versus-Host-Disease (GvHD), behandlungsbedingter Mortalität (treatment related mortality, TRM) und Mortalität vorliegt. Bei einer separaten retrospektiven internationalen Studie bei Patienten mit akuter und chronisch-myeloischer Leukämie wurde kein Einfluss auf GvHD, TRM und Mortalität beobachtet. Eine Metaanalyse von allogenen Transplantationsstudien, die Ergebnisse von neun prospektiven randomisierten Studien, acht retrospektiven Studien und einer Fall-kontrollierten Studie beinhaltete, zeigte keinen Einfluss auf das Risiko für eine akute oder chronische GvHD oder eine frühzeitige behandlungsbedingte Mortalität.

Relatives Risiko (95% KI) von Graft-versus-Host-Reaktion (GvHD) und behandlungsbedingter Mortalität (TRM) nach Behandlung mit G-CSF nach Knochenmarktransplantation
Publikation	Zeitraum der Studie	N	Akute Grad II-IV GvHD	Chronische GvHD	TRM
Meta-Analyse (2003)	1986-2001^a	1198	1,08 (0,87; 1,33)	1,02 (0,82; 1,26)	0,70 (0,38; 1,31)
Europäische retrospektive Studie (2004)	1992-2002^b	1789	1,33 (1,08; 1,64)	1,29 (1,02; 1,61)	1,73 (1,30; 2,32)
Internationale retrospektive Studie (2006)	1995-2000^b	2110	1,11 (0,86; 1,42)	1,10 (0,86; 1,39)	1,26 (0,95; 1,67)

^aDie Analyse beinhaltete Studien, bei denen während dieser Zeit Knochenmarktransplantationen eingeschlossen waren; einige Studien verwendeten GM-CSF (Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor)

^bDie Analyse beinhaltete Patienten, die in diesem Zeitraum eine Knochenmarktransplantation erhalten hatten

Die Behandlung mit Filgrastim von Kindern oder Erwachsenen mit schwerer chronischer Neutropenie (schwere kongenitale Neutropenie, zyklische Neutropenie, idiopathische Neutropenie) führt zu einer Erhöhung der absoluten Neutrophilenzahl im peripheren Blut und einer Verminderung von Infektionen und den damit zusammenhängenden Folgen.

Die Verwendung von Filgrastim bei HIV-Patienten hält die Neutrophilenzahl im Normalbereich, wodurch antivirale Medikamente und/oder andere myelosuppressive Präparate in der üblichen Dosierung verabreicht werden können. Es gibt keine Anhaltspunkte dafür, dass bei HIV-Patienten, die mit Filgrastim behandelt werden, die Proliferation des HIV-Virus angeregt wird.

Wie auch bei anderen hämatopoetischen Wachstumsfaktoren beobachtet, zeigt G-CSF in vitro einen stimulierenden Effekt auf das Wachstum menschlicher Endothelzellen.

Klinische Wirksamkeit

Keine Angaben.

Pharmakokinetik

Absorption

Sowohl nach subkutaner als auch intravenöser Gabe von Filgrastim wurde ein linearer Zusammenhang zwischen der Dosis und der Serumkonzentration von Filgrastim festgestellt. Nach einmaliger Verabreichung von Filgrastim in Dosen zwischen 1,7 und 69,0 µg/kg Körpergewicht (i.v. Kurzinfusion über 30 Minuten) wurden Spitzenkonzentrationen im Serum zwischen 5 und 1840 ng/ml gefunden. Nach s.c. Verabreichung der empfohlenen Dosis wurden Serumkonzentrationen von bis zu 118 ng/ml gemessen, die während eines Zeitraums von 8 bis 16 Stunden oberhalb von 10 ng/ml geblieben sind. Das ermittelte Verteilungsvolumen im Blut lag bei ca. 150 ml/kg.

Distribution

Keine Angaben.

Metabolismus

Keine Angaben.

Elimination

Sowohl nach s.c. als auch nach i.v. Verabreichung folgte die Clearance von Filgrastim einer Kinetik erster Ordnung. Die bestimmte Gesamtkörper-Clearance war 0,6 ml pro Minute und kg. Die durchschnittliche Eliminationshalbwertzeit betrug ca. 3,5 Stunden.

Unter einer Dauerinfusion mit Filgrastim über bis zu 28 Tage bei Patienten nach autologer Knochenmarktransplantation ergaben sich vergleichbare Halbwertzeiten ohne Anzeichen einer Kumulation.

Das pharmakokinetische Profil bei einer Konzentration von 0,96 mg/ml weist einen unbedeutenden, konzentrationsbedingten Unterschied gegenüber den niedrigeren Konzentrationen von 0,6 mg/ml und 0,3 mg/ml auf. Dieser Unterschied hat keinen Einfluss auf das pharmakodynamische Ansprechen insgesamt (gemessen anhand des Ansprechens der Neutrophilen).

Kinetik spezieller Patientengruppen

Leber- und Nierenfunktionsstörungen

In einer Studie an 12 Patienten mit unterschiedlichen Nierenfunktionsstufen wurden bei Probanden mit Nierenerkrankungen im Endstadium im Vergleich zu gesunden Probanden und Patienten mit mässiger Niereninsuffizienz eine Zunahme von C_max und der AUC sowie eine Abnahme des Verteilungsvolumens und der Clearance beobachtet. Da die ANC Mittelwertprofile über die unterschiedlichen Nierenfunktionsstufen, einschliesslich Nierenerkrankungen im Endstadium, ähnlich waren, ist eine Dosisanpassung von Filgrastim bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen nicht notwendig. Die Resultate einer Studie an 12 Patienten mit Beeinträchtigung der Leberfunktion zeigen, dass die Pharmakokinetik und die Pharmakodynamik von Filgrastim bei Probanden mit eingeschränkter Leberfunktion und Gesunden ähnlich sind. Daher ist eine Dosisanpassung bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion nicht notwendig.

Präklinische Daten

Bei bestimmten malignen Zellen wurde die Expression von Rezeptoren für G-CSF (Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor) nachgewiesen. Die Möglichkeit, dass Filgrastim bei manchen Tumortypen als Wachstumsfaktor wirkt, ist nicht auszuschliessen.

Das karzinogene Potenzial von Filgrastim ist nicht untersucht worden. Filgrastim induzierte weder bei Vorliegen noch bei Fehlen eines arzneimittel-metabolisierenden Enzymsystems Genmutationen in Bakterien. Filgrastim hatte keine beobachtbare Wirkung auf die Fertilität männlicher oder weiblicher Ratten oder deren Trächtigkeitsverlauf bei Dosierungen bis zu 500 mcg/kg.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Accofil sollte nicht mit Kochsalzlösung verdünnt werden. Bezüglich der Kompatibilität von Accofil mit Kunststoffen nach Verdünnen zur Infusion siehe «Hinweise für die Handhabung».

Haltbarkeit

Accofil Fertigspritzen sind nur zum einmaligen Gebrauch bestimmt.

Nicht gebrauchte Restlösung ist zu verwerfen.

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Im Kühlschrank (2-8 °C) lagern.

Sollte Accofil versehentlich Temperaturen unter dem Gefrierpunkt ausgesetzt sein, hat dies keine nachteiligen Auswirkungen auf die Stabilität des Präparates.

Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Im Rahmen der Haltbarkeit kann das Arzneimittel aus dem Kühlschrank genommen und einmalig über einen Zeitraum von bis zu 15 Tagen bei Raumtemperatur (nicht über 25 °C) gelagert werden. Nach Ablauf dieses Zeitraums darf das Arzneimittel nicht wieder in den Kühlschrank zurückgelegt werden und muss entsorgt werden.

Die chemische und physikalische Stabilität der verdünnten Infusionslösung wurde für 24 Stunden bei 2 °C bis 8 °C nachgewiesen. Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Produkt sofort verwendet werden. Wenn es nicht sofort eingesetzt wird, ist der Anwender für die Dauer und die Bedingungen der Aufbewahrung verantwortlich. Sofern die Verdünnung nicht unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgt, ist diese nicht länger als 24 Stunden bei 2 °C bis 8 °C aufzubewahren.

Hinweise für die Handhabung

Hinweise zur Verdünnung von Accofil zur Infusion

Accofil kann bei Bedarf mit 5%iger Glukoselösung für Injektionszwecke verdünnt werden. Aus der verdünnten Lösung heraus kann Filgrastim an Glas oder Kunststoffe adsorbiert werden. Nach vorschriftsmässiger Verdünnung zur Infusion ist die Lösung jedoch mit Glas und mit Kunststoffen wie Polyvinylchlorid, Polypropylen sowie Copolymerisaten aus Polyäthylen und Polypropylen kompatibel. Beträgt die Konzentration von Filgrastim nach Verdünnung weniger als 1,5 Mio.E. (15 µg) pro ml Infusionslösung, so sollte Humanalbumin (Endkonzentration 2 mg Albumin/ml Infusionslösung) zugesetzt werden.

Verdünnungsbeispiel: Beträgt das angestrebte Volumen der verdünnten Lösung 20 ml, der Gehalt an Filgrastim darin aber weniger als 30 Mio.E. (300 µg), so sollten 0,2 ml einer 20%igen Humanalbuminlösung zugesetzt werden.

Accofil sollte jedoch keinesfalls auf eine Konzentration unter 0,2 Mio.E. (2 µg) pro ml Infusionslösung verdünnt werden.

Accofil enthält kein Konservierungsmittel. Wegen des möglichen Risikos einer mikrobiellen Kontamination sind Accofil Fertigspritzen nur zum einmaligen Gebrauch bestimmt. Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

Verwendung der Fertigspritze mit Nadelschutzsystem

Das Nadelschutzsystem bedeckt die Nadel nach der Injektion, um Nadelstichverletzungen vorzubeugen. Die normale Bedienung der Spritze wird hierdurch nicht beeinträchtigt. Drücken Sie den Kolben herunter und drücken Sie am Ende der Injektion fest auf den Kolben, um sicherzustellen, dass die Entleerung der Spritze abgeschlossen ist. Halten Sie die Haut fest, bis die Injektion abgeschlossen ist. Halten Sie die Spritze ruhig und heben Sie Ihren Daumen langsam vom Kolben ab. Der Kolben bewegt sich mit Ihrem Daumen nach oben und die Feder zieht die Nadel von der Injektionsstelle zurück, in den Nadelschutz.

Fertigspritze nicht verwenden, wenn sie auf eine harte Oberfläche fallen gelassen wurde.

Zulassungsnummer

66715 (Swissmedic).

Packungen

Accofil 30:

Fertigspritzen mit Nadelschutzsystem zu 0,5 ml Injektionslösung: 1, 5 [A]

Accofil 48:

Fertigspritzen mit Nadelschutzsystem zu 0,5 ml Injektionslösung: 1, 5 [A]

Zulassungsinhaberin

Accord Healthcare AG, 4103 Bottmingen

Stand der Information

Januar 2023.

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Accofil®

Zusammensetzung

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Dosierung/Anwendung

Kontraindikationen

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Interaktionen

Schwangerschaft, Stillzeit

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Unerwünschte Wirkungen

Überdosierung

Eigenschaften/Wirkungen

Pharmakokinetik

Präklinische Daten

Sonstige Hinweise

Zulassungsnummer

Packungen

Zulassungsinhaberin

Stand der Information

AccupaqueGE Healthcare AGV08AB02Iohexolum54637Indikationserweiterung

Accupaque

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Iohexolum

Hilfsstoffe

Trometamolum, Natrii calcii edetas, Acidum hydrochloridum (zur pH-Einstellung), Aqua ad iniectabile.

Accupaque 300 mg I/ml resp. 350 mg I/ml: maximaler Natriumgehalt 0,012 mg/ml.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Accupaque ist ein nichtionisches, monomeres, triiodiertes, wasserlösliches Röntgenkontrastmittel. Injektionslösung zur intravenösen, intraarteriellen und intrathekalen Anwendung sowie zur Anwendung in Körperhöhlen:

Accupaque 300: 1 ml enthält: Iohexolum 647 mg entspr. einem Iodgehalt von 300 mg/ml.

	50 ml	100 ml	200 ml	500 ml
Iohexolum [g]	32,35	64,7	129,4	323,5
Iodum [g]	15	30	60	150

Accupaque 350: 1 ml enthält: Iohexolum 755 mg entspr. einem Iodgehalt von 350 mg/ml.

	50 ml	100 ml	200 ml	500 ml
Iohexolum [g]	37,75	75,5	151,0	377,5
Iodum [g]	17,5	35	70	175

Die gebrauchsfertige Injektionslösung hat folgende Osmolalitäts- und Viskositätswerte:

Accupaque	300	350
Osmolalität (Osm/kg H₂O) bei 37°C	0,64	0,78
Viskosität (mPa•s) bei 20°C Viskosität (mPa•s) bei 37°C	11,6 6,1	23,3 10,6
pH	6,8 – 7,6	6,8 – 7,6
Molekulargewicht [g/mol]	821,1

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Röntgenkontrastmittel für Erwachsene und pädiatrische Population für die Kardioangiographie, Arteriographie, Urographie, Phlebographie und CT-Kontrastverstärkung.

Zervikale Myelographie, Anwendung in Körperhöhlen (z.B. Arthrographie; Hysterosalpingographie).

Kontrastmittelverstärkte Mammographie (CEM) bei erwachsenen Frauen zur Beurteilung und Erkennung bekannter oder verdächtiger Läsionen der Brust,

– als Ergänzung zur Mammographie (mit oder ohne Ultraschall) oder

– als Alternative zur Magnetresonanztomographie (MRT), wenn die MRT kontraindiziert oder nicht verfügbar ist.

Dosierung/Anwendung

Zur intravenösen, intraarteriellen, intrathekalen Anwendung sowie in Körperhöhlen. Vor der Verwendung sollte die Injektionslösung auf Körpertemperatur erwärmt werden, weil Kontrastmittel dann besser verträglich sind und sich aufgrund der geringeren Viskosität leichter injizieren lassen.

Eine ausreichende Hydratation vor und nach der Gabe des Kontrastmittels ist zu gewährleisten.

Bei reduzierter Nierenfunktion, bei Herz-Kreislauf-Insuffizienz sowie bei schlechtem Allgemeinzustand muss die Kontrastmitteldosis so gering wie möglich gehalten werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Bei solchen Patienten ist es ratsam, die Nierenfunktion über mindestens drei Tage nach der Untersuchung zu beobachten.

Intravasale Kontrastmittelgaben sind möglichst am liegenden Patienten vorzunehmen.

Empfindlichkeitsreaktionen können unabhängig der Dosis und der Anwendungsart auftreten. Leichte Symptome können erste Anzeichen einer schweren anaphylaktischen Reaktion sein. Die Gabe des Kontrastmittels muss sofort gestoppt werden und wenn nötig, eine spezifische Therapie via Gefässsystem verabreicht werden. Bei jeder Untersuchung müssen deshalb die personellen Voraussetzungen für Notfalltherapie gegeben und das notwendige Material verwendungsbereit sein (Sauerstoff, Adrenalin, Infusionsmaterial, Intubations- und Beatmungsmöglichkeiten u.a.). Bei drohendem Schockzustand muss die Verabreichung des Kontrastmittels sofort gestoppt werden und wenn nötig, mit einer spezifischen intravenösen Behandlung begonnen werden. Es ist unbedingt erforderlich, mit der Anwendung der Notfallmassnahmen vertraut zu sein, sowie ratsam, immer einen Verweilkatheter bzw. Kanüle für einen raschen intravenösen Zugang während der Dauer der Röntgenuntersuchung verfügbar zu haben.

Übliche Dosierung

Die Dosis richtet sich u.a. nach Alter, Gewicht, Herz- und Nierenfunktion, Allgemeinzustand technischen Möglichkeiten, klinischen Fragestellung, Untersuchungsmethode und Untersuchungsregion. Die Gesamtdosis von 1,5 g Iodum pro kg Körpergewicht sollte pro Untersuchungstag nicht überschritten werden. Die geeignete Iodkonzentration und das erforderliche Volumen sind im Einzelfall vom Arzt festzulegen.

Bei reduzierter Nierenfunktion, bei Herz-Kreislauf-Insuffizienz sowie bei schlechtem Allgemeinzustand muss die Kontrastmitteldosis so gering wie möglich gehalten werden (siehe auch Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen). Bei solchen Patienten ist es ratsam, die Nierenfunktion über mindestens drei Tage nach der Untersuchung zu beobachten.

Intravasale Kontrastmittelgaben sind möglichst am liegenden Patienten vorzunehmen.

Der Patient sollte in den letzten zwei Stunden vor der Untersuchung nichts mehr essen.

Anhaltspunkt für die Wahl der Konzentration und des Volumens siehe folgende Tabelle.

Dosierung für Erwachsene

Indikation/Untersuchung	Konzentration	Volumen	Kommentar
Intravenöse Anwendung
Urographie	300 mg I/ml oder 350 mg I/ml	40 - 80 ml 40 - 80 ml	80 ml können in gewissen Fällen überschritten werden
Phlebographie (Bein)	300 mg I/ml	20 - 100 ml pro Bein
Digitale Subtraktions-angiographie (DSA i.v.)	300 mg I/ml oder 350 mg I/ml	20 - 60 ml/ Injektion 20 - 60 ml/ Injektion	Flussrate: 8 - 12 ml/s in die V. cubitalis 10 - 20 ml/s in die V. cava
Kontrastmittelverstärkte Mammographie (CEM)	300 mg I/ml oder 350 mg I/ml	Dosis (je kg Köpergewicht) 1.5 ml/kg 1.3 ml/kg
CT Kontrastverstärkung	300 mg I/ml oder 350 mg I/ml	100 - 200 ml/ Injektion 100 - 150 ml/ Injektion	Die Gesamt-menge Iodum liegt normalerweise bei 30 - 60 g
Intraarterielle Anwendung
Arteriographie:
·Aortenbogen	300 mg I/ml	30 - 40 ml/ Injektion	Volumen hängt von der Injektionsstelle ab
·Selektiv cerebral	300 mg I/ml	5 - 10 ml/ Injektion
·Femoral	300 mg I/ml oder 350 mg I/ml	30 - 50 ml/ Injektion
·Aortographie	350 mg I/ml	40 - 60 ml/ Injektion
·Verschiedene	300 mg I/ml	abhängig von der Art der Unter-suchung
Kardioangiographie:
·Linksventrikulär- und Aortenwurzel-Injektion ·Selektive Koronar-arteriographie	350 mg I/ml 350 mg I/ml	30 - 60 ml/ Injektion 4 - 8 ml/ Injektion
Digitale Subtraktionsangio-graphie (DSA i.a.)	300 mg I/ml	1 - 15 ml/ Injektion	bis zu 30 ml/ Injektion können eingesetzt werden, je nach Applikationsort

Intrathekale Anwendung
Zervikale Myelographie (lumbale Injektion)	300 mg I/ml	7 - 10 ml	Um mögliche unerwünschte Reaktionen zu minimieren, sollte eine Gesamtdosis von 3 g Iodum bei der intrathekalen Anwendung nicht überschritten werden.
Zervikale Myelographie (laterale zervikale Injektion)	300 mg I/ml	6 - 8 ml
Anwendung in Körperhöhlen
Arthrographie	300 mg I/ml oder 350 mg I/ml	5 - 15 ml 5 - 10 ml
Hysterosalpingographie (HSG)	300 mg I/ml	15 - 25 ml

Dosierung für pädiatrische Population

Indikation/Untersuchung	Konzentration	Volumen	Kommentar
Intravenöse Anwendung
Urographie: ·Kinder < 7 kg ·Kinder > 7 kg	300 mg I/ml 300 mg I/ml	3 ml/kg KG 2 ml/kg KG	max. 40 ml
CT Kontrastverstärkung	300 mg I/ml	1 - 3 ml/kg KG bis zu 40 ml	In Ausnahme-fällen können bis 100 ml gegeben werden
Intraarterielle Anwendung
Kardioangiographie	300 mg I/ml oder 350 mg I/ml	max. 8 ml/kg KG	in Abhängigkeit von Alter, Gewicht, Pathologie

Kontraindikationen

·Schwerwiegende Überempfindlichkeit nach Gaben von Accupaque oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung in der Anamnese.

·Manifeste Hyperthyreose und manifeste Thyreotoxikose.

·Während einer Schwangerschaft oder bei akuter Entzündung im Beckenbereich ist eine Hysterosalpingographie kontraindiziert.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Generelle Vorsichtsmassnahmen beim Gebrauch nicht-ionischer Kontrastmittel

Vorbereitung auf Notfälle: Bei Anwendung iodhaltiger Kontrastmittel sollte immer die Möglichkeit einer Überempfindlichkeit bis hin zu schweren lebensbedrohlichen, tödlichen anaphylaktischen/ anaphylaktoiden Reaktionen (kardiovaskuläre (Schock) oder respiratorische (Larynxödem, Bronchospasmus) sowie abdominale Symptome, Urtikaria, Angioödem oder neurologische Komplikationen) in Betracht gezogen werden. Unabhängig von der Menge und Art der Verabreichung, können Symptome wie Angioödem, Konjunktivitis, Husten, Juckreiz, Schnupfen, Niesen und Urtikaria auf eine schwere anaphylaktische Reaktion hindeuten, die behandelt werden muss. Bei drohendem Schockzustand muss die Verabreichung des Kontrastmittels sofort gestoppt werden und falls notwendig, mit einer spezifischen intravenösen Behandlung begonnen werden. Die Ausstattung für erweiterte lebenserhaltende Massnahmen sollten jederzeit zur Verfügung stehen

Hydratation: Eine adäquate Hydratation vor und nach der Kontrastmittelgabe muss gewährleistet sein. Falls notwendig sollte eine intravenöse Hydratation erfolgen, bis das Kontrastmittel komplett ausgeschieden ist. Dies gilt besonders für Patienten mit einer Dys- oder Paraproteinämie wie multiples Myelom, Diabetes mellitus, Nierenfunktionsstörungen, Hyperurikämie ebenso für Kinder, Säuglinge und Kleinkinder (< 1 Jahr), Neugeborene, ältere Menschen und Patienten mit schlechtem Allgemeinzustand. Bei Risikopatienten muss der Wasser- und Elektrolythaushalt kontrolliert werden und auf Symptome eines abfallenden Kalziumserumspiegels sollte geachtet werden. Aufgrund des Risikos einer Dehydration verursacht durch Diuretika ist zuerst eine Rehydration mit Wasser und Elektrolyten notwendig, um das Risiko einer akuten Nierenschädigung zu limitieren. Vorsicht ist geboten bei Patienten mit schweren Herzkrankheiten und pulmonaler Hypertonie, da diese hämodynamische Veränderungen oder Arrhythmien entwickeln können.

Beobachtungszeit: Nach der Kontrastmittelgabe sollte der Patient noch während mindestens 30-60 Min. beobachtet werden, da die Mehrzahl der schweren unerwünschten Wirkungen in diesem Zeitraum auftreten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Erfahrung hat jedoch gezeigt, dass Überempfindlichkeit als Spätreaktion, nach mehreren Stunden oder Tagen post injectionem auftreten kann.

Extravasation: Die extravasale Gabe eines Kontrastmittels kann in seltenen Fällen lokale Schmerzen, Ödeme und Erythem provozieren, die gewöhnlich folgenlos abklingen. Entzündungen und sogar Gewebsnekrose wurden beobachtet. Routinemässig sollte die betroffene Stelle hochgelagert und gekühlt werden. In Fällen eines Kompartmentsyndroms sollte die Dekompression chirurgisch erfolgen.

Allergoide bzw. anaphylaktoide Reaktionen (Überempfindlichkeitsreaktionen)

Jeder Kontrastmittelverabreichung sollte eine ausführliche Anamnese vorausgehen. Bei Patienten mit einer allergischen Diathese und bei Patienten mit bekannten Überempfindlichkeitsreaktionen ist eine strenge Indikationsstellung erforderlich. Traten Allergie, Asthma oder ausgeprägte unerwünschte Reaktionen bei der Gabe anderer iodierter Kontrastmittel auf, ist Vorsicht geboten. Eine Prämedikation mit Kortikosteroiden oder Histamin H1- und H2-Antagonisten sollte für diese Fälle in Betracht gezogen werden. Ein anaphylaktischer Schock kann dadurch aber nicht verhindert werden. Erste Symptome können sogar verschleiert werden.

Gewöhnlich manifestieren sich Überempfindlichkeitsreaktionen als leichte Atemwegs- oder Hautbeschwerden, wie leichte Atemschwierigkeiten, Rötungen der Haut (Erythema), Urtikaria, Pruritus oder Gesichtsödem. Schwerwiegende Reaktionen wie Angioödem, subglottisches Ödem, Bronchospasmus und Schock sind selten. Gewöhnlich treten diese Reaktionen innerhalb einer Stunde nach Kontrastmittelgabe auf. In seltenen Fällen kommt es jedoch auch zu Spätreaktionen (nach Stunden bis Tagen), aber diese Fälle sind selten lebensbedrohend und betreffen vorwiegend die Haut. Derartige Ereignisse sind aufgrund ihres unregelmässigen Auftretens im Einzelfall nicht vorhersehbar, es ist jedoch bekannt, dass allergoide Kontrastmittelreaktionen vor allem bei Patienten mit allergischer Disposition (Allergien) und/oder Asthma bronchiale und bei Patienten mit bekannten Überempfindlichkeitsreaktionen auf Kontrastmittel häufiger auftreten.

Bei Patienten mit Bronchialasthma ist insbesondere das Risiko des Auftretens von Bronchospasmen erhöht. Patienten, die β-adrenerge Blocker verwenden, insbesondere Asthmatiker, können eine niedrigere Schwelle für Bronchospasmen haben und weniger auf eine Behandlung mit β-Agonisten und Adrenalin ansprechen, was die Verwendung höherer Dosen erforderlich machen kann. Bei diesen Patienten können auch atypische Symptome einer Anaphylaxie auftreten, die als vagale Reaktion missinterpretiert werden können.

Bei jeder Untersuchung müssen deshalb die personellen Voraussetzungen für die Notfalltherapie gegeben, und das notwendige Material verwendungsbereit sein (Sauerstoff, Adrenalin, Infusionsmaterial, Intubations- und Beatmungsmöglichkeiten u.a.). Bei drohendem Schockzustand muss die Verabreichung des Kontrastmittels sofort gestoppt werden und falls notwendig, mit einer spezifischen intravenösen Behandlung begonnen werden. Es ist unbedingt erforderlich, mit der Anwendung der Notfallmassnahmen vertraut zu sein. Es ist ratsam, immer einen Verweilkatheter bzw. Kanüle für einen raschen intravenösen Zugang während der Dauer der Röntgenuntersuchung verfügbar zu haben.

Schilddrüsenfunktions-Störungen

Hyperthyreose

Iodhaltige Röntgenkontrastmittel beeinflussen die Schilddrüsenfunktion aufgrund ihres Gehaltes an freiem Iodid und können bei prädisponierten Patienten zu einer Hyperthyreose oder sogar zu einer thyreotoxischen Krise führen. Um diese Stoffwechselstörung zu vermeiden, ist es notwendig, mögliche thyreoidale Risikofaktoren zu erfassen. Gefährdet sind Patienten mit manifester, aber noch nicht erkannter Hyperthyreose, latenter Hyperthyreose (z.B. Knotenstruma) oder funktioneller Autonomie (oft z.B. ältere Patienten, speziell in Regionen mit Jodmangel). Bei potenziell gefährdeten Patienten muss vor der Untersuchung die Schilddrüsenfunktion geklärt und eine Hyperthyreose ausgeschlossen werden. Eine vorbeugende medikamentöse Schilddrüsenblockade ist zu erwägen. Bei Patienten mit Struma nodosa besteht die Gefahr, dass sie nach der Injektion eines iodhaltigen Kontrastmittels Hyperthyreose entwickeln.

Hypothyreose

Nach Verabreichung von iodhaltigen Kontrastmitteln bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten, einschließlich Kleinkindern, wurde über Schilddrüsenfunktionstests berichtet, die auf eine Hypothyreose oder eine vorübergehende Schilddrüsensuppression hinweisen. Einige Patienten wurden wegen Hypothyreose behandelt (siehe «Pädiatrische Population»).

Schilddrüsenfunktionstests

Vor der Verabreichung eines iodhaltigen Kontrastmitteln sollte sichergestellt werden, dass der Patient nicht kurz vor einem Schilddrüsenscan oder einem Schilddrüsenfunktionstest steht oder einer Behandlung mit radioaktivem Iod, da die Gabe von iodhaltigen Kontrastmitteln, unabhängig von der Route, Hormon-Assays und die Iod-Aufnahme der Schilddrüse oder Metastasen bei Schilddrüsenkrebs stören kann, bis die Uriniodausscheidung wieder normalisiert ist.

Koagulopathie

Schwerwiegende, selten tödliche, thromboembolische Ereignisse, die zu Myokardinfarkt und Schlaganfall führten, wurden während angiokardiographischer Verfahren sowohl mit ionischen als auch mit nichtionischen Kontrastmitteln erfasst. Katheterangiographie mit Kontrastmitteln birgt das Risiko, ein tromboembolisches Ereignis zu verursachen. Wenn vaskuläre Katheterisierungsmassnahmen ergriffen werden, sollte die angiographische Technik sorgfältig überwacht und der Katheter häufig (z.B. mit heparinisierter physiologischer Kochsalzlösung) durchgespült werden, um das Risiko einer verfahrensbedingten Thrombose und Embolie zu minimieren. Bei der Katheterisierung ist zu berücksichtigen, dass neben dem Kontrastmittel zahlreiche andere Faktoren die Entstehung thromboembolischer Ereignisse beeinflussen können; dazu zählen: Dauer des Untersuchungsverfahrens, Zahl der Injektionen, Art des Katheter- und Spritzenmaterials, bestehende Grunderkrankungen und Begleitmedikation. Die Untersuchung sollte so kurz wie möglich gehalten werden. Vorsicht ist geboten bei Patienten mit Homozystinurie (Risiko für Thromboembolie).

In vitro haben nicht-ionische Kontrastmittel einen schwächeren gerinnungshemmenden Effekt als ionische Kontrastmittel.

Herzkreislauf-Störungen

Vorsicht ist geboten bei Patienten mit schweren Herzkrankheiten/Herzkreislaufkrankheiten und Lungenhochdruck, weil diese hämodynamische Veränderungen oder eine Arrhythmie entwickeln können. Dies gilt vor allem nach intrakoronarer, linksventrikulärer und rechtsventrikulärer Kontrastmittelapplikation. Für kardiale Reaktionen besonders gefährdet sind Patienten mit Herzinsuffizienz, mit schwerer koronarer Herzkrankheit, mit instabiler Angina pectoris, mit Erkrankungen der Herzklappen, mit kurz zurückliegendem Herzinfarkt, mit koronaren Bypässen und Patienten mit pulmonaler Hypertonie. Bei älteren Patienten und bei Patienten mit vorbestehenden Herzerkrankungen treten Reaktionen mit ischämischen EKG-Veränderungen und Arrhythmien häufiger auf. Bei Patienten mit Herzinsuffizienz kann die intravasale Injektion von Kontrastmitteln pulmonale Ödeme auslösen.

Nierenfunktions-Störungen

Der Einsatz iodhaltiger Kontrastmittel kann eine Erhöhung des Serumkreatinin-Wertes und eine akute Nierenschädigung, zur Folge haben. Als prädisponierende Faktoren gelten: Nierenerkrankungen in der Anamnese, vorausgegangene Nierenversagen nach Kontrastmittelgabe, bestehende Niereninsuffizienz, Alter über 60 Jahre, Dehydratation, fortgeschrittene Gefässsklerose, dekompensierte Herzinsuffizienz, hohe Kontrastmitteldosen und Mehrfachinjektionen, direkte Kontrastmittelverabreichung in die Arteria renalis, Exposition mit weiteren Nephrotoxinen, schwere und chronische Hypertonie, Hyperurikämie und Paraproteinämie (multiples Myelom, Makroglobulinämie Waldenström, Plasmozytom) oder Dysproteinämie.

Um eine akute Nierenschädigung nach einer Kontrastmittelgabe zu vermeiden, ist bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen und Diabetes mellitus sowie Patienten mit Paraproteinämie besondere Sorgfalt geboten, Präventivmassnahmen umfassen:

·Die Identifizierung der Patienten mit hohem Risiko.

·Die Gewährleistung einer ausreichenden Hydratation vor und auch nach der Kontrastmittelgabe.

·Vermeidung zusätzlicher Belastungen der Nieren, wie nephrotoxische Medikamente, orale Präparate zur Cholezystographie, Abklemmen von Arterien, renale arterielle Angioplastie, grössere chirurgische Eingriffe, solange das Kontrastmittel nicht vollständig eliminiert ist.

·Eine weitere Kontrastmitteluntersuchung muss so lange verschoben werden, bis die Nierenfunktions-Ausgangswerte wieder erreicht sind.

·Reduktion der Dosis auf das unbedingt Notwendige.

Eine erneute Untersuchung mit Kontrastmittel sollte erst dann durchgeführt werden, wenn die Nierenfunktion wieder das Ausgangsniveau erreicht hat.

Iodhaltige Kontrastmittel können mittels Dialyse eliminiert werden. Dialysepflichtige Patienten können iodhaltige Kontrastmittel für radiologische Untersuchungen erhalten. Kontrastmittelapplikation und Hämodialyse müssen nicht zeitlich aufeinander abgestimmt werden.

Diabetes Patienten, die Metformin erhalten

Intravaskuläre Kontrastmitteluntersuchungen mit iodhaltigen Kontrastmitteln können zu einer akuten Veränderung der Nierenfunktion führen und wurden bei Patienten, die Metformin erhalten, mit einer Laktatazidose in Verbindung gebracht, insbesondere bei Patienten mit diabetischer Nephropathie. Zur Vorbeugung einer Azidose sollte bei diesen Patienten, die Metformin erhalten, vor der intravaskulären Verabreichung der Serumkreatininspiegel gemessen und folgende Vorsichtsmassnahmen unter den jeweiligen Bedingungen getroffen werden:

·Serumkreatinin bzw. Nierenfunktion normal (<130 μmol/l)

Die Metformin-Behandlung sollte zum Zeitpunkt der Kontrastmittelverabreichung gestoppt und erst 48 Stunden später oder nach Normalisierung der Nierenfunktion bzw. des Serumkreatinins wieder aufgenommen werden.

·Serumkreatinin bzw. Nierenfunktion abnormal (>130 μmol/l)

Die Metformin-Behandlung sollte gestoppt und die Kontrastmitteluntersuchung auf 48 Stunden später verschoben werden. Metformin sollte erst wieder verabreicht werden, wenn Nierenfunktion bzw. Serumkreatinin unverändert sind.

·Notfälle

In Notfällen, wenn die Nierenfunktion abnormal oder unbekannt ist, muss der Arzt Nutzen/Risiko der Kontrastmitteluntersuchung abwägen und folgende Vorsichtsmassnahmen beachten: Metformin-Behandlung einstellen, Patient ausreichend hydratisieren (bis 24 h nach der Anwendung), Nierenfunktion beobachten (Serumkreatinin) und Patient auf Anzeichen einer Azidose (Serum-Laktat-Spiegel, Blut-pH-Wert) überwachen.

Patienten mit Störungen der Leber- und der Nierenfunktion

Im Falle einer schweren Niereninsuffizienz kann eine zusätzliche, schwere Funktionsstörung der Leber zu einer ernsthaft verzögerten Ausscheidung des Kontrastmittels führen, die gegebenenfalls eine Hämodialyse erfordert.

ZNS Störungen

Patienten mit akuten Hirnkrankheiten, Tumoren oder Epilepsie sind für neurologische Komplikationen wie Koma, Parese, Verwirrtheitszustand, visuelle Störungen, Somnolenz und Krampfanfälle prädisponiert und benötigen spezielle Aufmerksamkeit. Einige wenige Patienten haben nach der Myelographie vorübergehend einen vorübergehenden Hörverlust oder sogar Taubheit erlebt, die wahrscheinlich von einem Druckabfall der Spinalflüssigkeit infolge einer Lumbalpunktion ausgelöst wird.

Bei der Anwendung von Kontrastmitteln wie Iohexolum wurde über Enzephalopathie berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Eine kontrastmittel-induzierte Enzephalopathie kann sich durch Symptome und Anzeichen einer neurologischen Dysfunktion wie Kopfschmerzen, visuelle Störungen, kortikale Blindheit, Verwirrtheitszustand, Krampfanfälle, Koordinationsverlust, Hemiparese, Aphasie, Bewusstlosigkeit, Koma und Hirnödem manifestieren. Die Symptome treten normalerweise innerhalb von Minuten bis Stunden nach der Verabreichung von Iohexolum auf und klingen im Allgemeinen innerhalb von Tagen ab.

Faktoren, die die Permeabilität der Blut-Hirn-Schranke erhöhen, erleichtern den Übergang von Kontrastmitteln in das Gehirngewebe und können zu möglichen ZNS-Reaktionen führen, z.B. Enzephalopathie. Vorsicht ist geboten bei intravasaler Applikation bei Patienten mit akutem Hirninfarkt oder akuten intrakraniellen Blutungen sowie bei Patienten mit Erkrankungen, die eine gestörte Blut-Hirn-Schranke zur Folge haben, und bei Patienten mit Hirnödem, akuter Demyelinisation oder fortgeschrittener zerebraler Atherosklerose.

Bei Verdacht auf eine kontrastmittel-induzierte Enzephalopathie, ist die Verabreichung von Iohexolum abzubrechen und eine angemessene medizinische Behandlung ist einzuleiten. Iohexolum darf nicht erneut verabreicht werden.

Intrakranielle Tumore oder Metastasen sowie Epilepsie in der Anamnese können zu einem erhöhten Vorkommen von Krampfanfällen nach Kontrastmittelgabe führen. Durch Metastasen, degenerative oder entzündliche Prozesse verursachte neurologische Symptome können durch Kontrastmittelgabe verstärkt werden. Patienten mit symptomatischen zerebrovaskulären Erkrankungen, kurz zurückliegendem Schlaganfall oder häufigen vorübergehenden ischämischen Anfällen weisen ein erhöhtes Risiko für kontrastmittelinduzierte neurologische Komplikationen auf nach intraarteriellen Injektionen. Durch intraarterielle Injektion von Kontrastmitteln können Vasospasmen und daraus folgende zerebrale ischämische Phänomene hervorgerufen werden.

Alkoholismus / Drogenabhängigkeit

Akuter oder chronischer Alkoholismus kann die Durchlässigkeit der Blut-Hirn-Schranke erhöhen und damit möglicherweise kontrastmittelbedingte ZNS-Reaktionen verursachen. Bei Alkoholikern und Drogensüchtigen besteht ein erhöhtes Risiko für Krampfanfälle und neurologische Reaktionen wegen einer möglicherweise erniedrigten Reizschwelle.

Therapie mit Neuroleptika / Antidepressiva

Neuroleptika und Antidepressiva müssen 48 Stunden vor der Untersuchung abgesetzt werden, weil sie die Krampfschwelle erniedrigen.

Angstzustände: Zustände starker Aufregung, Angst oder Schmerzen können das Risiko von Nebenwirkungen erhöhen oder kontrastmittelbedingte Reaktionen verstärken. Ein Sedativum kann im Falle von ausgeprägter Angst verabreicht werden.

Weitere Risikofaktoren

·Speziell bei älteren Patienten sind schwere vaskuläre und neurologische Erkrankungen, Risikofaktoren für Reaktionen auf Kontrastmittel.

·Bei Patienten mit Autoimmunerkrankungen sind Fälle von schwerer Vaskulitis oder Stevens-Johnson-Syndrom beobachtet worden.

·Myasthenia gravis: Iodhaltige Kontrastmittel können die Symptome einer Myasthenia gravis verschlechtern.

·Phäochromozytom: Bei Patienten mit Phäochromozytom kann sich eine schwere, gelegentlich unkontrollierbare, hypertensive Krise nach intravasaler Kontrastmittelgabe entwickeln. Patienten mit Phäochromozytom sollten vor der Röntgenuntersuchung prophylaktische Alphablocker erhalten, um eine Hochdruckkrise zu vermeiden. Die Verabreichung eines jodhaltigen Kontrastmittels an Patienten mit bekanntem oder vermutetem Phäochromozytom sollte mit Vorsicht erfolgen.

·Sichelzellkrankheit: Kontrastmittel können die Bildung von Sichelzellen bei homozygoten Merkmalsträgern begünstigen im Falle einer intravenösen und intraarteriellen Verabreichung.

·Intrathekale Anwendung: Ein besonders sorgfältiges Abwägen der Indikation zur Myelographie ist notwendig bei Patienten, bei denen eine herabgesetzte Krampfschwelle vorliegt, z. B. Epileptiker und Alkoholiker, Drogenabhängige sowie Patienten, die bestimmte Medikamente wie Neuroleptika und Antidepressiva einnehmen, da in diesen Fällen neurologische Störungen begünstigt werden können.

·Myelographie: Rückenmarksverletzung und Symptome von Paraplegie können auftreten. Sollte eine Myelographie erforderlich sein, ist bei solchen Patienten eine sorgfältige postradiologische Überwachung über 8 Stunden notwendig. Falls Antiemetika angewendet werden, dürfen diese nicht neuroleptisch wirken (siehe Interaktionen). Nach jeder Untersuchung des Gehirn-Rückenmarkkanals – insbesondere höherer Abschnitte – sollte das Kontrastmittel soweit wie möglich in den Lendenbereich des Wirbelkanals abgeleitet werden.

Die routinemäßige Nachversorgung nach einer Myelographie sollte in Rückenlage erfolgen. Der Patient sollte mit um 20° hochgelagertem Kopf und Oberkörper 1 Stunde lang ruhen. Nachher darf er vorsichtig umhergehen, darf sich jedoch nicht nach vorne beugen. Beim Auftreten von Kopfschmerzen, starkem Erbrechen, Fieber oder einer ähnlichen Störung des Wohlbefindens ist unverzüglich der Arzt zu benachrichtigen und eine entsprechende Therapie einzuleiten. Das gilt insbesondere auch für Krampfanfälle und Verwirrtheitssyndrome.

Solche schwerwiegenden Komplikationen sind allerdings nicht zu erwarten, wenn die Myelographie lege artis durchgeführt und die hier gegebenen Richtlinien zur Dosierung und zur postmyelographischen Nachsorge beachtet werden. Während der ersten 6 Stunden im Bett sollten Kopf und Oberkörper ebenfalls hochgelagert werden. Patienten mit einer niedrigen Krampfanfallsschwelle sollten während dieser Zeit beobachtet werden. Patienten, die ambulant behandelt werden, sollten während den ersten 24 Stunden nicht allein gelassen werden. Unspezifische Nebenwirkungen wie Kopfschmerz, Übelkeit, Brechreiz, Erbrechen und Nackensteifigkeit, die im Allgemeinen auf einem postpunktionellen Liquorverlust beruhen, lassen sich durch ausreichende orale oder parenterale Flüssigkeitszufuhr beheben. Flachlagerung mit leicht angehobenem Kopf bessert erfahrungsgemäss die postpunktionellen Beschwerden.

Nach einer Myelographie entwickelten wenige Patienten einen vorübergehenden Gehörverlust oder sogar Taubheit. Es wird angenommen, dass diese Symptome durch den Druckabfall der Zerebrospinalflüssigkeit durch die lumbale Punktion per se zustande kommen.

·Arteriographie: Mit Bezug auf das gewählte Prozedere kann eine Verletzung der Arterie, Vene, Aorta und angrenzenden Organen, Pleurapunktion, retroperitoneale Blutungen, Rückenmarksverletzungen und Symptome einer Querschnittslähmung auftreten.

·Zerebrale Arteriographie: Bei Patienten mit fortgeschrittener Arteriosklerose, schwerer Hypertonie, kardialer Dekompensation, fortgeschrittenem Alter und vorausgegangener zerebraler Thrombose oder Embolie und Migräne, können kardiovaskulären Störungen wie Bradykardie und erniedrigtem oder erhöhtem Blutdruck vermehrt auftreten.

Pädiatrische Population

Hypothyreose oder vorübergehende Schilddrüsensuppression kann nach Exposition mit iodhaltigen Kontrastmitteln beobachtet werden.

Besondere Aufmerksamkeit sollte pädiatrischen Patienten unter 3 Jahren gewidmet werden, da eine aufgetretene Schilddrüsenunterfunktion in der frühen Lebensphase schädlich für die motorische, Hör- und kognitive Entwicklung sein kann und eine vorübergehende T4-Ersatztherapie erforderlich machen kann. Die Inzidenz von Hypothyreose bei Patienten unter 3 Jahren, die iodhaltigen Kontrastmitteln bekommen haben wurde zwischen 1,3% und 15,4% berichtet je nach Alter der Patienten und der Dosis des iodhaltigen Kontrastmittels und wird häufiger bei Neu- und Frühgeborenen beobachtet. Neugeborene können iodhaltigem Kontrastmittel auch durch die Mutter während der Schwangerschaft ausgesetzt worden sein. Die Schilddrüsenfunktion sollte bei allen pädiatrischen Patienten unter 3 Jahren innerhalb von 1-3 Wochen nach Exposition mit iodhaltigen Kontrastmitteln untersucht werden, insbesondere bei Früh- und Neugeborenen. Wenn eine Hypothyreose festgestellt wird, sollte der Bedarf einer Therapie in Betracht gezogen und die Schilddrüsenfunktion bis zur Normalisierung überwacht werden.

Über eine vorübergehende Schilddrüsenunterfunktion über 2,5 Monate inkl. Levothyroxintherapie wurde bei einem gestillten Frühgeborenen berichtet. Die stillende Mutter war zweifach Accupaque ausgesetzt. Es ist daher notwendig, die Schilddrüsenfunktion auch bei Exposition der Mutter während der Schwangerschaft und Stillzeit engmaschig zu überwachen. Die Indikation zu einer Kontrastmitteluntersuchung bei der Mutter ist streng zu stellen ggf. sollte abgestillt werden.

Die Gabe iodhaltiger Kontrastmittel bei Neu- sowie vor allem bei Frühgeborenen kann eine Hypothyreose auslösen. Aus diesem Grund sollten die TSH- und die T4-Werte 7 - 10 Tage sowie 1 Monat nach der Kontrastmittelgabe überprüft werden. Man beachte auch «Interaktionen», «Unerwünschte Wirkungen», «Sonstige Hinweise» und «Schwangerschaft, Stillzeit».

Auch nach Exposition in utero ist die Schilddrüsenfunktion des Kindes engmaschig zu überwachen. Die Schilddrüsenfunktion sollte bei Neugeborenen in der ersten Lebenswoche kontrolliert werden, falls der Mutter während der Schwangerschaft iodhaltige Kontrastmittel verabreicht wurden.

Die altersabhängige reduzierte Glomerulärfiltrationsrate bei Kindern kann ebenfalls zu einer verlangsamten Ausscheidung von Kontrastmitteln führen. Besonders bei Säuglingen und Kleinkindern sowie Kindern sollte auf eine genügende Hydratation vor und nach Verabreichung des Kontrastmittels, geachtet werden. Säuglinge und Kleinkinder (<1 Jahr) und Neugeborene sind anfällig für Elektrolytänderungen und Änderungen der Hämodynamik. Die Gabe von nephrotoxischen Arzneimitteln sollte unterbrochen werden.

Kontrastmittelverstärkte Mammographie (CEM)

Die kontrastmittelverstärkte Mammographie führt zu einer höheren Exposition gegenüber ionisierender Strahlung als die Standard-Mammographie. Die Strahlendosis hängt von der Brustdicke, der Art des Mammographiesystems und den Systemeinstellungen ab und unterliegt Streuungen (mittlere Zunahme der Strahlendosis je nach Publikation um den Faktor 1,4 bis 1,8). Die mittlere Drüsendosis für CEM beträgt etwa 3 mGy pro Aufnahme (= etwa 6 mGy pro Brustdrüse).

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosiereinheit, d.h. es ist nahezu «natriumfrei». Gesamtnatriumgehalt: max.: 0,012 mg Natrium/ml.

Interaktionen

Der Einsatz iodhaltiger Kontrastmittel kann eine vorübergehende Einschränkung der Nierenfunktion zur Folge haben. Dies kann bei Diabetikern, die Metformin einnehmen, eine Laktatazidose auslösen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Patienten, die zur gleichen Zeit oder während der vergangenen 2 Wochen Interleukin-2 und Interferone erhalten haben, weisen ein erhöhtes Risiko für Spätreaktionen auf (Erythema, grippeartige Symptome oder Hautreaktionen).

Die gleichzeitige Einnahme gewisser Medikamenten (Phenothiazinderivate, einschließlich bestimmter Neuroleptika, Antihistaminika, trizyklische Antidepressiva, MAO-Hemmer, Analeptika, Antipsychotika, neuroleptisch wirkende Antiemetika) kann die Krampfreizschwelle erniedrigen und deshalb das Risiko für Kontrastmittel-induzierte Krampfanfälle erhöhen. Es empfiehlt sich, diese Medikamente 48 Stunden vor der Untersuchung und bis 24 Stunden nach der Untersuchung abzusetzen. Eine bestehende antikonvulsive Medikation sollte beibehalten werden.

Patienten, die mit β-Blockern behandelt werden, weisen ein erhöhtes Risiko für anaphylaktoide Reaktionen auf, insbesondere wenn Bronchialasthma vorliegt. Ausserdem können höhere Dosierungen von β-Agonisten nötig sein bei Behandlung von Hypersensitivitätsreaktionen. Betablocker, vasoaktive Substanzen, ACE-Hemmer, Angiotensin-Rezeptor-Antagonisten können den Effekt von kardialen Ausgleichsmechanismen in Bezug auf Blutdruckänderungen reduzieren.

Beeinflussung diagnostischer Tests

Betreffend Beeinflussung von Schilddrüsenfunktionstests und in-vitro-Labortests siehe «Sonstige Hinweise».

Nach intravasaler Gabe iodhaltiger Kontrastmittel ist die Fähigkeit des Schilddrüsengewebes zur Aufnahme von Radioisotopen für die Schilddrüsendiagnostik für einige Wochen vermindert.

Hohe Kontrastmittelkonzentrationen im Serum und im Urin können Labortests zum Nachweis von Bilirubin, Proteinen oder anorganischen Stoffen (z. B. Eisen, Kupfer, Kalzium und Phosphat) beeinträchtigen. Diese Laborparameter sollten daher nicht am Tag der Kontrastmitteluntersuchung bestimmt werden.

Hämodialysepatienten: können Accupaque für Röntgenuntersuchungen unter Einhaltung der entsprechenden Vorsichtsmassnahmen erhalten. Kontrastmittelapplikation und Hämodialyse müssen nicht zeitlich aufeinander abgestimmt werden.

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft

Die Unbedenklichkeit der Anwendung von Accupaque während der Schwangerschaft ist bisher in kontrollierten klinischen Studien nicht erwiesen.

Tierexperimentelle Studien weisen nicht auf direkte oder indirekte schädigende Wirkung auf Embryo oder Fötus hin. Da in dieser Zeit eine Strahlenbelastung ohnehin vermieden werden soll, sollte eine Röntgenuntersuchung (mit oder ohne Accupaque) während der Schwangerschaft nicht erfolgen, es sei denn, es ist eindeutig erforderlich.

Die Schilddrüsenfunktion sollte bei allen pädiatrischen Patienten, die jünger als 3 Jahre sind, innerhalb von 3 Wochen nach der Exposition gegenüber iodhaltigen Kontrastmitteln untersucht werden, insbesondere bei Früh- und Neugeborenen. Bei allen Neugeborenen sollte in der ersten Lebenswoche die Schilddrüsenfunktion überprüft werden, falls die Mutter während der Schwangerschaft ein iodhaltiges Kontrastmittel erhalten hat. Eine wiederholte Untersuchung der Schilddrüsenfunktion wird nach 2 bis 6 Lebenswochen empfohlen, besonders bei Neugeborenen mit geringem Geburtsgewicht und Frühgeborenen.

Stillzeit

Kontrastmittel werden nur minimal in die Muttermilch sezerniert, geringe Mengen werden im Darm absorbiert. Eine schädliche Wirkung für den gestillten Säugling ist daher in der Regel unwahrscheinlich.

Die Menge Iohexolum, welche während den ersten 24 Stunden nach der Injektion in die Muttermilch sezerniert wird, betrug in einer klinischen Studie nur 0,5% der auf das Körpergewicht berechneten Dosis. Die Säuglinge haben in den ersten 24 Stunden nach der Injektion nur 0,2% einer pädiatrischen Dosierung aufgenommen.

Fertilität

Es liegen keine klinischen Daten über die Beeinflussung der Fertilität vor. Tierexperimentelle Studien haben keine Hinweise auf eine beeinträchtigte Fertilität ergeben.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Der Allgemeinzustand des Patienten, die unerwünschten Wirkungen und die Möglichkeit einer Spätreaktion sind in Betracht zu ziehen. Es wird empfohlen, während 24 Stunden nach einer intrathekalen Untersuchung kein Fahrzeug zu steuern oder Maschinen zu bedienen.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils (generell zu berücksichtigen für alle Anwendungsarten iodhaltiger Kontrastmittel):

Untenstehend sind mögliche allgemeine unerwünschte Wirkungen im Zusammenhang mit radiographischen Untersuchungen aufgeführt, welche die Anwendung von nichtionischen, monomeren Kontrastmitteln beinhaltet. Für Nebenwirkungen, die sich speziell auf die Anwendungsart beziehen, lesen sie bitte zusätzlich die spezifischen Abschnitte.

Empfindlichkeitsreaktionen können unabhängig von der Dosis und der Anwendungsart auftreten. Leichte Symptome können erste Anzeichen einer schweren anaphylaktischen Reaktion/Schock sein. Die Gabe des Kontrastmittels muss sofort gestoppt werden und wenn nötig, eine spezifische Therapie via Gefässsystem verabreicht werden.

Eine vorübergehende Erhöhung des S-Kreatinins ist häufig nach Anwendung von iodhaltigen Kontrastmitteln. Kontrastmittel-induzierte Nephropathie kann auftreten. Jodismus oder Jod-Mumps ist eine sehr seltene Komplikation von iodhaltigen Kontrastmitteln mit Schwellung und Spannung der Speicheldrüsen bis zu 10 Tage nach der Untersuchung.

Liste der unerwünschten Wirkungen

Die bei der Anwendung von Accupaque beobachteten unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet: „Sehr häufig“ (≥1/10); „häufig“ (≥1/100, <1/10); „gelegentlich“ (≥1/1000, <1/100); „selten“ (≥1/10‘000, <1/1000); „sehr selten“ (<1/10‘000), „nicht bekannt“ (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).

Die angegebenen Häufigkeiten basieren auf interner klinischer Dokumentation und publizierten Studien mit mehr als 90 000Patienten.

Erkrankungen des Immunsystems

selten

Überempfindlichkeitsreaktionen (können lebensbedrohlich oder tödlich sein) einschliesslich Dyspnoe, Ausschlag, Erythem, Urtikaria, Pruritus, Hautreaktionen, Konjunktivitis, Husten, Rhinitis, Niesen, Vaskulitis, Angioödem, Kehlkopfödem, Laryngospasmus, Bronchospasmus oder nicht-kardiogenes Lungenödem. Die Verabreichung des Kontrastmittels muss in diesen Fällen sofort abgebrochen werden und, wenn nötig, eine geeignete Therapie über einen Gefässzugang eingeleitet werden. Diese Reaktionen können entweder sofort nach der Injektion oder bis zu einigen Tagen später auftreten und Anzeichen für einen beginnenden Schock sein. Hautreaktionen, die mit Überempfindlichkeitsreaktionen zusammenhängen, können bis einige Tage nach der Injektion auftreten.

sehr selten

anaphylaktische / anaphylaktoide Reaktionen (kann lebensbedrohlich

oder tödlich sein)

nicht bekannt

anaphylaktischer / anaphylaktoider Schock (kann lebensbedrohlich

oder tödlich sein) meist in Verbindung mit respiratorischen und auch zentralnervösen Reaktionen.

Anaphylaktoide Reaktionen in Form eines Schocks sind gekennzeichnet durch massiven Blutdruckabfall, Tachykardie, Dyspnoe, Zyanose, Blässe, kalter Schweiss, Bewusstseinstrübung oder -verlust und Atem- und Kreislaufstillstand. In seltenen Fällen wurde ein Blutdruckabfall berichtet, der auch verbunden sein kann mit einer Bradykardie (vasovagale Reaktion), aus der sich im weiteren Verlauf meist eine Tachykardie entwickelt.

Erkrankungen des Nervensystems

gelegentlich	Kopfschmerzen
sehr selten	Synkope vasovagale, Dysgeusie (vorübergehende Geschmacksstörungen)

Herzerkrankungen

selten	Bradykardie
nicht bekannt	Kounis-Syndrom

Gefässerkrankungen

sehr selten

Hypotonie, Hypertonie

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

gelegentlich	Übelkeit
selten	Erbrechen, Abdominalschmerz
sehr selten	Unwohlsein im Abdomen, Diarrhoe
nicht bekannt	Vergrösserung der Speicheldrüse

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

häufig	Hitzegefühl
gelegentlich	Hyperhidrose, Kältegefühl, vasovagale Reaktionen
selten	Fieber
sehr selten	Schüttelfrost

Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen

Speziell bei Intravaskulärer (intraarterielle / intravenöse) Anwendung beachten

Bitte zuerst den Abschnitt «Zusammenfassung des Sicherheitsprofils » in der Rubrik «Unerwünschte Wirkungen» lesen, da hier unter lediglich die weiteren unerwünschten Wirkungen aufgeführt werden, die während der intravaskulären Anwendung von Accupaque beschrieben werden.

Bei Anwendung iodhaltiger Röntgenkontrastmittel können verschiedenartige Nebenwirkungen auftreten. Man unterscheidet zwischen nicht vorhersehbaren pseudoallergischen Reaktionen und pharmakologisch erklär- und vorhersehbaren organtoxischen Reaktionen. Pseudoallergische und organtoxische Reaktionen können auch nebeneinander auftreten, so dass eine eindeutige Zuordnung nicht immer möglich ist. Die Art der unerwünschten Wirkungen, die besonders während der intravaskulären Anwendung beobachtet werden, hängt (mit Ausnahme von anaphylaktoiden Reaktionen) von der Dosierung und der Injektionsstelle ab. Selektive Arteriographien und andere Massnahmen, bei denen das Kontrastmittel hochkonzentriert ein spezielles Organ erreicht, können von Komplikationen im betreffenden Organ begleitet sein. Kontrastmittelreaktionen sind nach intravasaler Verabreichung deutlich häufiger und auch schwerwiegender als nach Anwendung in Körperhöhlen (intraduktaler und intrakavitärer Gabe).

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

nicht bekannt

Thrombozytopenie

Endokrine Erkrankungen

nicht bekannt

Thyreotoxikose, vorübergehende Hypothyreose

Psychiatrische Erkrankungen

nicht bekannt

Verwirrtheitszustand, Agitiertheit, Rastlosigkeit, Unruhe, Angst

Erkrankungen des Nervensystems

selten	Schwindelgefühl, Parese, Paralyse, Photophobie, Somnolenz
sehr selten	Krampfanfälle, Illusionen, Schlaganfall, Bewusstseinsstörung, vorübergehend-induzierte Enzephalopathie, sensorische Veränderungen (einschliesslich Dysgeusie, Hypoästhesie), Parästhesie, Tremor, Benommenheit
nicht bekannt	vorübergehende motorische Funktionsstörung (einschliesslich Sprechstörungen, Aphasie, Dysarthrie), vorübergehende Kontrastmittel-induzierte Enzephalopathie (einschliesslich vorübergehender Amnesie, Koma, Stupor, Hemiparese, retrograde Amnesie), Desorientiertheit und Hirnödem

Augenerkrankungen

selten	Sehverschlechterung (einschliesslich Doppeltsehen, Sehen verschwommen),
nicht bekannt	vorübergehende kortikale Blindheit

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

nicht bekannt

vorübergehende Taubheit, Gehörverlust.

Herzerkrankungen

selten	Arrhythmien (einschliesslich Bradykardie, Tachykardie)
sehr selten	Myokardinfarkt, Brustkorbschmerz
nicht bekannt	schwere kardiale Komplikationen (einschliesslich Herz- und Atemstillstand), Spasmen der Koronararterien, Zyanose

Gefässerkrankungen

sehr selten	Flush, Hypertonie
nicht bekannt	Arterienspasmus, Schock, Thrombophlebitis, venöse Thrombose

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

gelegentlich	vorübergehende Änderungen der Atemfrequenz, Atemnot
selten	Husten, Atemstillstand
sehr selten	Dyspnoe, Kurzatmigkeit, Larynxödem, nicht kardiogenes Lungenödem
nicht bekannt	schwere klinische Symptome und Zeichen der Atemwege, Bronchospasmus, Laryngospasmus, Asthmaanfälle, Apnoe, Aspiration, Lungenödem, akutes Atemnotsyndrom

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

selten	Diarrhoe, Erbrechen
sehr selten	Abdominale Beschwerden
nicht bekannt	Verschlechterung der Pankreatitis, akute Pankreatitis.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

selten	Hautausschlag, Pruritus, Urtikaria, Erytheme, Angioödeme
sehr selten	Flush
nicht bekannt	Toxische (bullöse, pustulöse und exfoliative) Hautreaktionen, Stevens-Johnson-Syndrom, Erythema multiformetoxisch-epidermale Nekrolyse, akut generalisierendes postulöses Exanthem (AGEP), Medikamentenausschlag mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS), Aufflackern der Psoriasis, Erythem, Medikamentenausschlag Exfoliation der Haut

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

nicht bekannt

Arthralgie, Muskelschwäche, muskuloskelettale Krämpfe, Rückenschmerzen

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

gelegentlich

akute Nierenschädigung

selten

Verschlechterung der Nierenfunktion einschliesslich akutes Nieren-versagen

nicht bekannt

Kreatinin im Blut erhöht

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

gelegentlich	Schmerz, Unwohlsein
selten	Kopfschmerz, Schwächezustände (einschliesslich Unwohlsein, Ermüdung), Veränderung der Körpertemperatur (Fieber)
sehr selten	Schweissausbruch, Kältegefühl sowie vasovagale Reaktionen, Schüttelfrost
nicht bekannt	Reaktionen an der Verabreichungsstelle, einschliesslich Extravasat, vasovagale Synkopen

Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen

nicht bekannt

Jodismus (Jodvergiftung)

Speziell bei intrathekaler Anwendung beachten

Bitte zuerst den Abschnitt «Zusammenfassung des Sicherheitsprofils» in der Rubrik «Unerwünschte Wirkungen» lesen, da hier unter lediglich die weiteren unerwünschten Wirkungen aufgeführt werden, die, während der intrathekalen Anwendung von Accupaque beschrieben werden.

Unerwünschte Wirkungen können nach einigen Stunden oder Tagen nach der Applikation als Spätreaktionen auftreten. Die Häufigkeit ist dieselbe wie nach einer Lumbalpunktion. Kopfschmerzen, Nausea, Erbrechen oder Schwindelgefühl können Folge eines Druckverlustes im Subarachnoidalraum sein, verursacht durch ein Entweichen an der Punktionsstelle. Übermässiges Entfernen von Cerebrospinalflüssigkeit sollte vermieden werden, um Druckverluste zu minimieren.

Psychiatrische Erkrankungen

nicht bekannt

Verwirrtheit, Agitiertheit, Angst

Erkrankungen des Nervensystems

sehr häufig	Kopfschmerzen (27,2%) (eventuell schwer und anhaltend)
gelegentlich	Aseptische Meningitis (einschliesslich Meningitis durch chemische Substanzen)
selten	Schwindelgefühl, Krampfanfälle
nicht bekannt	anomales Elektroenzephalogramm (EEG), Meningismus, Status epilepticus, vorübergehende kontrastmittel-induzierte Enzephalopathie einschliesslich vorübergehender Gedächtnisverlust, Koma, Stupor, Benommenheit retrograde Amnesie, Parese, Lähmung, Desorientiertheit und andere neurologische Symptome, motorische Funktionsstörungen (einschliesslich Sprechstörungen, Aphasie, Dysarthrie), Parästhesie, Hypästhesie und sensorische Störungen, Dysgeusie, spinale Funktionsstörungen (z.B. Myoklonien, radikuläre Schmerzen, Sensibilitätsstörungen)

Augenerkrankungen

nicht bekannt

vorübergehende Blindheit, Photophobie

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

nicht bekannt

vorübergehende Taubheit, Gehörverlust

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

gelegentlich

Übelkeit, Erbrechen

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

selten	Nackenschmerzen, Schmerzen in den Extremitäten, Rückenschmerzen
nicht bekannt	Muskelspasmen

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

selten	Schmerzen in den Extremitäten
nicht bekannt	Reaktionen an der Verabreichungsstelle, Parästhesien oder Schmerzen im Bereich der Nervenwurzeln an der Injektionsstelle

Herzerkrankungen

nicht bekannt

Orthostatische Dysregulation mit Blutdruckabfall und Schwindel

Speziell bei Anwendung in Körperhöhlen beachten

Bitte zuerst den Abschnitt «Zusammenfassung des Sicherheitsprofils» in der Rubrik «Unerwünschte Wirkungen» lesen, da hier lediglich die weiteren unerwünschten Wirkungen aufgeführt werden, die während der Anwendung von Accupaque in Körperhöhlen beschrieben werden.

Da auch nach intraduktaler und intrakavitärer Applikation eine geringe Menge an Kontrastmittel in das Blutgefäß übertreten kann, können bei dieser Applikationsart allergoide Reaktionen auftreten, wie sie auch bei intravasaler Kontrastmittelverabreichung beschrieben werden. Derartige Reaktionen wurden jedoch sehr selten beobachtet, waren meist leicht und traten in Form von Hautreaktionen (Urtikaria, Erythem, Exanthem, Pruritus) auf. Jedoch kann die Möglichkeit einer schweren Überempfindlichkeitsreaktion bis hin zum Schock nicht ausgeschlossen werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

·Hysterosalpingographie (HSG)

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

sehr häufig

vorübergehender Abdominalschmerz im Unterbauch (17%)

·Arthrographie

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

nicht bekannt

Arthritis

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

sehr häufig	Schmerzen (10,9%)
gelegentlich	Vasovagale Reaktionen wie z.B. Schweissausbruch, Schwindel, Übelkeit und Erbrechen

Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen

Thromboembolische Komplikationen wurden in Verbindung mit kontrast-verstärkter Angiographie an koronaren, zerebralen, renalen und peripheren Arterien berichtet. Das Kontrastmittel könnte zu den Komplikationen beigetragen haben (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Komplikationen am Herzen, einschließlich akuten Myokardinfarkts, wurden während oder nach kontrastmittelverstärkter koronarer Angiographie berichtet. Ältere Patienten oder Patienten mit schweren Erkrankungen koronarer Arterien, instabiler Angina pectoris und linksventrikulärer Dysfunktionen hatten ein höheres Risiko (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

In sehr seltenen Fällen kann das Kontrastmittel die Blut-Hirn-Schranke überwinden, was zu einer Aufnahme des Kontrastmittels in den zerebralen Kortex führt und neurologische Reaktionen auslösen kann, einschliesslich Krämpfe, vorübergehende motorische und sensorische Störungen, vorübergehende Verwirrung, vorübergehenden Gedächtnisverlust und Enzephalopathie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Anaphylaktoide Reaktionen und anaphylaktoider Schock können zu starkem Blutdruckabfall und damit verbundenen Symptomen und zu Anzeichen wie hypoxische Enzephalopathie, Nieren- und Leberversagen führen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Extravasation des Kontrastmittels verursachte in einigen Fällen lokale Schmerzen und Ödeme, die normalerweise ohne Folgen wieder abklangen. Entzündung, Gewebsnekrose und Kompartmentsyndrom traten auf (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Pädiatrische Population

Vorübergehende Hypothyreose wurde bei Frühgeborenen, Neugeborenen und anderen Kindern nach Gabe von iodhaltigen Kontrastmitteln berichtet. Frühgeborene sind besonders empfindlich gegenüber dem Effekt von Iodum. Vorübergehende Hypothyreose bei einem gestillten Frühgeborenen wurde berichtet. Der stillenden Mutter wurde zweimal Accupaque verabreicht (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» sowie «Schwangerschaft/Stillzeit»).

Besonders bei Säuglingen und Kleinkindern sollte eine ausreichende Hydratation vor und nach der Kontrastmittelgabe sichergestellt werden. Nephrotoxische Medikamente sollten ausgesetzt werden. Die altersabhängige reduzierte glomeruläre Filtrationsrate bei Säuglingen kann ebenfalls zu einer verzögerten Ausscheidung des Kontrastmittels führen.

Hinweis zur Meldung unerwünschter Wirkungen

Überdosierung

Es ist keine obere Grenzdosis für die routinemässige, intravaskuläre Anwendung festgesetzt worden. Symptomatische Überdosierung ist unwahrscheinlich für Patienten mit normaler Nierenfunktion ausser der/die Patient/in hat mehr als 2000 mg I/kg KG über einen begrenzten Zeitraum erhalten.

Für die renale Verträglichkeit von hohen Kontrastmitteldosen (Halbwertszeit 2 Stunden) ist die Dauer des Verfahrens entscheidend. Akzidentelle Überdosierung kann nach komplexen angiographischen Untersuchungen bei Kindern möglich sein, besonders wenn mehrere Injektionen appliziert werden müssen. Eine Überdosierung kann Auswirkungen auf das Lungen- und Herz-Kreislauf-System haben und dadurch zu lebensbedrohlichen unerwünschten Wirkungen führen. Das Ziel der Behandlung einer Überdosierung wird daher die Aufrechterhaltung aller lebenswichtigen Funktionen und die sofortige Einleitung einer symptomatischen Therapie sein.

Im Falle einer Überdosierung müssen der gestörte Wasser- und Elektrolythaushalt korrigiert werden. Die Nierenfunktion sollte in den nachfolgenden drei Tagen überwacht werden. Notfalls kann mit einer Hämodialyse die exzessive Kontrastmittelmenge eliminiert werden. Ein spezifisches Antidot gibt es nicht.

Intrathekale Anwendung:

Bei einer Überdosierung kann es zu einer zerebralen und spinalen Symptomatik kommen (z. B. epileptische Anfälle, Myoklonien). Die Therapie besteht in der Sicherung aller vitalen Funktionen und einer symptomatischen Therapie.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

V08AB02

Wirkungsmechanismus

Bei gesunden Probanden kam es nach einer intravenösen Injektion von Accupaque zu keinen signifikanten Änderungen der meisten hämodynamischen, klinisch-chemischen und Koagulationsparameter im Vergleich zu den Ausgangswerten. Die wenigen Veränderungen der Laborparameter waren geringfügig und klinisch nicht relevant.

Pharmakodynamik

Siehe «Wirkungsmechanismus»

Klinische Wirksamkeit

keine Daten vorhanden

Pharmakokinetik

Absorption

Nach intravenöser Bolusinjektion von Dosen bis zu 500 mg Iodum/kg KG bei Menschen ergab sich für die Verteilungsphase eine Halbwertszeit von etwa 20 min.

Patienten mit normaler Nierenfunktion scheiden nach einer intravenösen Injektion fast 100% der applizierten Iohexolum-Dosis innert 24 Stunden unverändert über die Nieren aus. Die maximale Konzentration im Urin tritt eine Stunde nach der Injektion auf.

Distribution

Die Plasmaproteinbindung liegt unter 2% und ist somit ohne klinische Relevanz.

Metabolismus

Es wurden keine Metaboliten gefunden.

Elimination

Die Halbwertszeit der Elimination (t_½β) beträgt ca. 2 Std, bei Patienten mit normaler Nierenfunktion.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Bei Patienten mit schweren Störungen sowohl der Nieren- als auch der Leberfunktion kann die Kontrastmittelclearance signifikant verzögert werden.

Präklinische Daten

Systemische Toxizität

Iohexolum hat eine sehr geringe akute Toxizität nach der intravenösen Verabreichung an Mäusen und Ratten gezeigt. Tierstudien zeigen eine sehr geringe Proteinbindung und gute Nierenverträglichkeit. Die Herzkreislauf- und Neurotoxizität ist gering. Histaminfreisetzung und antikoagulierende Eigenschaften sind geringer als die der ionischen Kontrastmittel.

Mutagenität

Bei der Prüfung auf genotoxische Wirkung war weder in vitro noch in vivo ein mutagener Effekt nachweisbar.

Kanzerogenität

Kanzerogenitätsstudien wurden nicht durchgeführt.

Reproduktionstoxizität

In den Prüfungen auf embryotoxische, insbesondere teratogene Wirkung an Ratten und Kaninchen wurden weder teratogene noch embryoletale Effekte nachgewiesen.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf das Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden. Es sollte eine separate Spritze verwendet werden.

Beeinflussung diagnostischer Methoden

·Schilddrüsenfunktionstest: Alle iodhaltigen Kontrastmittel können mit Schilddrüsenfunktionstests interferieren, so dass die Iodbindungskapazität der Thyroidea über mehrere Wochen herabgesetzt sein kann.

Vor der Verabreichung des iodhaltigen Kontrastmittels sollte sichergestellt werden, dass der Patient nicht kurz vor einem Schilddrüsenscan oder einem Schilddrüsenfunktionstest steht oder einer Behandlung mit radioaktivem Iod, da die Gabe von iodhaltigen Kontrastmitteln, unabhängig von der Route, Hormon-Assays und die Iod-Aufnahme der Schilddrüse oder Metastasen bei Schilddrüsenkrebs stören kann, bis die Urin-Iodausscheidung wieder normalisiert ist.

·Labortests für Bilirubin, Protein, anorganischen Substanzen (wie Eisen, Kupfer, Kalzium und Phosphat): Hohe Kontrastmittelkonzentrationen in Serum und Urin können zu Störungen führen. Diese Substanzen sollten deshalb am Tag der Röntgenuntersuchung nicht quantitativ bestimmt werden.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit „EXP“ bezeichneten Datum verwendet werden.

Haltbarkeit nach Anbruch

Die Zubereitung enthält kein Konservierungsmittel. Chemische und physikalische in-use Stabilität wurde für 24 Stunden bei 15-25°C gezeigt. Aus mikrobiologischen Gründen ist die gebrauchsfertige Zubereitung unmittelbar nach Anbruch zu verwenden. Nicht aufgebrauchte Lösung verwerfen. Die Lagerungszeiten und -bedingungen bei der Verwendung liegen in der Verantwortung des Anwenders.

Besondere Lagerungshinweise

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Nicht über 30°C lagern. Nicht einfrieren.

Den Behälter im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht und Röntgenstrahlen zu schützen. Polypropylenflaschen können vor Gebrauch 1 Monat lang bei 37°C gelagert werden.

Hinweise für die Handhabung

Die sterile Injektionslösung sollte vor Gebrauch visuell auf vorhandene Partikel, Verfärbung und Unversehrtheit des Behälters überprüft werden. Grundsätzlich gilt es bei der Anwendung von parenteralen Kontrastmitteln die allgemeinen Hygienevorschriften für sterile Lösungen zu beachten. Das Arzneimittel ist zum einmaligen Gebrauch bestimmt und nach dem Öffnen zu verwenden. Die Kontrastmittellösung sollte erst unmittelbar vor der Untersuchung in die Spritze aufgezogen werden. Erfahrungsgemäß wird auf Körpertemperatur erwärmtes Kontrastmittel besser vertragen.

Zusätzliche Hinweise

Falls das Arzneimittel mit einem automatischen Applikationssystem gegeben wird, ist die Eignung für die beabsichtigte Anwendung zu belegen. Die Anwendungshinweise der Systeme sind einzuhalten, die verschiedenen Systeme dürfen nur von entsprechend geschultem Personal angewendet werden.

Die 500-ml-Infusionsflaschen können für den mehrfachen Gebrauch während eines Arbeitstages intravasal eingesetzt werden, bei entsprechender Eignung können auch kleinere Flaschen verwendet werden. Der Gummistopfen sollte nur einmal gestochen werden. Alle Materialien, die mit dem Patienten in Berührung kommen, sowie die dazugehörenden Bestecke und Schläuche müssen nach jeder Untersuchung entfernt werden, um eine Kontamination zwischen Patienten zu verhindern. Nicht verbrauchte Infusionslösung, Abfallmaterial sowie die Einmalartikel des Injektorsystems müssen am Ende des Tages entsprechend den Vorschriften entsorgt werden.

Zulassungsnummer

54637 (Swissmedic)

Packungen

Accupaque 300 (B)

Polypropylen-Injektionsflasche:

1 x 50 ml, 10 x 50 ml, 1 x 100 ml, 10 x 100 ml, 1 x 200 ml, 10 x 200 ml, 1 x 500 ml, 6 x 500 ml

Accupaque 350 (B)

Polypropylen-Injektionsflasche:

1 x 50 ml, 10 x 50 ml, 1 x 100 ml, 10 x 100 ml, 1 x 200 ml, 10 x 200 ml, 1 x 500 ml, 6 x 500 ml

Zulassungsinhaberin

GE Healthcare AG, 8152 Opfikon

Stand der Information

Juni 2024

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Accupaque

Zusammensetzung

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Dosierung/Anwendung

Kontraindikationen

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Interaktionen

Schwangerschaft, Stillzeit

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Unerwünschte Wirkungen

Überdosierung

Eigenschaften/Wirkungen

Pharmakokinetik

Präklinische Daten

Sonstige Hinweise

Zulassungsnummer

Packungen

Zulassungsinhaberin

Stand der Information

Aceduo Leman GelLeman SKL SAD10AD53Adapalen, Benzoylperoxid68957

Aceduo Leman Gel

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Adapalen, Benzoylperoxid.

Hilfsstoffe

Acrylamid - Natriumacryloyldimethyltaurat Copolymer, Isohexadecan, Polysorbat 80, Sorbitanmonooleat, Docusat-Natrium, Natriumedetat, Glycerol (E422), Poloxamer 124, Propylenglycol (E1520, 40 mg/g), gereinigtes Wasser.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Aceduo Leman Gel ist ein undurchsichtiges, weiss bis sehr schwach gelbliches Gel für die kutane Applikation.

1 g Gel enthält: 1mg Adapalen (0.1% G/G), 25mg Benzoylperoxid (2.5% G/G).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Behandlung der Haut bei Acne vulgaris, bei Vorliegen von Komedonen, Papeln und Pusteln.

Dosierung/Anwendung

Übliche Dosierung

Aceduo Leman Gel wird einmal täglich, abends, auf die gesamten von Akne befallenen Flächen aufgetragen, bei trockener und sauberer Haut. Es wird in einer dünnen

Schicht mit den Fingerspitzen appliziert, dabei muss der Kontakt mit Augen und Lippen vermieden werden (siehe auch «Warnhinweise und

Vorsichtsmassnahmen»).

Therapiedauer

Die Therapiedauer ist vom Arzt entsprechend dem klinischen Status festzulegen. Die ersten Anzeichen einer klinischen Besserung werden üblicherweise nach einer Behandlung von 1 bis 4 Wochen beobachtet.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern unter 12 Jahren ist nicht gezeigt.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe des Präparates.

Schwangerschaft.

Anwendung bei Frauen, welche eine Schwangerschaft planen.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Aceduo Leman Gel darf weder auf beschädigte Haut (Schnittwunden, Abschürfungen, Sonnenbrand) noch auf ekzematöse Haut aufgetragen werden.

Bei irritativen Reaktionen sollte dem Patienten nach Rücksprache mit dem behandelnden Arzt empfohlen werden, eine nicht Komedon-fördernde Feuchtigkeitscreme anzuwenden und Aceduo Leman Gel seltener aufzutragen (z.B. alle zwei Tage), bzw. die Therapie temporär zu unterbrechen oder definitiv abzubrechen. Bei Auftreten von Hautveränderungen kann eine Kontaktsensibilisierung nicht ausgeschlossen werden. Patienten mit persistierenden Hautveränderungen, die auf eine Kontaktallergie verdächtig sind, sollten allergologisch, d.h. mit Epikutantest abgeklärt werden (siehe auch «Unerwünschte Wirkungen»).

Aceduo Leman Gel darf mit Augen-, Mund-, Nasen- und sonstigen Schleimhäuten nicht in Kontakt kommen. Falls das Präparat versehentlich in die Augen gelangen sollte, müssen die Augen sofort mit warmem Wasser ausgespült werden.

Dieses Arzneimittel enthält 40.0 mg Propylenglycol pro Gramm Gel. Propylenglycol kann Hautreizungen hervorrufen.

Untersuchungen haben gezeigt, dass Aceduo Leman Gel weder phototoxisch wirkt, noch Photosensibilität induziert. Eine übermässige Aussetzung dem Sonnenlicht oder UV-Strahlen sollte jedoch vermieden werden.

Aceduo Leman Gel sollte nicht in Kontakt mit farbigen Materialien einschliesslich Haaren oder bunten Textilien kommen, da es hierdurch zu Entfärbung oder Verfärbung führen kann.

Aceduo Leman Gel darf bei Frauen im Gebärfähigen Alter nicht angewendet werden, wenn diese nicht gleichzeitig eine geeignete Verhütungsmethode anwenden (siehe Abschnitt «Schwangerschaft, Stillzeit»).

Interaktionen

Mit Aceduo Leman Gel wurden keine Interaktionsuntersuchungen durchgeführt.

Aus bisheriger Erfahrung mit Adapalen und Benzoylperoxid gibt es keine bekannten Interaktionen mit anderen Arzneimitteln, welche kutan und gleichzeitig zu Aceduo Leman Gel angewendet werden könnten. Dennoch sollten andere Retinoide, Benzoylperoxid oder sonstige Arzneimittel mit ähnlicher Wirkung nicht gleichzeitig angewendet werden. Vorsicht ist geboten wenn Kosmetika mit desquamativen, irritativen oder austrocknenden Eigenschaften verwendet werden, da diese mit Aceduo Leman Gel eine additive Irritation verursachen können.

Eine (beschränkte) Absorption von Adapalen durch die menschliche Haut ist möglich (siehe auch «Pharmakokinetik»). Interaktionen mit systemischen Arzneimitteln wurden nicht untersucht.

Es erfolgt eine lediglich geringe perkutane Penetration von Benzoylperoxid in die Haut, wobei die Substanz vollständig in Benzoesäure metabolisiert wird, die ihrerseits rasch eliminiert wird. Das Vorkommen einer potentiellen Interaktion von Benzoesäure mit systemischen Arzneimitteln ist deshalb unwahrscheinlich.

Schwangerschaft, Stillzeit

Die orale Anwendung von Retinoiden verursacht kongenitale Fehlbildungen. Bei bestimmungsgemäßer Anwendung wird bei topisch verabreichten Retinoiden generell angenommen, dass es aufgrund minimaler dermaler Absorption zu einer niedrigen systemischen Exposition kommt. Es kann jedoch individuelle

Faktoren geben (z.B. verletzte Hautbarriere, übermäßiger Gebrauch), die zu einer erhöhten systemischen Exposition beitragen können.

Schwangerschaft

Aceduo Leman Gel ist in der Schwangerschaft und bei Frauen, die eine Schwangerschaft planen, kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).

Nach oraler Verabreichung haben Tierstudien bei hoher systemischer Exponierung eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe auch «Präklinische Daten»).

Die klinische Erfahrung mit der Anwendung von topischem Adapalen und Benzoylperoxid ist beschränkt. Weil eine kutane Passage von Adapalen möglich ist,

darf Aceduo Leman Gel während der Schwangerschaft oder bei Frauen im gebährfähigen Alter, welche nicht gleichzeitig eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden,

nicht angewendet werden.

Bei einer versehentlich eintretenden Schwangerschaft sollte die Behandlung umgehend beendet werden.

Stillzeit

Betreffend den Übergang in die menschliche Milch sind keine Untersuchungen bei kutaner Applikation von Aceduo Leman Gel (Adapalen/Benzoylperoxid)

durchgeführt worden.

Daten zur Pharmakokinetik in Ratten haben eine Exkretion von Adapalen in die Muttermilch gezeigt bei oraler oder intravenöser Gabe.

Es besteht keine Anwendungseinschränkung für Benzoylperoxid während der Stillzeit.

Ein Risiko für den Säugling kann nicht ausgeschlossen werden, deshalb darf Aceduo Leman Gel in der Stillzeit nicht angewendet werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt.

Unerwünschte Wirkungen

Aceduo Leman Gel kann folgende unerwünschte Wirkungen verursachen:

Nachstehend sind die Nebenwirkungen nach Systemklassen und Häufigkeiten aufgeführt. Die Häufigkeitsangaben sind wie folgt:

Sehr häufig (≥1/10), häufig (<1/10, ≥1/100), gelegentlich (<1/100, ≥1/1'000), selten (<1/1'000, ≥1/10'000), sehr selten (<1/10'000), unbekannt (kann aus den vorliegenden Daten nicht abgeschätzt werden). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Augenerkrankungen

Unbekannt: Ödem des Augenlides

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraumes und Mediastinums

Unbekannt: Engegefühl im Hals, Dyspnoe

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Häufig: Hautirritation, trockene Haut, irritative Kontaktdermatitis, Hautabschuppung, Desquamation, Erythema und Hautbrennen

Gelegentlich Sonnenbrand und Pruritus.

Unbekannt: Vesikel (Bläschen), allergische Kontaktdermatitis, Hautschmerzen (stechende Empfindungen), Gesichtsschwellung, Hautverfärbungen, Nesselsucht und anaphylaktische Reaktionen. Verbrennungen an der Applikationsstelle

Die meisten Fälle von Verbrennungen an der Applikationsstelle waren oberflächlicher Natur, es gab aber auch Fälle von Verbrennungen zweiten Grades oder schwerwiegenderen Verbrennungsreaktionen.

Bei Hautirritation nach Anwendung von Aceduo Leman Gel ist deren Intensität meist mild bis mässig. Anzeichen lokaler Unverträglichkeit und deren Symptome (wie Erythem, trockene Haut, Hautabschuppung, Hautbrennen und Hautschmerzen [stechende Empfindungen]) treten vor allem während der ersten Behandlungswoche auf, und bilden sich anschliessend zurück.

Aufgrund der Datenlage kann das Auftreten einer allergischen Kontaktdermatitis nicht ausgeschlossen werden. Patienten mit persistierenden Hautveränderungen, die auf eine Kontaktallergie verdächtig sind, sollten allergologisch abgeklärt werden (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Überdosierung

Aceduo Leman Gel ist nur für die 1× tägliche, kutane Applikation vorgesehen.

Bei akzidenteller Einnahme müssen die angemessenen symptomatischen Behandlungsmassnahmen getroffen werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

D10AD53

Wirkungsmechanismus

Aceduo Leman Gel enthält eine Kombination von zwei Wirkstoffen mit unterschiedlichen, einander ergänzenden Wirkungsmechanismen.

-Adapalen: Adapalen ist ein chemisch stabiles Naphthoesäure-Derivat mit einer retinoidartigen Aktivität. Studien zum biochemischen und pharmakologischen Profil haben ergeben, dass Adapalen die Pathomechanismen der Acne vulgaris beeinflusst: es ist ein potenter Modulator der Zelldifferenzierung und der Keratinbildung, und besitzt antiinflammatorische Eigenschaften. Der Wirkmechanismus beruht auf einer Bindung von Adapalen an spezifische nukleäre Retinoid-Rezeptoren. Die derzeit verfügbaren Belege weisen darauf hin, dass topisch verabreichtes Adapalen die Differenzierung follikulärer Epithelzellen normalisiert und dadurch zu einer verminderten Ausbildung von Mikrokomedonen führt. In in vitro-Studien hemmt Adapalen die chemotaktisch (gerichtet) und chemokinetisch (ungerichtet) induzierte Wanderung humaner polymorphkerniger Leukozyten; ausserdem hemmt es die chemische Umwandlung von Arachidonsäure in Entzündungsmediatoren. In vitro-Studien haben eine Inhibition von AP-1-Faktoren sowie eine Hemmung der Expression von Toll-like-Rezeptoren (TLR-) 2 gezeigt. Dieses Profil deutet darauf hin, dass die zellvermittelte Entzündungskomponente der Akne durch Adapalen vermindert wird.

-Benzoylperoxid: Für Benzoylperoxid wurde ein breites Spektrum antimikrobieller Aktivität nachgewiesen, insbesondere gegen P. acnes, der sich in den von Akne befallenen Follikeln abnorm anreichert. Benzoylperoxid besitzt ausserdem exfoliative und keratolytische Aktivität. Benzoylperoxid ist auch sebostatisch und wirkt dadurch der bei Akne übermässigen Sebumproduktion entgegen.

Pharmakodynamik

Nicht zutreffend

Klinische Wirksamkeit

Die klinische Wirksamkeit wurde in einer 12-wöchigen, doppelblinden, aktiv und Placebo-(Gelgrundlage-) kontrollierten Multicenter-Studie an 517 Akne-Patienten nachgewiesen, die randomisiert einem der 4 Parallelarme der Studie zugeordnet wurden. Bei den in die Studie aufgenommenen Patienten mit Acne vulgaris handelte es sich in ca. 60% um männliche und in ca. 40% um weibliche Probanden im Alter von durchschnittlich 16,5 Jahren (Spannweite: 12–56 Jahre). Die Patienten wiesen zu Beginn der Studie (Baseline) 20 bis 50 entzündliche Läsionen ohne Knoten und Zysten sowie 30 bis 100 nicht-entzündliche Läsionen auf. Nach dreimonatiger Behandlung war die Wirksamkeit von Adapalen 0.1% / Benzoylperoxid 2.5% Gel im Hinblick auf die Erfolgsrate und auf die Veränderung der Anzahl von Akne-Läsionen derjenigen der Einzelwirkstoffe sowie der Gelgrundlage statistisch signifikant überlegen. Der mit Adapalen 0.1% / Benzoylperoxid 2.5% Gel erzielte Nettoeffekt (Wirksubstanz minus Grundlage) war grösser als die Summe der mit den Einzelwirkstoffen erzielten Nettoeffekte, was auf eine Potenzierung der therapeutischen Effekte beider Einzelwirkstoffe bei ihrer Anwendung in einer Fixkombination hinweist (Tabelle 1). Die Wirksamkeit bei Akne-Knoten wurde nicht nachgewiesen.

Tabelle 1: Klinische Wirksamkeit von Adapalen 0.1% / Benzoylperoxid 2.5% Gel

ITT Population: Woche 12 (LOCF)	Adapalen 0.1%/benzoylperoxid 2.5% N = 149	Adapalen 0,1 % N = 148	Benzoylperoxid 2,5 % N = 149	Gel Grundlage N = 71
Erfolgsrate (vollständige/ annähernd vollständige Abheilung)	27,5 %^a	15,5 %	15,4 %	9,9 %
Prozentuale Veränderung (Median)
Anzahl entzündlicher Läsionen	-63 %^b	-46 %	-44 %	-38 %
Anzahl nicht entzündlicher Läsionen	-51 %^b	-33 %	-36 %	-38 %
Anzahl aller Läsionen	-51 %^b	-35 %	-36 %	-31 %
Änderung gegenüber Baseline-Werten
Anzahl entzündlicher Läsionen	-17^b	-13	-13	-11
Anzahl nicht entzündlicher Läsionen	-22^b	-17	-16	-14
Anzahl aller Läsionen	-40^b	-29	-27	-26

^ap=0,002.

^bp<0,001, Adapalen/Benzoylperoxid Gel verglichen mit Gel Grundlage.

-Auch der Vergleich zwischen Adapalen/Benzoylperoxid und seinen einzelnen wirksamen Bestandteilen ergab statistisch signifikante Unterschiede:

Erfolgsrate bei der Abheilung von Akne-Läsionen: Adapalen/Benzoylperoxid ist Adapalen (p= 0,008) und Benzoylperoxid (p= 0,003) statistisch signifikant überlegen.

-Prozentuale Veränderung und Änderung der Anzahl von Akne-Läsionen: Adapalen/Benzoylperoxid ist Adapalen (p <0,001) und Benzoylperoxid (p <0,001) statistisch signifikant überlegen.

Pharmakokinetik

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Adapalen 0.1% / Benzoylperoxid 2.5% Gel sind ähnlich dem pharmakokinetischen Profil von 0,1% Adapalen, Gel als Monopräparat.

In einer 30-tägigen klinischen PK-Studie wurden Akne-Patienten untersucht, die entweder das Gel mit der Fixkombination oder eine entsprechend konzentrierte (0,1%) Adapalen-Formulierung jeweils in maximaler Dosierung (Applikation von 2 g Gel pro Tag) erhielten; Adapalen war in der Mehrzahl der Plasmaproben quantitativ nicht nachweisbar (bei einer quantitativen Nachweisgrenze von 0,1 ng/ml). Niedrige Adapalen-Spiegel (Cmax zwischen 0,1 und 0,2 ng/ml) wurden in zwei Proben von mit Adapalen 0.1% / Benzoylperoxid 2.5% Gel behandelten Probanden und in drei Proben von mit Adapalen 0,1% Gel behandelten Probanden gemessen.

In der Gruppe mit der Fixkombination betrug die höchste gemessene AUC0–24 h für Adapalen 1,99 ng·h/ml. Diese Ergebnisse sind vergleichbar mit denen von früheren pharmakokinetischen Studien mit verschiedenen 0,1% Adapalen Formulierungen, in denen sich die systemische Exposition durchwegs als gering erwies.

Die perkutane Penetration von Benzoylperoxid ist gering; nach dem Auftragen auf die Haut wird es vollständig in Benzoesäure umgewandelt, die dann rasch eliminiert wird.

Präklinische Daten

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität, Phototoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Langzeittoxizität (bzw. Toxizität bei wiederholter Verabreichung)

Mit Adapalen 0.1% / Benzoylperoxid 2.5% Gel durchgeführte Tierstudien an Ratten, Hunden sowie Zwergschweinen umfassen die Untersuchung der lokalen Verträglichkeit und der dermalen Toxizität bei wiederholter Dosierung über bis zu 13 Wochen. Es wurde keine toxikologische Interaktion zwischen den beiden Wirkstoffen beobachtet. Die relevanten Reaktionen betrafen bei der Fixkombination lokale Irritation und ein starkes Sensibilisierungspotential. Adapalen und Benzoylperoxid allein, sowie die Kombination induzierten in Tiermodellen allergische Reaktionen. Die Anwesenheit von 2,5% Benzoylperoxid in getesteten Gel-Formulierungen mit 0,1% Adapalen hatte keinen Einfluss auf die lokale Abgabe und Kinetik von Adapalen, weder in vitro noch in vivo.

Die systemische Adapalen-Exposition nach wiederholter dermalen Applikation der Fixkombination ist beim Tier sehr gering, was mit den klinischpharmakokinetischen Daten übereinstimmt.

Reproduktionstoxizität

Studien zur Reproduktionstoxizität von Adapalen wurden an Ratten und Kaninchen sowohl bei oraler als auch bei dermaler Applikation durchgeführt. Ein teratogener Effekt wurde bei sehr hoher systemischer Exposition (orale Dosen von 25 mg/kg/Tag) nachgewiesen. Bei niedrigeren Expositionen (dermale Dosis von 6 mg/kg/Tag) wurden Änderungen in der Anzahl der Rippen oder Wirbel festgestellt.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Haltbarkeit nach Anbruch

Nach Anbruch ist Aceduo Leman Gel 6 Monate haltbar, wenn es bei Raumtemperatur (15-25 °C ) gelagert wird.

Besondere Lagerungshinweise

In der Originalverpackung bei Raumtemperatur (15-25°C) und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Zulassungsnummer

68957 (Swissmedic).

Packungen

Aceduo Leman Gel ist erhältlich in Mehrdosenbehältnissen mit gasfreiem Pumpsystem zu 30 g, 45 g oder 60 g Gel [B].

Zulassungsinhaberin

Leman SKL SA, Lancy.

Stand der Information

Januar 2022

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Aceduo Leman Gel

Zusammensetzung

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Dosierung/Anwendung

Kontraindikationen

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Interaktionen

Schwangerschaft, Stillzeit

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Unerwünschte Wirkungen

Überdosierung

Eigenschaften/Wirkungen

Pharmakokinetik

Präklinische Daten

Sonstige Hinweise

Zulassungsnummer

Packungen

Zulassungsinhaberin

Stand der Information

Acetalgin®Streuli Pharma AGN02BE01Paracetamol34186, 62355, 49493

Acetalgin^®

Streuli Pharma AG

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Paracetamolum.

Hilfsstoffe

Tablette zu 500 mg Paracetamol: Carmellosum natricum conexum (E 468) (corresp. 1.7 mg Natrium), Solani amylurn, Povidonum K25, Gelatina, Glycerolum 85% (E 422), Cellulosum microcristallinum (E 460), Crospovidonum, Talcum, Magnesii stearas (E 470b).

Eine Tablette zu 500 mg Paracetamol enthält ca. 1.6 mg Natrium.

Filmtablette zu 1 g Paracetamol: Maydis amylum pregelificatum, Hydroxypropylcellulosum (E 463), Talcum, Magnesii stearas (E 470b), Poly(alcohol vinylicus) (E 1203), Macrogolum.

Suppositorien: Polysorbatum 61, Adeps solidus.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

1 Tablette enthält: Paracetamolum 500 mg (teilbare Tablette) bzw. 1 g (nicht teilbare Filmtablette).

1 Zäpfchen enthält: Paracetamolum 125, 250 bzw. 500 mg.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Tabletten (500 mg und 1 g)

Behandlung von leichten bis mässig starken Schmerzen (Kopfschmerzen, Zahnschmerzen, Schmerzen im Bereich von Gelenken und Bändern, Rückenschmerzen, Schmerzen während der Menstruation, Schmerzen nach Verletzungen, Schmerzen bei Erkältungskrankheiten). Symptomatische Behandlung von Fieber.

Filmtabletten (1 g)

Symptomatische Behandlung von Arthroseschmerzen.

Suppositorien

Die Suppositorien können bei leichten bis mittelstarken Schmerzen (Kopfschmerzen, Zahnschmerzen, Schmerzen im Bereich von Gelenken und Bändern, Rückenschmerzen, Schmerzen während der Menstruation, Schmerzen nach Verletzungen, Schmerzen bei Erkältungskrankheiten) angewendet werden. Sie können auch symptomatisch bei Fieber angewendet werden.

Dosierung/Anwendung

Die maximale Tagesdosis von 4000 mg Paracetamol darf bei Erwachsenen und Jugendlichen über 12 Jahren nicht überschritten werden.

Die maximale Tagesdosis für Kinder von 9 bis 12 Jahren beträgt 2000 mg. Kinder unter 9 Jahren erhalten niedrigere Dosierungen (siehe Tabelle), die streng beachtet werden müssen.

Um das Risiko einer Überdosierung zu verhindern, sollte sichergestellt werden, dass andere Arzneimittel, die gleichzeitig genommen werden, kein Paracetamol enthalten.

Die maximale kontinuierliche Anwendungsdauer für Kinder bis 12 Jahre beträgt ohne ärztliche Konsultation 3 Tage.

Tabletten zu 500 mg (teilbare Tablette)

Bei Kindern (9-12 Jahre) muss die Dosis entsprechend dem Körpergewicht bestimmt werden. Das minimale Gewicht von Patienten >12 Jahren muss beachtet werden.

Gewicht (Alter)	Empfohlene Einzeldosis	Maximale Tagesdosis
30-40 kg (9-12 Jahre)	400-600 mg = 1 Tabl. pro Gabe	2 g = 4 Tabletten
>40 kg (>12 Jahre und Erwachsene)	500-1000 mg = 1-2 Tabl. pro Gabe	4 g = 8 Tabletten

Zwischen den Einzeldosen ist ein Zeitabstand von 4-8 Std. (Erwachsene) oder 6-8 Std. (Kinder) einzuhalten.

Tabletten zu 1 g (nicht teilbare Filmtablette)

Gewicht (Alter)	Empfohlene Einzeldosis	Maximale Tagesdosis
>50 kg (>15 Jahre und Erwachsene)	1 g = 1 Tabl. pro Gabe	4 g = 4 Tabletten

Zwischen den Einzeldosen ist ein Zeitabstand von 4–8 Std. einzuhalten.

Die ganzen Filmtabletten sollen zusammen mit etwas Flüssigkeit (z.B. Wasser, Milch, Fruchtsaft) geschluckt werden. Die eingeprägte Kerbe ist nicht zur Teilung der Tablette oder zur Halbierung der Dosis vorgesehen.

Acetalgin Filmtabletten 1 g sollen von Erwachsenen oder Kindern unter 50 kg nicht eingenommen werden, da dies zu einer Überdosierung (mehr als die empfohlene Dosis) und somit zu einer Leberschädigung führen kann.

Suppositorien zu 125 mg, 250 mg und 500 mg

Bei Kindern (<12 Jahre) muss die Dosis entsprechend dem Körpergewicht bestimmt werden. Das minimale Gewicht von Patienten >12 Jahren muss beachtet werden. Bei Kindern ist die empfohlene Dosis von Paracetamol Suppositorien ca. 60 mg/kg/Tag, aufgeteilt in 4 Gaben à je ca. 15 mg/kg pro Einzeldosis.

Gewicht (Alter)	Empfohlene Einzeldosis	Maximale Tagesdosis
>40 kg (>12 Jahre und Erwachsene)	1-2 Suppositorien zu 500 mg	8 Suppositorien zu 500 mg (= 4 g Paracetamol)
30–40 kg (9-12 Jahre)	1 Suppositorium zu 500 mg	4 Suppositorien zu 500 mg (= 2 g Paracetamol)
22–30 kg (6-9 Jahre)	1 Suppositorium zu 500 mg	3 Suppositorien zu 500 mg (= 1,5 g Paracetamol)
15–22 kg (3-6 Jahre)	1 Suppositorium zu 250 mg	4 Suppositorien zu 250 mg (= 1 g Paracetamol)
10-15 kg (1-3 Jahre)	1 Suppositorium zu 250 mg	3 Suppositorien zu 250 mg (= 750 mg Paracetamol)
7-10 kg (6-12 Monate)	1 Suppositorium zu 125 mg	4 Suppositorien zu 125 mg (= 500 mg Paracetamol)
5-7 kg (bis 6 Monate)	1 Suppositorium zu 125 mg	3 Suppositorien zu 125 mg (= 375 mg Paracetamol)

Zwischen den Einzeldosen ist ein Zeitabstand von 6-8 Std. einzuhalten.

Überdosierung kann zu sehr schweren Leberschäden führen.

Aufgrund des Risikos der lokalen Toxizität, sollen Suppositorien nicht öfter als 4 mal täglich verwendet werden. Die Dauer der rektalen Behandlung soll so kurz wie möglich sein.

Die Anwendung von Suppositorien ist bei Patienten mit Diarrhoe nicht empfohlen.

Spezielle Patientengruppen

Pädiatrische Patienten

Die maximale Tagesdosis darf 75 mg/kg Körpergewicht nicht überschreiten. Der minimale Zeitabstand zwischen den Einzeldosen ist 6-8 Stunden.

Ältere Patienten

Es ist normalerweise keine Dosisanpassung bei älteren Patienten erforderlich (siehe «Pharmakokinetik: Kinetik spezieller Patientengruppen»). Allerdings sollten gleichzeitig bestehende Risikofaktoren berücksichtigt werden, die teilweise bei älteren Menschen auftreten und eine Dosisanpassung erfordern.

Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit einer chronischen oder kompensierten aktiven Lebererkrankung, insbesondere bei einer milden bis moderaten hepatozellulären Insuffizienz, chronischem Alkoholismus, chronischer Mangelernährung (niedrige Reserven an hepatischem Glutathion) oder Dehydratation, sowie bei erwachsenen kachektischen Patienten muss die Einzeldosis reduziert oder das Dosisintervall verlängert werden. Die tägliche Dosis darf 2 g nicht übersteigen (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Bei Patienten mit einer schweren Leberfunktionsstörung ist Acetalgin kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).

Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit einer Nierenfunktionsstörung sollte das minimale Einnahmeintervall angepasst werden und die maximale tägliche Dosierung reduziert werden, gemäss der folgenden Tabelle.

Tabletten (500 mg/1 g) und Suppositorien:

Kreatininclearance	Dosierungsintervall	Maximale tägliche Dosis
cl 10-50 ml/min	6 Stunden	3000 mg/Tag
cl <10 ml/min	8 Stunden	2000 mg/Tag

Kontraindikationen

·Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff und verwandten Substanzen (z.B. Propacetamol) oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.

·Schwere Leberfunktionsstörungen (Leberzirrhosis und Aszites)/akute Hepatitis oder dekompensierte, aktive Lebererkrankung.

·Hereditäre konstitutionelle Hyperbilirubinämie (Morbus Meulengracht).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

In folgenden Fällen ist vor dem Behandlungsbeginn eine ärztliche Konsultation erforderlich:

·Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <50 ml/min, siehe «Dosierung/Anwendung»);

·leichte bis mässiggradige Leberinsuffizienz (siehe «Dosierung/Anwendung»);

·Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel (kann zu hämolytischer Anämie führen);

·gleichzeitiger Gebrauch von potentiell lebertoxischen oder leberenzyminduzierenden Arzneimitteln;

·Anorexie, Bulimie, Kachexie, chronische Mangelernährung, Nahrungskarenz, Sepsis (niedrige Reserven an hepatischem Glutathion) (siehe «Dosierung/Anwendung»);

·Dehydration, Hypovolämie.

Höhere Dosierungen als empfohlen bergen das Risiko einer sehr schweren Leberschädigung. Klinische Symptome einer Leberschädigung können normalerweise nach 1 bis 2 Tagen nach einer Paracetamol-Überdosierung gesehen werden. Eine maximale Leberschädigung kann gewöhnlich nach 3 bis 4 Tagen beobachtet werden. Die Behandlung mit einem Antidot soll so schnell wie möglich begonnen werden (siehe «Überdosierung»).

Es ist Vorsicht geboten, wenn Paracetamol gleichzeitig mit Flucloxacillin verabreicht wird, da ein erhöhtes Risiko für eine metabolische Azidose mit vergrösserter Anionenlücke (HAGMA) besteht.

Patienten mit erhöhtem Risiko für eine metabolische Azidose mit vergrösserter Anionenlücke sind insbesondere jene mit schwerer Nierenfunktionsstörung, Sepsis oder Mangelernährung, vor allem, wenn Tageshöchstdosen von Paracetamol angewendet werden.

Nach gleichzeitiger Verabreichung von Paracetamol und Flucloxacillin wird eine engmaschige Überwachung empfohlen, um das Auftreten von Ungleichgewichten des Säure-Basen-Haushaltes, insbesondere einer metabolischen Azidose mit vergrösserter Anionenlücke, festzustellen. Es sollte auch ein Urintest im Hinblick auf 5-Oxoprolin erfolgen.

Wenn Flucloxacillin nach Absetzen von Paracetamol weiter angewendet wird, ist es ratsam sicherzustellen, dass keine Zeichen einer metabolischen Azidose mit vergrösserter Anionenlücke vorliegen, da die Möglichkeit besteht, dass Flucloxacillin das Krankheitsbild der metabolischen Azidose mit vergrösserter Anionenlücke aufrechterhält (siehe Kapitel «Interaktionen»).

Paracetamol kann schwere Hautreaktionen wie akutes generalisiertes pustulöses Exanthem (AGEP), Stevens-Johnson Syndrom (SJS) und toxisch-epidermale Nekrolyse (TEN) auslösen, welche tödlich sein können. Patienten sollten über die Symptome schwerer Hautreaktionen informiert werden und die Anwendung des Arzneimittels sollte beim ersten Auftreten von Hautreaktionen oder anderer Anzeichen einer Überempfindlichkeit abgebrochen werden.

Alkoholkonsum während der Behandlung wird nicht empfohlen. Alkohol kann die Hepatotoxizität von Paracetamol steigern, dies insbesondere bei gleichzeitiger Nahrungskarenz oder Mangelernährung. In solchen Fällen kann bereits eine therapeutische Paracetamoldosis zu Leberschädigung führen.

Der Patient muss darauf aufmerksam gemacht werden, dass Schmerzmittel nicht ohne ärztliche Verordnung über längere Zeit regelmässig eingenommen werden dürfen. Längerdauernde Schmerzen bedürfen einer ärztlichen Abklärung.

Die Eltern von Kindern sind darauf aufmerksam zu machen, dass Schmerzmittel nicht ohne ärztliche Verordnung über längere Zeit regelmässig eingenommen werden dürfen und dass bei Kindern hohes Fieber oder eine Verschlechterung des Zustandes eine frühzeitige ärztliche Konsultation erfordert.

Wenn Analgetika über einen längeren Zeitraum (>3 Monate) bei Patienten mit chronischen Kopfschmerzen angewendet werden und die Anwendung alle zwei Tage oder häufiger erfolgt, können Kopfschmerzen auftreten oder bereits bestehende Kopfschmerzen sich verschlimmern. Kopfschmerzen, die durch übermässigen Gebrauch von Analgetika hervorgerufen werden, sollten nicht durch eine Dosiserhöhung behandelt werden. In solchen Fällen sollte die Einnahme von Analgetika in Absprache mit dem Arzt abgebrochen werden.

Die langfristige Einnahme von Schmerzmitteln, insbesondere bei Kombination mehrerer schmerzstillender Wirkstoffe, kann zur dauerhaften Nierenschädigung mit dem Risiko eines Nierenversagens (Analgetika-Nephropathie) führen.

Bei Patienten mit erschöpftem Glutathionstatus wie z.B. bei einer Sepsis, kann die Anwendung von Paracetamol das Risiko einer metabolischen Azidose erhöhen.

Natrium

Die Tabletten zu 500 mg Paracetamol enthalten weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d.h. sie sind nahezu «natriumfrei».

Interaktionen

Enzyminduktoren wie Phenobarbital, Carbamazepin, Isonicotinsäurehydrazid (Isoniazid, INH) und Rifampicin steigern die Hepatotoxizität von Paracetamol: Bei gleichzeitiger Gabe von Paracetamol ist Vorsicht geboten.

Phenytoin: Bei gleichzeitiger Einnahme kann es zur verminderten Wirksamkeit von Paracetamol und durch den Anstieg toxischer Paracetamol-Metaboliten zu einem gesteigerten Risiko einer Hepatotoxizität führen. Patienten, die eine Phenytoin Therapie erhalten, sollten eine übermässige und/oder chronische Einnahme von Paracetamol vermeiden. Patienten sollten auf Hinweise einer Hepatotoxizität überwacht werden.

Alkohol: siehe unter «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

Mittel, welche die Magenentleerung verlangsamen (z.B. Propanthelin) senken die Resorptionsgeschwindigkeit.

Mittel, welche die Magenentleerung beschleunigen (z.B. Metoclopramid) steigern die Resorptionsgeschwindigkeit.

Chloramphenicol: Die Eliminationshalbwertszeit von Chloramphenicol wird durch Paracetamol um das 5-fache verlängert.

Salicylamid: Salicylamid verlängert die Eliminationshalbwertszeit von Paracetamol und vermehrt den Anfall lebertoxischer Metabolite.

Chlorzoxazon: Bei gleichzeitiger Gabe von Paracetamol und Chlorzoxazon steigt die Hepatotoxizität beider Substanzen.

Zidovudin: Durch die gleichzeitige Anwendung von Zidovudin und Paracetamol wird die Neigung zu einer Neutropenie verstärkt.

Probenecid hemmt die Konjugation von Paracetamol mit Glucuronsäure und führt dadurch zu einer etwa um die Hälfte reduzierten Paracetamol-Clearance. Bei gleichzeitiger Einnahme sollte die Paracetamoldosis verringert werden.

Cholestyramin verringert die Aufnahme von Paracetamol.

Antikoagulantien: Der antikoagulierende Effekt von Warfarin und anderen Kumarinen kann bei langfristiger, täglicher Einnahme von Paracetamol verstärkt auftreten und damit das Risiko von Blutungen erhöhen. Der INR-Wert sollte während der gleichzeitigen Einnahme, wie auch 1 Woche nach Beendigung der Paracetamol-Therapie, vermehrt überwacht werden. Gelegentliche Einnahmen haben keinen signifikanten Effekt. Daten zur Interaktion von Paracetamol mit den neueren oralen Antikoagulantien (Dabigatran, Rivaroxaban, Apixaban) liegen nicht vor.

Flucloxacillin: Vorsicht wird empfohlen, wenn Paracetamol (hauptsächlich in hohen Dosen und/oder über einen längeren Zeitraum) gleichzeitig mit Flucloxacillin angewendet wird, da die gleichzeitige Einnahme dieser Arzneimittel mit einer metabolischen Azidose mit hoher Anionenlücke verbunden wurde, insbesondere bei Patienten mit Risikofaktoren (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Wechselwirkungen mit paramedizinischen Tests

Paracetamol kann die Bestimmung der Harnsäure im Blut mit der Phosphorwolframsäure-Methode beeinträchtigen.

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft

Epidemiologische Studien zur Neuroentwicklung von Kindern, die im Uterus Paracetamol ausgesetzt waren, weisen keine eindeutigen Ergebnisse auf. Das Risiko von Funktions- und Organschäden, Missbildungen und Adaptionsstörungen bei einer Paracetamol-Einnahme während der Schwangerschaft in korrekter Dosierung gilt z.Zt. als gering. Man verfügt über keine kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen. Tierexperimentelle Studien zeigen keine Reproduktionstoxizität (siehe «Präklinische Daten»).

Falls es klinisch erforderlich ist, kann Paracetamol während der Schwangerschaft eingenommen bzw. angewendet werden. Es sollte jedoch in der niedrigsten wirksamen Dosis für die kürzest mögliche Zeit und mit der niedrigstmöglichen Häufigkeit eingenommen bzw. angewendet werden.

Stillzeit

Paracetamol tritt in die Muttermilch über. Die Konzentration in der Muttermilch ist ähnlich wie die momentane Konzentration im Plasma der Mutter. Es wurde über Hautausschlag bei den gestillten Säuglingen berichtet. Es sind jedoch keine bleibenden, nachteiligen Folgen für den Säugling bekannt. Obwohl die Anwendung von Paracetamol als vereinbar mit Stillen betrachtet wird, ist bei der Anwendung von Acetalgin während der Stillzeit Vorsicht geboten.

Fertilität

Klinische Daten zur Fertilität sind nicht verfügbar. In tierexperimentellen Studien mit Paracetamol wurde eine Auswirkung auf die Fertilität festgestellt (siehe «Präklinische Daten»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Langjährige Erfahrungen mit dem Wirkstoff zeigen in der empfohlenen Dosierung keine negativen Einflüsse auf die Reaktionsfähigkeit.

Unerwünschte Wirkungen

Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1000), sehr selten (<1/10'000).

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Selten: Thrombozytopenie, Neutropenie, Leukopenie, Agranulozytose, Panzytopenie, hämolytische Anämie (speziell bei Patienten mit G-6-PD-Mangel).

Erkrankungen des Immunsystems

Selten: anaphylaktische Reaktion (einschliesslich Hypotonie), anaphylaktischer Schock, Überempfindlichkeitsreaktion; Angioödem.

Ein kleiner Teil (5-10%) der Patienten mit Acetylsalicylsäure-induziertem Asthma oder anderen Manifestationen einer sogenannten Acetylsalicylsäure-Intoleranz kann in ähnlicher Weise auch auf Paracetamol reagieren (Analgetika-Asthma).

Erkrankungen der Atemwege, des Brustkorbs und des Mediastinums

Häufigkeit nicht bekannt: Bronchospasmus.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Erbrechen.

Häufigkeit nicht bekannt: Diarrhoe, Bauchschmerzen.

Leber- und Gallenerkrankungen

Siehe unter «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Überdosierung».

Häufigkeit nicht bekannt: Anstieg der Leberenzyme, Cholestase, Gelbsucht.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Gelegentlich: Urtikaria, Erythem, Ausschlag.

Sehr selten: Exanthem (AGEP), toxisch-epidermale Nekrolyse (TEN, Lyell Syndrom), Stevens-Johnson-Syndrom (SJS).

Häufigkeit nicht bekannt: Purpura, Flushing, Pruritus, fixes Arzneimittelexanthem.

Überdosierung

Eine unverzügliche medizinische Betreuung ist im Falle einer Überdosierung notwendig, auch wenn die Symptome nicht präsent sind.

Nach oraler Einnahme von 7,5-10 g Paracetamol bei Erwachsenen und von 140-200 mg/kg Körpergewicht beim Kind (besonders bei prädisponierten Patienten wie z.B. solchen mit erhöhtem Alkoholkonsum oder verminderter Glutathionreserve bei Nahrungskarenz schon in geringeren Dosen) kommt es zu akuten Vergiftungserscheinungen an Zellen der Leber und des Nierentubulus in Form von lebensgefährlichen Zellnekrosen. Diese Nekrosen können hepatozelluläre Insuffizienz, metabolische Azidose (die in bestimmten Fällen aus Milchsäure oder Pyroglutaminsäure stammen kann) und Encephalopathie hervorrufen, welche zu Koma und Tod führen können.

Plasmakonzentrationen von >200 µg/ml nach 4 Std., von >100 µg/ml nach 8 Std., von >50 µg/ml nach 12 Std. und von >30 µg/ml nach 15 Std. führen zu Leberschäden mit tödlichem Verlauf im Coma hepaticum. Die Hepatotoxizität steht in direkter Abhängigkeit zur Plasmakonzentration.

Erste Anzeichen klinischer Symptome einer Leberschädigung sind gewöhnlich nach 1 bis 2 Tagen feststellbar und sie erreichen das Maximum nach 3-4 Tagen.

Symptome

1. Phase (= 1. Tag): Übelkeit, Erbrechen, abdominelle Schmerzen, Appetitlosigkeit, allgemeines Krankheitsgefühl, Blässe, Unwohlsein, Diaphorese (Schwitzen).

2. Phase (= 2. Tag): subjektive Besserung, Lebervergrösserung, erhöhte Transaminasewerte (AST, ALT), erhöhte Bilirubinwerte, Thromboplastinzeit verlängert, Zunahme der Laktatdehydrogenase.

3. Phase (= 3. Tag): Transaminasewerte (AST, ALT) stark erhöht, Ikterus, Hypoglykämie, Leberkoma.

Folgende Ereignisse wurden nach einer Überdosierung von Paracetamol beobachtet:

·Hepatische Nekrose,

·Akutes Nierenversagen,

·Disseminierte intravasale Gerinnung,

·Seltene Fälle von akuter Pankreatitis.

Therapie

Eine wirksame Therapie sollte bereits bei Verdacht auf eine Intoxikation unverzüglich eingeleitet werden und folgende Massnahmen umfassen:

Magenspülung (ist nur innerhalb der ersten 1-2 Std. sinnvoll), dann Verabreichung von Aktivkohle.

Orale Gabe von N-Acetylcystein oder Methionin. In Situationen, wo die orale Applikation des Antidots nicht oder nicht gut möglich ist (z.B. durch heftiges Erbrechen, Bewusstseinstrübung), kann dieses auch intravenös verabreicht werden, wenn möglich innerhalb von 8 Std. N-Acetylcystein kann nach 16 Std. noch einen gewissen Schutz bieten.

Paracetamol-Konzentration im Plasma messen (nicht früher als 4 Std. nach Einnahme).

Hepatische Tests müssen zu Beginn der Behandlung und alle 24 Std. durchgeführt und wiederholt werden. In den meisten Fällen normalisieren sich die hepatischen Transaminasen nach 1 bis 2 Wochen mit vollständiger Wiederherstellung der Leberfunktion. In sehr schweren Fällen kann jedoch eine Lebertransplantation notwendig sein.

Hämodialyse oder Peritonealdialyse zeigen bezüglich Elimination von Paracetamol keinen relevanten Nutzen.

Detaillierte Informationen zur Therapie können im Schweizerischen Toxikologischen Informationszentrum (STIZ) erfragt werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

N02BE01

Wirkungsmechanismus

Paracetamol ist ein Analgetikum und Antipyretikum mit zentraler und peripherer Wirkung. Der Wirkungsmechanismus ist nicht eindeutig geklärt.

Für die analgetische Wirkung ist nachgewiesen, dass die Hemmung der Prostaglandin-Synthese zentral stärker ist als peripher.

Die antipyretische Wirkung beruht auf einer Hemmung des Effektes endogener Pyrogene auf das hypothalamische Temperaturregulationszentrum.

Paracetamol verfügt über keine ausgeprägte antiphlogistische Wirkung und hat keinen Einfluss auf die Hämostase oder die Magenschleimhaut.

Pharmakodynamik

Keine Angaben.

Klinische Wirksamkeit

Keine Angaben.

Pharmakokinetik

Absorption

Sie erfolgt nach oraler Gabe rasch (10-60 min nach Einnahme) und fast vollständig und ist dosisabhängig.

Rektal ist die Resorption verzögert. Die Bioverfügbarkeit des Paracetamols ist bei rektaler Anwendung um 20-30% geringer als bei oraler Anwendung.

Die Absorptionsrate korreliert direkt mit der Geschwindigkeit der Magenentleerung. Gleichzeitige Nahrungsaufnahme verzögert die Absorption.

Für Acetalgin Tabletten wurde nach einer oralen Einzeldosis von 500 mg für Paracetamol eine maximale Plasmakonzentration von 6,1 µg/ml (C_max) in 0,5 Std. (t_max) erreicht.

Für Acetalgin Suppositorien wurden nach rektaler Applikation von 250 resp. 500 mg für Paracetamol maximale Plasmakonzentrationen von 2,2 resp. 3,7 µg/ml (C_max) in 1,6 resp. 2,1 Std. (t_max) erreicht.

Distribution

Paracetamol wird nahezu gleichmässig in die meisten Gewebe verteilt. Bei therapeutischer Dosierung ist die Plasmaproteinbindung gering (5-13%), bei Überdosierung bis 50%. Das Verteilungsvolumen liegt bei 1-2 l/kg Körpergewicht bei Erwachsenen und 0.7-1.0 l/kg bei Kindern.

Metabolismus

Paracetamol wird in der Leber metabolisiert und unterliegt hauptsächlich zwei Biotransformationswegen. Glucuronsäure-Konjugation (60-80%) und Schwefelsäure-Konjugation (20-40%), letztere ist durch grössere Dosen, innerhalb der therapeutischen Breite, schnell gesättigt. Eine Sättigung der Glucuronidation tritt nur dann auf, wenn höhere, hepatotoxische Dosen eingenommen werden.

Ein kleiner Teil (weniger als 4%) wird durch Cytochrom P450 zu einem reaktiven Intermediate (N-Acetylbenzoquinonimin) metabolisiert, welches, bei normaler Anwendung, durch reduziertes Glutathion entgiftet und über den Urin, nach Konjugation mit Cystein und Acetylcystein (Mercaptursäure), ausgeschieden wird. Jedoch ist die Menge der toxischen Metabolite nach massiver Überdosierung erhöht.

Elimination

Bei Erwachsenen ist nach 24 Std. ungefähr 90% der eingenommenen Menge, hauptsächlich als Glucuronid (ca. 60%) und Sulfatkonjugate (ca. 30%) renal ausgeschieden. Weniger als 5% wird unverändert renal ausgeschieden. Die Plasma-Halbwertszeit ist ca. 2,7 Std. und die totale Körperclearance ist ca. 18 Liter/h. Paracetamol geht nicht in die Galle über. Es passiert die Plazenta und geht in die Muttermilch über.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Leberinsuffizienz

Die Plasmahalbwertszeit ist bei Patienten mit leichter Leberinsuffizienz weitgehend unverändert. Bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz ist sie jedoch erheblich verlängert.

In klinischen Studien mit oralem Paracetamol wurde anhand von erhöhten Paracetamol Plasma-Konzentrationen und längerer Eliminations-Halbwertszeit bei Patienten mit einer chronischen Lebererkrankung einschliesslich bei Patienten mit durch Alkohol verursachter Leberzirrhose, ein mässig beeinträchtigter Metabolismus von Paracetamol gezeigt. Es wurde jedoch keine signifikante Paracetamol-Akkumulation beobachtet. Die erhöhte Paracetamol Plasma-Halbwertszeit wurde mit einem verminderten synthetischen Leistungsvermögen der Leber in Zusammenhang gebracht. Aus diesem Grund sollte Paracetamol bei Patienten mit einer Lebererkrankung mit Vorsicht eingesetzt und die maximale Tagesdosis auf 2 g reduziert werden (siehe «Dosierung/Anwendung»). Paracetamol ist kontraindiziert, wenn eine dekompensierte aktive Lebererkrankung besteht, insbesondere durch Alkoholüberkonsum verursachte Hepatitis (wegen der CYP2E1 Induktion, die zu einer erhöhten Bildung von hepatotoxischen Metaboliten des Paracetamols führt).

Niereninsuffizienz

Im Falle einer schweren Niereninsuffizienz (Kreatininclearance 10-30 ml/min) ist die Paracetamol-Elimination wenig verlangsamt, die Eliminationshalbwertszeit liegt zwischen 2 und 5,3 Stunden. Die Eliminationsgeschwindigkeit der Glucuronide und Sulfokonjugate ist 3-mal langsamer bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz als bei Gesunden. Es ist jedoch bei dieser Population keine Dosisanpassung notwendig, da die Glucuronide und Sulfokonjugate nicht toxisch sind. Allerdings wird empfohlen, den Mindestabstand zwischen den einzelnen Anwendungen gemäss der Dosierungsempfehlung zu verlängern, wenn Paracetamol bei Patienten mit einer mässigen bis schweren Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance ≤50 ml/min) angewendet wird (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Bei Hämodialyse-Patienten kann die Halbwertszeit nach Gabe therapeutischer Paracetamol-Dosen um 40-50% vermindert sein.

Ältere Personen

Die Halbwertszeit kann verlängert sein und mit einer Verminderung der Medikamenten-Clearance einhergehen. Bei dieser Personengruppe ist normalerweise keine Dosisanpassung erforderlich.

Neugeborene, Säuglinge und Kinder

Die pharmakokinetischen Parameter von Paracetamol welche bei Säuglingen und Kindern beobachtet wurden, sind ähnlich denen von Erwachsenen, mit Ausnahme der Plasma-Halbwertszeit, welche wenig kürzer (ca. 2 Stunden) ist als bei Erwachsenen. Die Plasma-Halbwertszeit bei Neugeborenen ist länger als bei Säuglingen (ca. 3,5 Stunden). Neugeborene, Säuglinge und Kinder bis zu 10 Jahren scheiden signifikant weniger Glucuronide und mehr Sulfat-Konjugate aus als Erwachsene. Die totale Exkretion von Paracetamol und seiner Metaboliten ist in jedem Alter gleich.

Präklinische Daten

Toxizität

Sehr hohe akute Dosen von Paracetamol sind hepatotoxisch.

Mutagenität, Karzinogenität

In verschiedenen Untersuchungen wurde ein genotoxisches Potential festgestellt. Dieses ist jedoch zu relativieren, da dosisabhängig. Auf Grund der mutmasslichen Mechanismen, welche diese Effekte auslösen, kann aber davon ausgegangen werden, dass bei Dosen unterhalb bestimmter Grenzwerte keine genotoxischen Wirkungen auftreten, wobei aber bei verminderter Glutathionreserve tiefere Schwellenwerte möglich sind.

Die Schwellenwerte, ab denen im Tierversuch eine genotoxische Wirkung gezeigt werden konnte, liegen jedoch klar im toxischen Dosisbereich, welcher Leber- und Knochenmarkschädigungen verursacht. Zudem sind nicht-hepatotoxische Dosen (bis zu 300 mg/kg bei der Ratte und 1000 mg/kg bei der Maus) nicht karzinogen. Es kann deshalb praktisch ausgeschlossen werden, dass therapeutische Dosen eine genotoxische oder karzinogene Wirkung haben.

Reproduktionstoxizität

Es sind keine konventionellen Studien verfügbar, in denen die aktuell akzeptierten Standards für die Bewertung der Reproduktions- und Entwicklungstoxizität verwendet werden. Tierexperimentelle Studien zeigten jedoch keine Effekte auf die Reproduktion und keine teratogene Wirkung.

Mehrfachgabe hoher (hepatotoxischer) Dosen von Paracetamol führte zu testikulärer Atrophie bei Maus und Ratte. Die wiederholte Gabe sehr hoher Dosen von Paracetamol (≥500 mg/kg) an männliche Ratten resultierte in verminderter Fertilität (Beeinträchtigung von Libido und sexueller Leistung sowie Spermienbeweglichkeit).

Sonstige Hinweise

An Kinder, die versehentlich Alkohol eingenommen haben, dürfen Paracetamol-haltige Medikamente nicht verabreicht werden.

Beeinflussung diagnostischer Methoden

Paracetamol kann Störungen der Blutzuckermessungen verursachen, wenn die Glukoseoxidase-Methode verwendet wird. Es kann auch für die scheinbare Erhöhung der Urikämie verantwortlich sein, wenn sie mittels der Phosphowolframat-Reduktionsmethode bestimmt wird.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Acetalgin 500 mg Tabletten bei Raumtemperatur (15-25 °C) und an einem trockenen Ort aufbewahren.

Acetalgin 1 g Filmtabletten nicht über 30 °C aufbewahren.

Acetalgin 125 mg, 250 mg, 500 mg Suppositorien bei Raumtemperatur (15-25 °C) aufbewahren.

In der Originalverpackung aufbewahren.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Zulassungsnummer

34186, 62355, 49493 (Swissmedic).

Packungen

Tabletten (teilbar) zu 500 mg: 20 [D], 100 [B], 5x100 [B], 500 [B].

Filmtabletten (nicht teilbar) zu 1 g: 16, 40, 100 [B].

Suppositorien zu 125 mg: 10 [D].

Suppositorien zu 250 mg: 10 [D].

Suppositorien zu 500 mg: 10 [D].

Zulassungsinhaberin

Streuli Pharma AG, Uznach.

Stand der Information

August 2023

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Acetalgin®

Zusammensetzung

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Dosierung/Anwendung

Kontraindikationen

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Interaktionen

Schwangerschaft, Stillzeit

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Unerwünschte Wirkungen

Überdosierung

Eigenschaften/Wirkungen

Pharmakokinetik

Präklinische Daten

Sonstige Hinweise

Zulassungsnummer

Packungen

Zulassungsinhaberin

Stand der Information

Acetocaustin®Viatris Pharma GmbHD11AFChloressigsäure45209

Acetocaustin^®

Viatris Pharma GmbH

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Acidum chloroaceticum.

Hilfsstoffe

Aqua purificata.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

1 g Lösung zur Anwendung auf der Haut enthält: 500 mg Monochloressigsäure.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Zur Behandlung von Warzen und Warzenfeldern.

Dosierung/Anwendung

Acetocaustin ist zur Anwendung bei Kindern, Jugendlichen und Erwachsenen bestimmt.

Übliche Dosierung

Einmal pro Woche werden 1-2 Spatelspitzen Acetocaustin auf die Warze aufgetupft. Pro Behandlungstag dürfen maximal 3 Spatelspitzen angewendet werden. Nicht häufiger als einmal pro Woche anwenden.

Art der Anwendung

1.Zuerst die gesunde Haut um die Warze herum mit einer dünnen Schicht einer gut haftenden zähen Salbe, z.B. Vaseline oder Fettcreme bestreichen, um sie vor der ätzenden Wirkung von Acetocaustin zu schützen.

2.Danach ein- bis zweimal 1 Spatelspitze Acetocaustin auf die Warze auftupfen. Insgesamt dürfen nicht mehr als 3 Spatelspitzen Acetocaustin pro Behandlungstag aus dem Fläschchen entnommen und aufgetragen werden. Bei grösseren Warzen kann die Behandlung nach einer Woche wiederholt werden.

3.Nach dem Betupfen, d.h. nach dem Eintrocknen von Acetocaustin, ein Pflaster (Wundschnellverband) aufkleben.

4.Nach dem Gebrauch Flasche wieder fest zudrehen und nachkontrollieren, dass sie von Kindern nicht mehr geöffnet werden kann (siehe «Sonstige Hinweise, Hinweise für die Handhabung»). Hautkontakt mit dem Gewinde vermeiden. Augenkontakt vermeiden. Die Flasche ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

5.Einen Tag vor der beabsichtigten Warzenentfernung (ca. nach 4–6 Tagen) das Pflaster durch einen Streifen eines textilen Heftpflasters (ohne Wundkissen) ersetzen. So kann am nächsten Tag dieser mitsamt der Warze entfernt werden.

Therapiedauer

Warzen an den Händen erfordern in der Regel eine zwei- bis dreimalige, Warzen an den Füssen eine drei- bis viermalige Behandlung. Die Wiederholung des Vorgangs sollte jeweils erst nach einer Woche erfolgen.

Kinder und Jugendliche

Bei Kindern unter 6 Jahren ist die Behandlung durch den Arzt bzw. die Ärztin durchzuführen.

Bei älteren Kindern ist die Behandlung durch einen Erwachsenen durchzuführen.

Kontraindikationen

Acetocaustin darf nicht angewendet werden

·Bei Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem Hilfsstoff gemäss Zusammensetzung;

·im Gesichts- und Genitalbereich, insbesondere darf die Lösung nicht mit den Augen oder den Schleimhäuten von Nase und Mund in Berührung gebracht werden;

·an Wunden oder beschädigten Warzen;

·zur Behandlung von Muttermalen und Alterswarzen;

·wenn eine bekannte Neigung zu überschiessender Narbenbildung (Keloiden) besteht.

Acetocaustin darf nicht ohne ärztliche Kontrolle angewendet werden bei

Zweifel an der Diagnose (z.B. nicht eindeutig als Warzen erkennbaren Hautveränderungen).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Vorsicht bei der Anwendung, die Acetocaustin Lösung zur Anwendung auf der Haut ist stark ätzend!

Die gesunde Haut in der Umgebung der Warze muss vor Beginn der Behandlung mit einer gut haftenden zähen Salbe (z.B. Vaseline oder Fettcreme) abgedeckt werden, um sie vor der ätzenden Wirkung von Acetocaustin zu schützen (siehe «Dosierung/Anwendung, Art der Anwendung»).

Besondere Hinweise:

Gesunde Haut, die versehentlich mit Acetocaustin in Berührung kommt, sofort mit Wasser gründlich abspülen. Wenn trotz dieser Massnahme Hautreizungen auftreten, sind diese wie leichte Verbrennungen zu behandeln. Patienten sollten aufgefordert werden, bei Fortbestehen der Beschwerden einen Arzt bzw. eine Ärztin zu konsultieren.

In Einzelfällen oder bei unsachgemässer Anwendung (z.B. bei Anwendung häufiger als einmal pro Woche) kann es lokal zu Hautnekrose, Blasen und Abszessen kommen.

Versehentlicher Einnahme wird durch den kindergesicherten Verschluss (siehe «Sonstige Hinweise») vorgebeugt. Die in diesem Falle einzuleitende Behandlung entspricht den bei Säurevergiftungen allgemeinen Massnahmen, z.B. möglichst sofortiges Trinken grosser Wassermengen, um die Säure zu verdünnen (siehe Rubrik «Überdosierung»).

Sollte etwas Lösung aus Versehen ins Auge gelangen, muss dieses sofort während mindestens 15 Minuten mit lauwarmem Wasser gespült werden (am besten unter dem Wasserhahn), danach ist ein Augenarzt bzw. eine Augenärztin zu konsultieren.

Interaktionen

Sind bisher nicht bekannt.

Schwangerschaft, Stillzeit

Sowohl tierexperimentelle als auch klinische Erfahrungen zur Anwendung von Acetocaustin in der Schwangerschaft fehlen, Acetocaustin sollte deshalb während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn es ist klar notwendig.

Dasselbe gilt für die Stillzeit.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt.

Unerwünschte Wirkungen

Die Häufigkeit der unerwünschten Wirkungen ist wie folgt angegeben: «sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1000, <1/100), «selten» (≥1/10'000, <1/1000), «sehr selten» (<1/10'000).

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Häufig

·Hautreizungen wie z.B. Brennen, Rötung der Haut. Dies wurde insbesondere dann beobachtet, wenn Acetocaustin unmittelbar nach Excision einer Warze mittels Skalpell oder Elektro-Kauter, nach Kryochirurgie, Bleomycin-Unterspritzung oder bei nach Laserbehandlung verletzten Warzen verwendet wurde.

·Brennen und Rötung der Haut in der Umgebung der Warze. Dies wurde insbesondere dann beobachtet, wenn die unter «Dosierung/Anwendung» aufgeführten Vorsichtsmassnahmen nicht beachtet wurden.

Sehr selten

·Überschiessende Narbenbildung.

·Überempfindlichkeitsreaktionen.

Es wurde auch über Fälle von Hautnekrosen, Blasen und Abszessen berichtet. In Einzelfällen trat Lymphangitis auf.

Überdosierung

Versehentlicher Einnahme wird durch den kindergesicherten Verschluss (siehe «Sonstige Hinweise») vorgebeugt.

Anzeichen und Symptome

In Einzelfällen oder bei unsachgemässer Anwendung (z.B. bei Anwendung häufiger als einmal pro Woche) kann es lokal zu Hautnekrose, Blasen und Abszessen kommen.

Behandlung

Die bei versehentlicher Einnahme einzuleitende Behandlung entspricht den allgemeinen Massnahmen bei Säurevergiftungen, z.B. möglichst sofortiges Trinken grosser Wassermengen, um die Säure zu verdünnen.

Sollte etwas Lösung aus Versehen ins Auge gelangen, muss dieses sofort während mindestens 15 Minuten mit lauwarmem Wasser gespült werden (am besten unter dem Wasserhahn), Danach ist ein Augenarzt bzw. eine Augenärztin zu konsultieren.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

D11AF

Wirkungsmechanismus

Acetocaustin ist ein Verätzungsmittel, das zur Behandlung von Warzen eingesetzt wird.

Acetocaustin ermöglicht eine schmerzlose Ausräumung auch von ganzen Warzenfeldern. Oft genügt ein ein- bis zweimaliges Betupfen, um das Absterben der Warze zu bewirken.

Pharmakodynamik

Klinische Wirksamkeit

Keine Angaben.

Pharmakokinetik

Absorption

Die dermale Resorption lässt sich an der Maus darstellen, wo für eine 10%ige Lösung ein ET₅₀ von 35 Minuten ermittelt wurde, d.h. nach 35 Minuten waren 50% der applizierten Menge resorbiert.

Distribution

Keine Angaben.

Metabolismus

Keine Angaben.

Elimination

Untersuchungen bei subkutaner Applikation von ¹⁴C-markierter Monochloressigsäure ergaben eine zweiphasige Eliminationskurve. Die schnelle Phase wurde mit 90 Minuten, die langsame mit 500 Minuten angegeben. Nach 17 Stunden waren 50% der applizierten Radioaktivität im Urin ausgeschieden.

In der gleichen Grössenordnung wurde die Eliminationszeit bei dermaler Resorption von ¹⁴C-markierter Monochloressigsäure am Menschen ermittelt.

Präklinische Daten

Sicherheitspharmakologie

Die toxischen Wirkungen von Monochloressigsäure beruhen auf ihrer Reaktionsfähigkeit mit Sulfhydrilgruppen. Durch hohe Konzentrationen an Monochloressigsäure werden SH-Gruppen lebenswichtiger Enzyme blockiert. Vermutlich beruht die in Tierversuchen bei Gabe exzessiver Dosen beobachtete Anurie auf eben dieser SH-Blockierung in der Niere (besonders im Cortex), wo sich die Substanz spezifisch anreichert.

Die LD₅₀ oral bei der Maus beträgt 165–580 mg/kg, die perkutane Applikation einer 10%igen Monochloressigsäure-Lösung kann bei Kaninchen zu Todesfällen führen, wenn mehr als 3% der Körperoberfläche behandelt werden.

Mutagenität

Der in zahlreichen Untersuchungen als mutagen ausgewiesene Chloracetaldehyd entsteht nach kutaner Applikation nicht, wie Untersuchungen an Schweinehaut zeigten.

Karzinogenität

Toxikologische Untersuchungen ergaben keinen Anhalt auf ein karzinogenes Potential der Monochloressigsäure.

Reproduktionstoxizität

Keine Angaben.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Da keine Verträglichkeitsstudien durchgeführt wurden, darf das Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Haltbarkeit nach Anbruch

Keine Angaben

Besondere Lagerungshinweise

Bei Raumtemperatur (15-25 °C) in der Originalpackung aufbewahren. Flasche aufrecht lagern.

In der Originalverpackung und trotz des kindergesicherten Behälters für Kinder unzugänglich aufbewahren. Den Behälter fest verschlossen halten.

Hinweise für die Handhabung

Die Flasche dient nur zur besseren Standfestigkeit bei der Anwendung! Die Lösung befindet sich in einem in der Flasche integrierten Kunststoffeinsatz. Aus Sicherheitsgründen ist der Einsatz nur mit einer kleinen Menge Lösung gefüllt. Versuchen Sie nicht, diesen Kunststoffeinsatz aus der Flasche zu entfernen. Die Flasche darf auf keinen Fall mit Hilfsmitteln (wie z.B. Messer, Schere, Schraubenzieher, etc.) geöffnet werden.

Vorbereiten der Anwendung und Öffnen des kindergesicherten Behälters

Nehmen Sie die Faltschachtel und drücken Sie die vorgestanzte Perforation (Kreis) ein. Stellen Sie zur Erhöhung der Standfestigkeit die Flasche während der Anwendung in diese kreisförmige Öffnung. Stellen Sie die so vorbereitete Flasche auf eine feste Unterlage, die gegen das ätzende Warzenmittel resistent ist. Acetocaustin wird durch einen kindergesicherten Verschluss geschützt. Durch gleichzeitiges Drücken und Drehen der Verschlusskappe im Gegenuhrzeigersinn öffnen Sie die Flasche. Entnehmen Sie anschliessend die Verschlusskappe mit dem Spatel zum Auftupfen der Lösung. Erproben Sie zuerst das Auftragen von Acetocaustin, indem Sie die Lösung auf ein weisses Blatt Papier mit dem Spatel auftragen. Lassen Sie die Lösung nicht auf Kleidung, Tischdecken oder andere Textilien gelangen.

Verschliessen des kindergesicherten Behälters

Nach Gebrauch Verschlusskappe auf die Flasche setzen und durch Drehen im Uhrzeigersinn bis zum Anschlag wieder gut schliessen.

Kontrolle des kindergesicherten Verschlusses

Die Verschlusskappe darf sich durch Drehen ohne Druck in beide Richtungen nicht öffnen lassen.

Zulassungsnummer

45209 (Swissmedic).

Packungen

Flasche zu 1 ml mit im Verschluss integriertem Spatel. [B]

Zulassungsinhaberin

Viatris Pharma GmbH, 6312 Steinhausen.

Stand der Information

Januar 2020.

[Version 101 D]

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Acetocaustin®

Zusammensetzung

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Dosierung/Anwendung

Kontraindikationen

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Interaktionen

Schwangerschaft, Stillzeit

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Unerwünschte Wirkungen

Überdosierung

Eigenschaften/Wirkungen

Pharmakokinetik

Präklinische Daten

Sonstige Hinweise

Zulassungsnummer

Packungen

Zulassungsinhaberin

Stand der Information

Acetylcystein Zentiva® 200 mg/600 mg BrausetablettenHelvepharm AGR05CB01Acetylcystein52132

Acetylcystein Zentiva^® 200 mg/600 mg Brausetabletten

Helvepharm AG

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Acetylcysteinum.

Hilfsstoffe

Natrii hydrogenocarbonas, Acidum citricum, Aspartamum (200 mg: 10 mg; 600 mg: 20 mg), Aromatica (citreum) cum Saccharum.

1 Brausetablette zu 200 mg enthält 146.41 mg Natrium.

1 Brausetablette zu 600 mg enthält 145.04 mg Natrium.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Brausetabletten zu 200 und 600 mg Acetylcystein (teilbar).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Dosierung/Anwendung

Übliche Dosierung bei akuten Erkrankungen

Kinder von 2 bis 12 Jahren: 300-400 mg täglich (3-mal täglich ½ Brausetablette zu 200 mg oder 2-mal täglich 200 mg).

Jugendliche über 12 Jahre und Erwachsene: 600 mg täglich, verteilt auf eine oder mehrere Gaben (z.B. 3-mal 200 mg).

Spezielle Dosierungsanweisungen

Langzeitbehandlung bei chronischen Erkrankungen

Kinder von 2 bis 12 Jahren: 300-400 mg täglich, verteilt auf zwei oder drei Gaben.

Jugendliche über 12 Jahre und Erwachsene: 400-600 mg täglich, verteilt auf eine oder mehrere Gaben.

Therapiedauer auf maximal 3-6 Monate beschränkt

Mukoviszidose

Kinder von 2 bis 6 Jahren: 300-400 mg täglich, verteilt auf zwei oder drei Gaben.

Kinder über 6 Jahre und Erwachsene: 600 mg täglich, verteilt auf eine oder mehrere Gaben.

Anwendung

Die Brausetablette in einem Glas kaltem oder heissem Wasser auflösen.

Es wird davon abgeraten, Acetylcystein Zentiva gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln aufzulösen.

Einfluss auf Nahrungsaufnahme:

Der Einfluss von Nahrungsmitteln auf die Absorption ist nicht bekannt, weshalb keine Empfehlung gegeben werden kann, ob Acetylcystein Zentiva vor oder nach den Mahlzeiten eingenommen werden soll.

Der leichte Schwefelgeruch, der beim Öffnen des Tablettenröhrchens entsteht, verflüchtigt sich schnell und hat keinen Einfluss auf die Wirkung des Präparates.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff Acetylcystein oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung;

Kleinkinder unter 2 Jahren;

Aktives peptisches Ulkus;

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Acetylcystein Zentiva Brausetabletten 600 mg dürfen wegen ihres hohen Wirkstoffgehalts bei Kindern unter 12 Jahren (Mukoviszidose: bei Kindern unter 6 Jahren) nicht verwendet werden.

Die gleichzeitige Verabreichung eines Antitussivums ist medizinisch nicht sinnvoll. Es kann über die Hemmung des Hustenreflexes und der physiologischen Selbstreinigung der Atemwege zu einem Sekretstau mit dem Risiko eines Bronchospasmus und einer Atemwegsinfektion führen.

Wegen des Risikos von Bronchospasmen ist des Weiteren bei Patienten mit Asthma bronchiale und hyperreaktivem Bronchialsystem Vorsicht geboten.

Bei Auftreten von Überempfindlichkeitsreaktionen oder eines Bronchospasmus ist das Präparat sofort abzusetzen, und gegebenenfalls sind geeignete Massnahmen zu ergreifen.

Die Anwendung von Acetylcystein kann, insbesondere zu Beginn der Behandlung, zu einer Verflüssigung des Bronchialsekrets führen und den Auswurf fördern. Ist der Patient nicht in der Lage, dieses ausreichend abzuhusten, können unterstützend Lagerungsdrainage und Bronchialabsaugung durchgeführt werden.

Acetylcystein führt in vitro zu einer Hemmung der Diaminoxidase (DAO) um 20-50%.

Daher ist bei Patienten mit Histamin-Intoleranz Vorsicht geboten.

Dieses Arzneimittel enthält 10 mg (200 mg Brausetablette) resp. 20 mg Aspartam (600 mg Brausetablette). Bei Patienten, die an Phenylketonurie leiden, muss beachtet werden, dass Aspartam als Phenylalanin-Quelle enthalten ist.

Dieses Arzneimittel enthält 146.41 mg Natrium pro 200 mg Brausetablette bzw. 145.04 mg pro 600 mg Brausetablette, entsprechend 7.3% der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.

Patienten mit der seltenen hereditären Fructose-/Galactose-Intoleranz, einer Glucose-Galactose-Malabsorption oder einer Sucrase-Isomaltase-Insuffizienz sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.

Interaktionen

Es liegen keine in vivo Interaktionsstudien vor.

Die gleichzeitige Anwendung von Aktivkohle bei Intoxikationen kann die Wirkung von gastrointestinal verabreichtem Acetylcystein verringern.

Berichte über eine Inaktivierung von Antibiotika durch Acetylcystein betreffen bisher ausschliesslich in-vitro Versuche, bei denen die betreffenden Substanzen direkt gemischt wurden. Dennoch soll aus Sicherheitsgründen die orale Applikation von Antibiotika getrennt und in einem mindestens zweistündigen Abstand zeitversetzt erfolgen.

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Glyceroltrinitrat kann dessen vasodilatatorische und thrombozytenaggregationshemmende Wirkung verstärkt werden.

Eine gleichzeitige Verabreichung von Acetylcystein und Carbamazepin kann zu subtherapeutischen Carbamazepin Konzentrationen führen.

Gleichzeitige Verabreichung eines Antitussivums: siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft

Daten bei einer begrenzten Anzahl von exponierten Schwangeren zeigten keine unerwünschten Wirkungen auf die Schwangerschaft oder die Gesundheit des Föten oder Neugeborenen.

Erfahrungen aus epidemiologischen Studien sind nicht vorhanden.

Tierexperimentelle Studien zeigten keine direkte oder indirekte Toxizität mit Auswirkung auf Schwangerschaft, Embryonalentwicklung, Entwicklung des Föten und/oder die postnatale Entwicklung.

Bei der Anwendung in der Schwangerschaft ist Vorsicht geboten.

Stillzeit

Es liegen keine Studien vor, welche aufzeigen, ob Acetylcystein in die Muttermilch übergeht oder nicht. Acetylcystein Zentiva sollte während der Stillzeit nicht angewendet werden, es sei denn es ist klar notwendig.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt.

Unerwünschte Wirkungen

Erkrankungen des Immunsystems

Überempfindlichkeit; anaphylaktischer Schock, anaphylaktische/anaphylaktoide Reaktion.

Erkrankungen des Nervensystems

Kopfschmerz.

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Tinnitus.

Herzerkrankungen

Tachykardie.

Gefässerkrankungen

Blutung

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Bronchospasmus, Dyspnoe.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Erbrechen, Diarrhoe, Stomatitis, Abdominalschmerzen, Übelkeit; Dyspepsie.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Urtikaria, Ausschlag, Angioödem, Pruritus.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Fieber; Gesichtsödeme.

Untersuchungen

Blutdruck erniedrigt.

Verschiedene Studien bestätigten eine Abnahme der Thrombozytenaggregation während der Anwendung von Acetylcystein. Die klinische Signifikanz dessen ist bisher unklar.

Die Ausatmungsluft kann – wahrscheinlich durch Abspaltung von Schwefelwasserstoff aus dem Wirkstoff – vorübergehend einen unangenehmen Geruch bekommen.

Überdosierung

Anzeichen und Symptome

Überdosierungen können zu gastrointestinalen Symptomen wie Übelkeit, Erbrechen und Durchfall führen.

Behandlung

Die Therapiemassnahmen bei Überdosierung sind gegebenenfalls symptomatisch.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

R05CB01

Wirkungsmechanismus

Acetylcystein Zentiva enthält den Wirkstoff Acetylcystein, ein Cysteinderivat mit einer freien SH-Gruppe, das sowohl mukolytische als auch antioxidative Eigenschaften besitzt.

Die mukolytische Wirkung von Acetylcystein beruht auf der Eigenschaft der SH-Gruppe, die Disulfidbrücken der Mukoproteine des Schleims zu reduzieren.

Die antioxidative Eigenschaft von Acetylcystein Zentiva beruht darauf, dass elektrophile und oxidierende Verbindungen durch Acetylcystein direkt und über Glutathion indirekt inaktiviert werden.

Pharmakodynamik

Acetylcystein stellt durch Cystein einen essenziellen Vorläufer der Glutathion-Synthese zur Verfügung und erhöht somit die endogenen Glutathion-Vorräte.

Exogene und endogene Oxidantien, die durch Acetylcystein und Glutathion neutralisiert werden können, sind an der Pathogenese von entzündlichen Atemwegserkrankungen beteiligt.

Klinische Wirksamkeit

Acetylcystein Zentiva löst den zähen Schleim in den Luftwegen, fördert den Auswurf und hilft, den Hustenreiz zu stillen. Hierdurch wird die Atmung erleichtert.

Pharmakokinetik

Absorption

Oral verabreicht wird Acetylcystein schnell und vollständig resorbiert.

Aufgrund eines ausgeprägten präsystemischen Metabolismus beträgt die Bioverfügbarkeit von freiem Acetylcystein nur etwa 10%.

Die Auswirkungen von Nahrungsaufnahme auf die systemische Verfügbarkeit bei oraler Einnahme von Acetylcystein sind nicht untersucht.

Distribution

Im Organismus findet sich das Acetylcystein teils unverändert, teils als oxidative Metaboliten sowohl in freier Form, als auch reversibel an Plasmaproteine über Disulfidbrücken gebunden.

Acetylcystein verteilt sich überwiegend im wässrigen Milieu des Extrazellulärraumes. Es lokalisiert sich vor allem in der Leber, den Nieren, der Lunge sowie im Bronchialschleim.

Metabolismus

Elimination

Etwa 30% der verabreichten Dosis werden direkt renal ausgeschieden. Die Hauptmetaboliten sind Cystin und Cystein. Ausserdem werden kleine Mengen an Taurin und Sulfaten ausgeschieden.

Über die Ausscheidung des nicht-renal eliminierten Anteils liegen bisher keine Untersuchungen vor. Bei 6 Probanden wurde bei intravenöser Verabreichung von 200 mg Acetylcystein eine Eliminations-Halbwertszeit für reduzierte Formen von 1,95 (0,95-3,57) und für das Gesamt- Acetylcystein von 5,58 (4,1-9,5) Stunden gefunden; bei oraler Verabreichung einer 400 mg Brausetablette (nicht identisch mit den Acetylcystein Zentiva-Formulierungen) betrug die Halbwertszeit für das Gesamt- Acetylcystein 6,25 (4,59-10,6) Stunden.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Keine Angaben.

Präklinische Daten

In akuten Toxizitätsstudien wurden orale LD₅₀-Werte bei 8 und >10 g/kg Körpergewicht bei Mäusen und Ratten ermittelt.

Fertilitätsstudien wurden mit oral appliziertem Acetylcystein bei Ratten durchgeführt.

Die Behandlung von weiblichen Ratten mit oralen Dosen von bis zu 1000 mg/kg/Tag ergab keine Hinweise auf Beeinträchtigung der weiblichen Fertilität.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Acetylcystein ist mit den meisten Metallen inkompatibel und wird von oxidierenden Substanzen inaktiviert. Die Zugabe von anderen Arzneimitteln zu Acetylcystein-Zubereitungen ist zu vermeiden.

Beeinflussung diagnostischer Methoden

Acetylcystein kann die kolorimetrische Gehaltsbestimmung von Salicylaten beeinflussen.

Bei Harnuntersuchungen kann Acetylcystein die Ergebnisse der Bestimmung von Ketonkörpern beeinflussen.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Acetylcystein Zentiva soll an einem trockenen Ort und ausserhalb der Reichweite von Kindern bei Raumtemperatur (15–25 °C) aufbewahrt werden.

Hinweise für die Handhabung

Das Tablettenröhrchen ist nach der Entnahme sofort zu verschliessen.

Zulassungsnummer

52132 (Swissmedic).

Packungen

Acetylcystein Zentiva Brausetabletten 200 mg 30 (mit Bruchrille, teilbar). (D)

Acetylcystein Zentiva Brausetabletten 600 mg 10 (mit Bruchrille, teilbar). (D)

Zulassungsinhaberin

Helvepharm AG, Frauenfeld.

Stand der Information

Mai 2022.

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Acetylcystein Zentiva® 200 mg/600 mg Brausetabletten

Zusammensetzung

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Dosierung/Anwendung

Kontraindikationen

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Interaktionen

Schwangerschaft, Stillzeit

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Unerwünschte Wirkungen

Überdosierung

Eigenschaften/Wirkungen

Pharmakokinetik

Präklinische Daten

Sonstige Hinweise

Zulassungsnummer

Packungen

Zulassungsinhaberin

Stand der Information

Acetylfelan 600, BrausetablettenG-Pharma AGR05CB01.Acetylcystein66960

Acetylfelan 600, Brausetabletten

G-Pharma AG

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Acetylcysteinum.

Hilfsstoffe

Wasserfreie Citronensäure, Natriumhydrogencarbonat, Macrogol 6000, Zitronenaroma, Mandarinenaroma, Aspartam (E951) 15 mg, Acesulfam-Kalium, Betacaroten (E 160a), Saccharose 0.75 mg, Riboflavinphosphat-Natrium, hochdisperses Siliciumdioxid.

1 Brausetablette enthält 345 mg (15 mmol) Natrium.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Brausetabletten zu 600 mg Acetylcysteinum.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Dosierung/Anwendung

Übliche Dosierung bei akuten Erkrankungen

Jugendliche über 12 Jahre und Erwachsene:

600 mg täglich (1-mal täglich 1 Brausetablette zu 600 mg).

Kinder und Jugendliche unter 12 Jahren:

Acetylfelan 600 Brausetabletten dürfen bei Kindern unter 12 Jahren (Mukoviszidose: bei Kindern unter 6 Jahren) nicht verwendet werden.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Langzeitbehandlung bei chronischen Erkrankungen

Jugendliche über 12 Jahre und Erwachsene: 600 mg täglich (1-mal täglich eine Brausetablette zu 600 mg). Therapiedauer auf maximal 3-6 Monate beschränkt.

Mukoviszidose

Kinder über 6 Jahre und Erwachsene: 600 mg täglich (1-mal täglich eine Brausetablette zu 600 mg).

Anwendung

Die Brausetablette in einem Glas kaltem oder heissem Wasser auflösen.

Es wird davon abgeraten, Acetylfelan 600 gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln aufzulösen.

Einfluss auf Nahrungsaufnahme

Der Einfluss von Nahrungsmitteln auf die Absorption ist nicht bekannt, weshalb keine Empfehlung gegeben werden kann, ob Acetylfelan 600 vor oder nach den Mahlzeiten eingenommen werden soll.

Der leichte Schwefelgeruch, der beim Öffnen der Röhrchen entsteht, verflüchtigt sich schnell und hat keinen Einfluss auf die Wirkung des Präparates.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff Acetylcystein oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung;

Kleinkinder unter 2 Jahren;

Aktives peptisches Ulkus.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Acetylcystein 600 Brausetabletten dürfen wegen ihres hohen Wirkstoffgehaltes bei Kindern unter 12 Jahren (Mukoviszidose: bei Kindern unter 6 Jahren) nicht verwendet werden.

Die gleichzeitige Verwendung eines Antitussivums ist medizinisch nicht sinnvoll. Es kann über die Hemmung des Hustenreflexes und der physiologischen Selbstreinigung der Atemwege zu einem Sekretstau mit dem Risiko eines Bronchospasmus und einer Atemwegsinfektion führen.

Wegen des Risikos von Bronchospasmen ist des Weiteren bei Patienten mit Asthma bronchiale und hyperreaktivem Bronchialsystem Vorsicht geboten.

Bei Auftreten von Überempfindlichkeitsreaktionen oder eines Bronchospasmus ist das Präparat sofort abzusetzen und gegebenenfalls sind geeignete Massnahmen zu ergreifen.

Die Anwendung von Acetylcystein kann, insbesondere zu Beginn der Behandlung, zu einer Verflüssigung des Bronchialsekrets führen und den Auswurf fördern. Ist der Patient nicht in der Lage, dieses ausreichend abzuhusten, können unterstützend Lagerungsdrainage und Bronchialabsaugung durchgeführt werden.

Acetylcystein führt in vitro zu einer Hemmung der Diaminoxidase (DAO) um 20-50%.

Daher ist bei Patienten mit Histamin-Intoleranz Vorsicht geboten.

Hilfsstoffe von besonderem Interesse

Natrium

Dieses Arzneimittel enthält 345 mg Natrium pro Brausetablette, entsprechend 17% der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.

Aspartam

Dieses Arzneimittel enthält 15 mg Aspartam pro Brausetablette.

Saccharose

Patienten mit der seltenen hereditären Fructose-/Galactose-Intoleranz, einer Glucose-Galactose-Malabsorption oder einer Sucrase-Isomaltase-Insuffizienz sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.

Interaktionen

Es liegen keine in vivo Interaktionsstudien vor.

Die gleichzeitige Anwendung von Aktivkohle bei Intoxikationen kann die Wirkung von gastrointestinal verabreichtem Acetylcystein verringern. Berichte über eine Inaktivierung von Antibiotika durch Acetylcystein betreffen bisher ausschliesslich in-vitro Versuche, bei denen die betreffenden Substanzen direkt gemischt wurden. Dennoch soll aus Sicherheitsgründen die orale Applikation von Antibiotika getrennt und in einem mindestens zweistündigen Abstand zeitversetzt erfolgen.

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Glyceroltrinitrat kann dessen vasodilatatorische und thrombozytenaggregationshemmende Wirkung verstärkt werden.

Eine gleichzeitige Verabreichung von Acetylcystein und Carbamazepin kann zu subtherapeutischen Carbamazepin Konzentrationen führen.

Gleichzeitige Verabreichung eines Antitussivums: siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft

Daten bei einer begrenzten Anzahl von exponierten Schwangeren zeigten keine unerwünschten Wirkungen auf die Schwangerschaft oder die Gesundheit des Föten oder Neugeborenen.

Erfahrungen aus epidemiologischen Studien sind nicht vorhanden.

Tierexperimentelle Studien zeigten keine direkte oder indirekte Toxizität mit Auswirkung auf Schwangerschaft, Embryonalentwicklung, Entwicklung des Föten und/oder die postnatale Entwicklung.

Bei der Anwendung in der Schwangerschaft ist Vorsicht geboten.

Stillzeit

Es liegen keine Studien vor, welche aufzeigen, ob Acetylcystein in die Muttermilch übergeht oder nicht. Acetylfelan 600 sollte während der Stillzeit nicht angewendet werden, es sei denn es ist klar notwendig.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt.

Unerwünschte Wirkungen

Erkrankungen des Immunsystems

Überempfindlichkeit; anaphylaktischer Schock, anaphylaktische/anaphylaktoide Reaktion.

Erkrankungen des Nervensystems

Kopfschmerz.

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Tinnitus.

Herzerkrankungen

Tachykardie.

Gefässerkrankungen

Blutung.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Bronchospasmus, Dyspnoe.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Erbrechen, Diarrhoe, Stomatitis, Abdominalschmerzen, Übelkeit; Dyspepsie.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Urtikaria, Ausschlag, Angioödem, Pruritus.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Fieber; Gesichtsödeme.

Untersuchungen

Blutdruck erniedrigt.

Verschiedene Studien bestätigten eine Abnahme der Thrombozytenaggregation während der Anwendung von Acetylcystein. Die klinische Signifikanz dessen ist bisher unklar.

Die Ausatmungsluft kann – wahrscheinlich durch Abspaltung von Schwefelwasserstoff aus dem Wirkstoff – vorübergehend einen unangenehmen Geruch bekommen.

Überdosierung

Anzeichen und Symptome

Überdosierungen können zu gastrointestinalen Symptomen wie Übelkeit, Erbrechen und Durchfall führen.

Behandlung

Die Therapiemassnahmen bei Überdosierung sind gegebenenfalls symptomatisch.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

R05CB01

Wirkungsmechanismus

Acetylfelan 600 enthält den Wirkstoff Acetylcystein, ein Cysteinderivat mit einer freien SH-Gruppe, das sowohl mukolytische als auch antioxidative Eigenschaften besitzt.

Die mukolytische Wirkung von Acetylcystein beruht auf der Eigenschaft der SH-Gruppe, die Disulfidbrücken der Mukoproteine des Schleims zu reduzieren.

Die antioxidative Eigenschaft von Acetylfelan 600 beruht darauf, dass elektrophile und oxidierende Verbindungen durch Acetylcystein direkt und über Glutathion indirekt inaktiviert werden.

Pharmakodynamik

Acetylcystein stellt durch Cystein einen essenziellen Vorläufer der Glutathion-Synthese zur Verfügung und erhöht somit die endogenen Glutathion-Vorräte.

Exogene und endogene Oxidantien, die durch Acetylcystein und Glutathion neutralisiert werden können, sind an der Pathogenese von entzündlichen Atemwegserkrankungen beteiligt.

Klinische Wirksamkeit

Acetylfelan 600 löst den zähen Schleim in den Luftwegen, fördert den Auswurf und hilft, den Hustenreiz zu stillen. Hierdurch wird die Atmung erleichtert.

Pharmakokinetik

Absorption

Oral verabreicht wird Acetylcystein schnell und vollständig resorbiert. Aufgrund eines ausgeprägten präsystemischen Metabolismus beträgt die Bioverfügbarkeit von freiem Acetylcystein nur etwa 10%.

Die Auswirkungen von Nahrungsaufnahme auf die systemische Verfügbarkeit bei oraler Einnahme von Acetylcystein sind nicht untersucht.

Distribution

Im Organismus findet sich das Acetylcystein teils unverändert, teils als oxidative Metaboliten sowohl in freier Form, als auch reversibel an Plasmaproteine über Disulfidbrücken gebunden.

Acetylcystein verteilt sich überwiegend im wässrigen Milieu des Extrazellulärraumes. Es lokalisiert sich vor allem in der Leber, den Nieren, der Lunge sowie im Bronchialschleim.

Metabolismus

Elimination

Etwa 30% der verabreichten Dosis werden direkt renal ausgeschieden. Die Hauptmetaboliten sind Cystin und Cystein. Ausserdem werden kleine Mengen an Taurin und Sulfaten ausgeschieden.

Über die Ausscheidung des nicht-renal eliminierten Anteils liegen bisher keine Untersuchungen vor.

Bei 6 Probanden wurde bei intravenöser Verabreichung von 200 mg Acetylcystein eine Eliminations-Halbwertszeit für reduzierte Formen von 1,95 (0,95-3,57) und für das Gesamt-Acetylcystein von 5,58 (4,1-9,5) Stunden gefunden; bei oraler Verabreichung einer 400 mg Brausetablette (nicht identisch mit der Acetylfelan 600-Formulierung) betrug die Halbwertszeit für das Gesamt-Acetylcystein 6,25 (4,59-10,6) Stunden.

Präklinische Daten

In akuten Toxizitätsstudien wurden orale LD₅₀-Werte bei 8 und > 10 g/kg Körpergewicht bei Mäusen und Ratten ermittelt.

Die Behandlung von weiblichen Ratten mit oralen Dosen von bis zu 1000 mg/kg/Tag ergab keine Hinweise auf Beeinträchtigung der weiblichen Fertilität.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Acetylcystein ist mit den meisten Metallen inkompatibel und wird von oxidierenden Substanzen inaktiviert. Die Zugabe von anderen Arzneimitteln zu Acetylcystein-Zubereitungen ist zu vermeiden.

Beeinflussung diagnostischer Methoden

Acetylcystein kann die kolorimetrische Gehaltsbestimmung von Salicylaten beeinflussen. Bei Harnuntersuchungen kann Acetylcystein die Ergebnisse der Bestimmung von Ketonkörpern beeinflussen.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Bei Raumtemperatur (15-25 °C), vor Licht und Feuchtigkeit geschützt und für Kinder unerreichbar aufbewahren.

Zulassungsnummer

66960 (Swissmedic).

Packungen

Brausetabletten zu 600 mg: 14. (D)

Zulassungsinhaberin

G-Pharma AG, 4704 Niederbipp.

Stand der Information

Mai 2022.

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Acetylfelan 600, Brausetabletten

Zusammensetzung

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Dosierung/Anwendung

Kontraindikationen

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Interaktionen

Schwangerschaft, Stillzeit

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Unerwünschte Wirkungen

Überdosierung

Eigenschaften/Wirkungen

Pharmakokinetik

Präklinische Daten

Sonstige Hinweise

Zulassungsnummer

Packungen

Zulassungsinhaberin

Stand der Information

Aciclovir Labatec® i.v.Labatec Pharma SAJ05AB01Aciclovir60325

Aciclovir Labatec^®i.v.

Labatec Pharma SA

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Aciclovirum ut Acicloviri natricum (Praeparatio cryodesiccata).

Hilfsstoffe

Natrii 26 mg pro vitro.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung. Durchstechflasche zu 250 mg Aciclovir.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Herpes simplex 1- und 2-Virus-Infektionen

·Haut- und Schleimhautinfektionen, besonders primärer und rezidivierender Herpes genitalis und Herpes labialis;

·Herpes simplex-Enzephalitis;

·Prophylaxe von Herpes simplex-Infektionen bei Immunsuppression;

·Suppression von rezidivierenden Herpes simplex-Infektionen (besonders Herpes genitalis); bei Immunkompetenten, die anders ungenügend beeinflusst werden können und häufige und länger dauernde Beschwerden verursachen;

·Herpes simplex-Keratitis;

·Herpes simplex bei Neugeborenen.

Herpes-Varizella-zoster-Virus-Infektionen

Herpes zoster-Infekte (Therapiebeginn so früh wie möglich, d.h. innerhalb 72 Stunden), bei Immunkompetenten, vor allem aber bei Immunsupprimierten, bei disseminierten Formen und Zoster ophthalmicus.

Eine positive Beeinflussung der postherpetischen Neuralgie (PHN) ist zurzeit ungenügend belegt.

Allogene Knochenmarktransplantation (KMT)

Aciclovir Labatec wird zur CMV-Prophylaxe bei allogener KMT bei CMV-seropositiven Patienten oder bei seronegativen Patienten mit seropositivem Spender eingesetzt. Die Prophylaxe beginnt 5 Tage vor der Transplantation und endet am Tag 30. Wird im weiteren Verlauf CMV im Blut nachgewiesen, muss eine Frühbehandlung mit einer anti-CMV-aktiven Substanz eingeleitet werden (z.B. Ganciclovir).

Dosierung/Anwendung

Übliche Dosierung

Die erforderliche Dosis wird über 1 Stunde langsam i.v. infundiert.

Die Behandlung dauert gewöhnlich 5 Tage, richtet sich jedoch vor allem nach dem Zustand des Patienten und dem Therapieerfolg.

Die Behandlung der Herpes Enzephalitis bei Patienten ab 3 Monaten dauert gewöhnlich 10 Tage, und die Behandlung des Herpes simplex bei Neugeborenen 14-21 Tage (siehe weiter unten).

Erwachsene und Kinder über 12 Jahre

Herpes simplex

5 mg/kg/8-stündlich.

Herpes zoster

5 mg/kg/8-stündlich.

Herpes zoster bei Immungeschädigten und normaler Nierenfunktion

10 mg/kg/8-stündlich für 5 Tage und mehr.

Herpes Enzephalitis

10 mg/kg/8-stündlich für 10 Tage.

CMV Prophylaxe bei allogen Knochenmarktransplantierten

500 mg/m²/8-stündlich.

Dauer: 5 Tage vor Transplantation bis 30 Tage danach.

Säuglinge, Kleinkinder und Kinder zwischen 3 Monaten und 12 Jahren

Herpes simplex

250 mg/m²/8-stündlich.

Varicella zoster

250 mg/m²/8-stündlich.

Varizellen-Infekt bei Immungeschädigten und normaler Nierenfunktion

500 mg/m²/8-stündlich.

Herpes Enzephalitis

500 mg/m²/8-stündlich für 10 Tage.

Allogene KMT (Kinder >2 Jahre)

500 mg/m²/8-stündlich, Beginn 5 Tage vor Transplantation bis 30 Tage danach.

Die wenigen vorhandenen Daten lassen annehmen, dass Kinder über zwei Jahre, die eine Knochenmarktransplantation benötigen, zur Prophylaxe einer CMV-Infektion die Erwachsenendosis erhalten sollten.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Neugeborene

Das empfohlene Behandlungsschema bei bekannter oder vermuteter neonataler Herpes simplex-Infektion beträgt 20 mg/kg Körpergewicht alle 8 Stunden. Die Behandlungsdauer bei einer disseminierten Infektion oder einer ZNS Infektion beträgt 21 Tage, ist die Infektion auf die Haut und die Schleimhäute beschränkt 14 Tage.

Neugeborene mit eingeschränkter Nierenfunktion benötigen eine der Nierenfunktion entsprechend angepasste Dosierung.

Ältere Patienten

Die Möglichkeit einer eingeschränkten Nierenfunktion muss bei älteren Patienten berücksichtigt werden und die Dosierung ist entsprechend anzupassen (vgl. «Dosierung bei eingeschränkter Nierenfunktion»). Auf eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr muss geachtet werden.

Patienten mit Nierenfunktionsstörung

Bei der parenteralen Verabreichung von Aciclovir an Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist Vorsicht geboten. Auf eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr muss geachtet werden.

Die Dosierungsempfehlung für Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion basiert für Erwachsene und Jugendliche auf der Creatinin Clearance in mL/min und für Kleinkinder und Kinder unter 13 Jahren auf mL/min/1,73 m².

Folgende Dosisanpassungen werden empfohlen:

Erwachsene und Jugendliche:

Kreatinin-Clearance	Dosierung i.v.
> 50 ml	empfohlene Dosis alle 8 h (5 oder 10 mg/kg oder 500 mg/m²)
25 – 50 ml/min	empfohlene Dosis alle 12 h
10 – 25 ml/min	empfohlene Dosis alle 24 h
0 (anurisch) – 10 ml/min	½ empfohlene Dosis alle 24 h
Unter Hämodialyse	½ empfohlene Dosis alle 24 h und nach Dialyse

Neugeborene, Säuglinge, Kleinkinder und Kinder bis 12 Jahre:

Kreatinin-Clearance	Dosierung i.v.
> 50 mL/min/1,73 m²	empfohlene Dosis (250–500 mg/m² oder 20 mg/kg) alle 8 h
25 - 50 mL/min/1,73 m²	empfohlene Dosis alle 12 h
10 - 25 mL/min/1,73 m²	empfohlene Dosis alle 24 h
0 (anurisch) - 10 mL/min/1,73 m²	½ empfohlene Dosis alle 24 h
Unter Hämodialyse	½ empfohlene Dosis alle 24 h und nach Dialyse

Zubereitung der Infusionslösung

Da kein Konservierungsmittel in den Durchstechflaschen enthalten ist, muss die Rekonstituierung der Aciclovir Labatec Lösung und die Verdünnung mit anderen Infusionslösungen unter aseptischen Bedingungen durchgeführt werden, vorzugsweise unmittelbar vor Gebrauch, und nicht verwendete rekonstituierte Lösung sollte verworfen werden.

Rekonstituierung der Aciclovir Labatec Lösung

Das gefriergetrocknete Aciclovir wird mit 10 ml Aqua ad iniectabilia oder NaCl 0,9% aufgelöst. 1 ml dieser Lösung entspricht 25 mg Aciclovir. Zur Applikation wird entweder diese Lösung mittels Infusionspumpe über 1 Stunde (nicht rascher!) infundiert oder mit einer Infusionslösung verdünnt.

Verdünnung mit anderen Infusionslösungen

Dazu können verwendet werden:

·0,45% oder 0,9% NaCl;

·0,18% NaCl + 4% Glucose;

·0,45% NaCl + 2,5% Glucose;

·Hartmann'sche Lösung (Laktat Infusionslösung).

Nicht verwendet werden sollten biologische oder kolloidale Flüssigkeiten (Blutkonserven, proteinhaltige Lösungen).

Bei der Verdünnung ist Folgendes zu beachten:

Für Erwachsene sollte die benötigte Menge Aciclovir zu mindestens 50 ml Flüssigkeit gegeben werden. In eine Infusionslösung von 100 ml können Dosen von 250 bis 500 mg gegeben werden. Ist die Dosierung höher, müsste eine zweite Infusion oder mehr Flüssigkeit gewählt werden.

Für Kinder und Neugeborene, wo die Dosis 100 mg oder weniger sein kann, sollten 4 ml gelöstes Aciclovir (100 mg Aciclovir) zu 20 ml Infusionslösung gegeben werden.

Nach dem Zusatz von Aciclovir Labatec ist die Infusionslösung gut zu schütteln. Ist die Verdünnung richtig hergestellt, beträgt die Aciclovir-Konzentration nicht mehr als 5 mg/ml (0,5%).

Die Infusionslösung ist bei Raumtemperatur (15–25 °C) bis zu 8 Stunden haltbar (chemisch-physikalische Stabilität).

Treten Trübungen oder Kristallisationen auf, vor oder während der Infusion, darf die Infusionslösung nicht verwendet werden.

Kontraindikationen

Aciclovir Labatec ist kontraindiziert bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Aciclovir und Valaciclovir.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Anwendung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion und älteren Patienten: Aciclovir wird renal ausgeschieden, daher muss die Dosierung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion reduziert werden (vgl. «Dosierung/Anwendung»). Bei älteren Patienten besteht eine erhöhte Wahrscheinlichkeit für Nierenfunktionsstörungen, die Notwendigkeit einer Dosisreduktion sollte in dieser Patientengruppe deshalb berücksichtigt werden. Sowohl bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wie auch bei älteren Patienten besteht ein erhöhtes Risiko für das Auftreten von neurologischen Störungen, sie sollten daher engmaschig auf Anzeichen für derartige unerwünschte Wirkungen überwacht werden. In den gemeldeten Fällen waren die Störungen im Allgemeinen reversibel nach Absetzen der Behandlung (vgl. «Unerwünschte Wirkungen»).

Müssen höhere Dosen von Aciclovir Labatec infundiert werden, z.B. bei Herpes Enzephalitis, ist die Nierenfunktion, besonders bei dehydrierten Patienten, zu überwachen.

Aciclovir Labatec-Infusionslösung hat ungefähr einen pH von 11 und sollte daher nicht eingenommen werden.

Da Herpes genitalis eine sexuell übertragbare Krankheit ist, sollen Patientinnen und Patienten angewiesen werden, jeglichen Sexualkontakt zu vermeiden, solange sichtbare Läsionen erkennbar sind.

Aufgrund des potentiellen Risikos von Neutropenie sollte bei Neugeborenen welche i.v. mit Aciclovir Labatec behandelt werden, die Durchführung eines Blutbildes zweimal die Woche in Erwägung gezogen werden.

Dieses Arzneimittel enthält 25,8 mg Natrium pro Durchstechflasche, entsprechend 1,3% der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.

Interaktionen

Aciclovir wird vorwiegend durch aktive tubuläre Sekretion unverändert über die Nieren ausgeschieden. Gleichzeitig verabreichte Medikamente, die mit diesem Mechanismus konkurrieren, können einen Anstieg der Plasmaspiegel von Aciclovir bewirken. Probenecid und Cimetidin bewirken über diesen Mechanismus eine Erhöhung der AUC und eine Abnahme der renalen Clearance von Aciclovir. Aufgrund der grossen therapeutischen Breite von Aciclovir ist eine Anpassung der Dosierung jedoch nicht erforderlich.

Bei Patienten, denen Aciclovir Labatec intravenös verabreicht wird, muss die gleichzeitige Verabreichung von Medikamenten, die hinsichtlich der Ausscheidung mit Aciclovir konkurrieren, vorsichtig erfolgen, da die Plasmaspiegel eines oder beider Medikamente oder ihrer Metaboliten ansteigen können. Eine Erhöhung der AUC von Aciclovir und des inaktiven Metaboliten von Mycophenolatmofetil, einem Immunsuppressivum, das bei Transplantationen eingesetzt wird, wurde bei gleichzeitiger Verabreichung dieser Medikamente festgestellt.

Vorsicht (sowie eine Überwachung der Nierenfunktion) ist auch bei der intravenösen Verabreichung von Aciclovir Labatec und der gleichzeitigen Gabe von Medikamenten geboten, die andere Aspekte der Nierenfunktion beeinflussen (z.B. Cyclosporin und Tacrolimus).

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft

Ein Schwangerschaftsregister hat die Geburten von Frauen (basierend auf freiwilliger Angabe) dokumentiert, die mit Aciclovir behandelt wurden. Es wurde keine erhöhte Anzahl von Geburtsdefekten und von einzelnen Anomalien festgestellt, verglichen mit der Allgemeinbevölkerung. Bei 1082 Geburten wurden 28 Missbildungen beobachtet, für die weder ein gleichbleibendes Muster noch eine gemeinsame Ursache anzunehmen ist. Trotzdem sind i.v. und orale Therapie während der Schwangerschaft nur angezeigt, wenn dies eindeutig erforderlich ist (vgl. auch «Präklinische Daten»).

Stillzeit

Nach einer peroralen Dosierung von 200 mg 5× täglich, wurden Aciclovir-Konzentrationen in der Muttermilch gefunden, die 0,6 – 4,1-mal dem Plasmaspiegel entsprechen. Diese Konzentrationen würden den Säugling einer Dosis bis zu 0,3 mg/kg täglich aussetzen. Während der Behandlung mit Aciclovir Labatec soll daher nicht gestillt werden.

Fertilität

Es gibt bis jetzt keine Daten über die Auswirkung von intravenös verabreichtem Aciclovir Labatec auf die weibliche Fertilität.

Bei Männern mit normaler Spermienzahl konnten nach chronischer oraler Verabreichung von Aciclovir keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die Zahl, die Morphologie und die Motilität der Spermien nachgewiesen werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Aciclovir Labatec wird üblicherweise bei stationär behandelten Patienten eingesetzt.

Es wurden keine Studien zur Wirkung von Aciclovir Labatec auf die Fähigkeit, Fahrzeuge zu lenken oder Maschinen zu bedienen, durchgeführt.

Aufgrund von zentralnervösen Nebenwirkungen unter Aciclovir Labatec kann ein Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen nicht ausgeschlossen werden.

Unerwünschte Wirkungen

Die beobachteten unerwünschten Wirkungen wurden anhand ihrer Häufigkeiten wie folgt klassifiziert: Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1'000; <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1'000), sehr selten (<1/10'000).

Erkrankungen des Bluts und des Lymphsystems

Gelegentlich: Abnahme der hämatologischen Kennwerte (Anämie, Thrombozytopenie, Leukopenie, Neutropenie).

Erkrankungen des Immunsystems

Sehr selten: Lebensbedrohliche Anaphylaxie, Fieber, Angioödem.

Psychiatrische Erkrankungen und Erkrankungen des Nervensystems

Sehr selten: Kopfschmerzen, Schwindel, Agitiertheit, Verwirrtheit, Tremor, Ataxie, Dysarthrie, Halluzinationen, psychotische Symptome, Konvulsionen, Somnolenz, Enzephalopathie (inkl. toxische Enzephalopathie), Koma.

Neben einzelnen fatalen Fällen waren diese Ereignisse überwiegend reversibel und wurden gewöhnlich bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion oder anderen prädisponierenden Faktoren, wie z.B. ein höheres Alter ohne vorbestehende Niereninsuffizienz beobachtet. Therapeutisch wurde häufig erfolgreich eine Dialysebehandlung eingesetzt.

Gefässerkrankungen

Häufig: Phlebitis.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums

Sehr selten: Dyspnoe.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Übelkeit, Erbrechen.

Sehr selten: Durchfall, Bauchschmerzen.

Leber- und Gallenerkrankungen

Häufig: Reversibler Anstieg der Leberenzymwerte.

Sehr selten: Reversibler Anstieg des Bilirubin, Gelbsucht, Hepatitis.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Häufig: Pruritus, Urtikaria, Hautausschlag (einschliesslich Lichtempfindlichkeit).

Sehr selten: Diffuser Haarausfall.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Häufig: Anstieg des Blutharnstoffs und des Kreatinin.

Es wird angenommen, dass ein schneller Anstieg des Blutharnstoffs und der Kreatininwerte mit den maximalen Plasmaspiegeln und dem Hydratationszustand des Patienten zusammenhängen (vgl. auch «Überdosierung»). Um dies zu vermeiden, sollte das Medikament nicht als Bolus intravenös injiziert, sondern als langsame Infusion über eine Stunde verabreicht werden.

Sehr selten: Nierenfunktionsstörungen, akutes Nierenversagen, Nierenschmerzen.

Auf eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr ist zu achten. Eine Verschlechterung der Nierenfunktion spricht gewöhnlich schnell auf eine Rehydratation des Patienten und/oder eine Reduktion der Dosierung bzw. auf ein Absetzen des Medikamentes an. Die Entwicklung eines akuten Nierenversagens kann hingegen in Ausnahmefällen eintreten.

Nierenschmerzen können mit Nierenversagen assoziiert werden.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr selten: Müdigkeit, lokale Entzündungsreaktionen.

Schwere lokale Entzündungsreaktionen, die in einigen Fällen zu einer Zerstörung der Haut führten, sind aufgetreten, wenn Aciclovir i.v. versehentlich ins extravaskuläre Gewebe infundiert wurde.

Überdosierung

Anzeichen und Symptome

Überdosierungen mit intravenös verabreichtem Aciclovir haben zu einer Zunahme des Serum-Kreatinins und des Harnstoff-Stickstoffs im Blut und anschliessend zu einem Nierenversagen geführt. Neurologische Reaktionen, einschliesslich Verwirrtheit, Halluzinationen, Erregtheitszustände, Krampfanfälle und Koma wurden im Zusammenhang mit Überdosierungen beschrieben.

Behandlung

Die Patienten müssen sorgfältig auf Anzeichen von toxischen Wirkungen überwacht werden. Durch die Hämodialyse wird die Elimination von Aciclovir aus dem Blut signifikant verbessert und kann daher bei einer Überdosierung mit diesem Medikament als Behandlungsmöglichkeit in Betracht gezogen werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

J05AB01

Wirkungsmechanismus

Aciclovir ist eine antivirale Substanz, welche in vitro und in vivo eine hemmende Wirkung gegen Herpes simplex-Viren (HSV), Typ 1 und 2, und gegen Varicella zoster-Viren (VZV) aufweist.

In der Zellkultur hat Aciclovir die grösste antivirale Aktivität gegen das HSV 1, gefolgt mit abnehmender Wirkung gegen HSV 2 und VZV. Die Hemmwirkung von Aciclovir auf HSV 1, HSV 2 und VZV ist sehr selektiv. Die Thymidinkinase (TK) der normalen, nicht infizierten Zelle verwendet Aciclovir kaum als Substrat, daher ist die Toxizität auf die Wirtszelle gering. Die TK hingegen, die durch das HSV oder VZV codiert ist, führt Aciclovir in Aciclovirmonophosphat, ein Nukleosidanalogon, über, welches in Diphosphat und schliesslich durch Zellenzyme in Triphosphat umgewandelt wird. Das Aciclovirtriphosphat interferiert mit der viralen DNS-Polymerase und verhindert die virale DNS-Replikation, so dass nach Einbau in die Virus-DNS die Kette unterbrochen wird.

Pharmakodynamik

Lang andauernde und wiederholte Anwendungen von Aciclovir bei schwer Immunsupprimierten können zu Virusstämmen mit reduzierter Empfindlichkeit führen, die nicht mehr auf eine Aciclovirtherapie ansprechen. Meistens zeigen die klinischen Isolate mit reduzierter Empfindlichkeit einen relativen Mangel an viraler TK, aber es wurden auch Stämme mit veränderter viraler TK oder viraler DNS-Polymerase gefunden. Auch in vitro können bei der Exposition von HSV-Isolaten mit Aciclovir weniger empfindliche Stämme entstehen. Die Beziehung zwischen der in vitro bestimmten Empfindlichkeit der HSV-Isolate und der klinischen Antwort auf die Aciclovirtherapie ist nicht klar. Es ist daher wichtig, bei aktiven Läsionen Kontakte zu meiden, die eine Virusübertragung begünstigen.

Klinische Wirksamkeit

Keine Angaben.

Pharmakokinetik

Absorption

Beim Erwachsenen betragen die mittleren Plasmakonzentrationen im Steady-State nach einer 1-stündigen Infusion, 8-stündlich durchgeführt, mit Aciclovir 2,5 mg/kg, 5 mg/kg, 10 mg/kg und 15 mg/kg: C_max 5,1 µg/ml, 9,8 µg/ml, 20,7 µg/ml und 23,6 µg/ml und C_min gemessen 7 h später: 0,5 µg/ml, 0,7 µg/ml, 2,3 µg/ml und 2,0 µg/ml.

Distribution

Die Plasmaproteinbindung ist relativ gering (9–33%) und Interaktionen durch Verdrängung sind nicht anzunehmen. Die Konzentration im Liquor erreicht ca. 50% des Plasmaspiegels und diejenige im Bläscheninhalt herpetischer Hauteffloreszenzen entspricht ungefähr der Plasmakonzentration. Das durchschnittliche Verteilungsvolumen beim Erwachsenen im Steady-State beträgt 48 l/1,73 m² und beim Neugeborenen 28,8 l/1,73 m². Aciclovir ist plazentagängig und tritt auch in die Muttermilch über.

Die Konzentrationen in der Muttermilch sind höher als die aktuellen Plasmakonzentrationen der Mutter (vgl. auch «Schwangerschaft/Stillzeit»).

Die mittlere ED₅₀ für HSV dürfte bei 0,1 µg/ml und für VZV bei 1 µg/ml liegen.

Metabolismus

9-Carboxymethoxymethylguanin ist der einzige Aciclovir-Metabolit von Bedeutung und macht etwa 10–15% der im Urin ausgeschiedenen Menge aus.

Elimination

Nach intravenöser Applikation von Aciclovir ist beim Erwachsenen die Halbwertszeit ungefähr 2,9 Stunden.

Der Hauptanteil von Aciclovir wird unverändert durch die Nieren ausgeschieden. Die renale Aciclovir-Clearance ist wesentlich grösser als die Kreatinin-Clearance, so dass neben der glomerulären Filtration auch eine tubuläre Sekretion an der renalen Ausscheidung des Medikamentes beteiligt sein muss.

Die extrarenale Elimination beträgt 10% (Q₀= 0,1) und die Gesamtkörper-Clearance 260 ± 81 ml/min/1,73 m².

Kinetik spezieller Patientengruppen

Bei Kindern über 1 Jahr wurden ähnliche Werte für C_max und C_min gemessen wie beim Erwachsenen, wenn Dosen von 250 mg/m² anstelle von 5 mg/kg und 500 mg/m² anstelle von 10 mg/kg verabreicht wurden.

Die mittlere Halbwertszeit im Alter zwischen 1 und 17 Jahren beträgt 2,5 Stunden.

Bei Neugeborenen (0 – 3 Monate), die mit einer 1-stündigen Infusion 8-stündlich mit einer Dosis von 10 mg/kg resp. 15 mg/kg behandelt wurden, fand man ein C_max von 13,8 µg/ml resp. 18,8 µg/mL und ein C_min von 2,3 µg/ml resp. 3,2 µg/mL. Die Halbwertszeit betrug 3,8 Stunden.

Grundsätzlich hängt die t½ vom Reifestand der renalen Exkretionsmechanismen ab, der wiederum eine Funktion des Gestationsalters, des chronologischen Alters und des Gewichtes ist.

Die mittlere Ganzkörper-Clearance beim Neugeborenen am Termin beträgt ungefähr 1/3 der von Erwachsenen.

Bei älteren Patienten nimmt die Ganzkörper-Clearance mit zunehmendem Alter ab, verbunden mit einer Abnahme der Kreatinin-Clearance ohne wesentliche Änderung der Halbwertszeit.

Bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz beträgt die Halbwertszeit 19,5 Stunden und die Halbwertszeit während der Hämodialyse 5,7 Stunden. Der Plasmaspiegel von Aciclovir fällt während der Dialyse um zirka 60%.

Wie Studien gezeigt haben, ändern sich weder die pharmakokinetischen Daten von Aciclovir noch von Zidovudin, wenn die beiden Substanzen bei HIV-Infizierten gemeinsam eingesetzt werden.

Präklinische Daten

Mutagenität/Kanzerogenität

In vitro und tierexperimentelle Mutagenitätstests lassen bisher nicht auf ein genetisches Risiko für den Menschen schliessen; Aciclovir ist nicht kanzerogen.

Reproduktionstoxizität

Bei der systemischen Anwendung hatte Aciclovir in international akzeptierten Standardtests bei Kaninchen, Ratten und Mäusen keine embryotoxische oder teratogene Wirkung.

In einem nicht standardisierten Test bei Ratten traten foetale Missbildungen auf, aber lediglich bei sehr hohen, für die Mutter toxischen subkutanen Dosen. Die klinische Bedeutung dieser Beobachtung ist noch unklar.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Aciclovir Labatec sollte in den angegebenen Infusionen (vgl. «Zubereitung der Infusionslösung») und in der angegebenen Konzentration verwendet werden. Nicht verwendet werden sollten biologische oder kolloidale Flüssigkeiten (Blutkonserven, proteinhaltige Lösungen).

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Haltbarkeit nach Anbruch

Da kein Konservierungsmittel in den Durchstechflaschen enthalten ist, sollte die rekonstituierte Aciclovir Labatec-Lösung unmittelbar vor Gebrauch hergestellt werden. Nicht verwendete rekonstituierte Lösung ist zu verwerfen. Die mit einer anderen Infusionslösung verdünnte Lösung ist bei Raumtemperatur (15–25 °C) bis zu 8 Stunden haltbar (chemisch-physikalische Stabilität).

Besondere Lagerungshinweise

Die Durchstechflaschen sind bei Raumtemperatur (15–25 °C) und ausser Reichweite von Kindern aufzubewahren.

Hinweise für die Handhabung

Bei der Handhabung von Aciclovir Labatec sollte eine 21G; 0,8 mm Nadel verwendet werden.

Zulassungsnummer

60325 (Swissmedic)

Packungen

Aciclovir Labatec Trockensub 250 mg Durchstfl 5. (A)

Zulassungsinhaberin

Labatec Pharma SA, 1217 Meyrin (Genève)

Stand der Information

Juli 2023

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Aciclovir Labatec® i.v.

Zusammensetzung

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Dosierung/Anwendung

Kontraindikationen

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Interaktionen

Schwangerschaft, Stillzeit

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Unerwünschte Wirkungen

Überdosierung

Eigenschaften/Wirkungen

Pharmakokinetik

Präklinische Daten

Sonstige Hinweise

Zulassungsnummer

Packungen

Zulassungsinhaberin

Stand der Information

Acicutan®Dermapharm AGD05BB02Acitretin61876

Acicutan^®

Dermapharm AG

Zusammensetzung

Wirkstoff

Acitretinum

Hilfsstoffe

Acicutan 10 mg

Kapselinhalt:

Maltodextrin, Natriumascorbat (E301) (entspricht 0.3 mg Natrium), Mikrokristalline Cellulose;

Kapselhülle:

Gelatine, Natriumdodecylsulfat (entspricht 0,003 mg Natrium), Titandioxid (E171), Eisenoxid rot (E172), gereinigtes Wasser;

Drucktinte:

Eisenoxid schwarz (E172), Schellack, Propylenglykol.

Acicutan 25 mg

Kapselinhalt:

Maltodextrin, Natriumascorbat (E 301) (entspricht 0.8 mg Natrium), Mikrokristalline Cellulose;

Kapselhülle:

Gelatine, Natriumdodecylsulfat (entspricht 0,006 mg Natrium), Titandioxid (E171), Eisenoxid gelb (E172), Eisenoxid rot (E172), gereinigtes Wasser;

Drucktinte:

Schellack, Propylenglykol, Eisenoxid schwarz (E172).

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Hartkapseln zu 10 mg Acitretinum.

Hartkapseln zu 25 mg Acitretinum.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Schwere Verhornungsstörungen der Haut, wie Psoriasis erythrodermica;

lokalisierte oder generalisierte Psoriasis pustulosa;

Ichthyosis congenita;

Pityriasis rubra pilaris;

Morbus Darier;

andere schwere, sonst therapieresistente Verhornungsstörungen der Haut.

Dosierung/Anwendung

Acicutan darf nur von Ärzten verordnet werden, die über Erfahrung in der Anwendung von systemischen Retinoiden verfügen und das mit der Therapie mit Acitretin verbundene Risiko der Teratogenität kennen.

Da es bei Acitretin Unterschiede in der Absorption und der Metabolisierungsgeschwindigkeit gibt, muss die Dosis individuell angepasst werden. Die Kapseln sind vorzugsweise 1× täglich während einer Mahlzeit oder mit Milch einzunehmen. Die folgenden Regeln können als Wegleitung dienen.

Erwachsene

Mit einer initialen Tagesdosis von 25 mg (1 Kapsel zu 25 mg) oder 30 mg (3 Kapseln zu 10 mg), während 2–4 Wochen verabreicht, kann ein befriedigendes Behandlungsresultat erreicht werden.

Die Erhaltungsdosis muss aufgrund der klinischen Wirksamkeit und der Verträglichkeit festgelegt werden. Im Allgemeinen werden mit einer Tagesdosis von 25–50 mg, während weiterer 6–8 Wochen verabreicht, optimale therapeutische Ergebnisse erzielt.

In einigen Fällen kann es nötig werden, die Dosis bis auf maximal 75 mg/Tag (3 Kapseln zu 25 mg) zu erhöhen.

Bei Psoriasis wird die Therapie beendet, wenn sich die Läsionen in genügendem Masse zurückgebildet haben. Rezidive werden wie oben beschrieben behandelt.

Bei Verhornungsstörungen ist meist eine Erhaltungstherapie erforderlich, wobei die Dosis so niedrig wie möglich gehalten werden sollte. Sie kann weniger als 20 mg/Tag betragen, sollte aber nicht über 50 mg täglich liegen.

Kinder und Jugendliche

Im Hinblick auf mögliche schwere Nebenwirkungen bei der Langzeittherapie ist das Risiko sorgfältig gegen den therapeutischen Nutzen abzuwägen. Acitretin sollte nur verwendet werden, wenn alle anderen Behandlungsmöglichkeiten ausgeschöpft sind.

Die Dosierung sollte aufgrund des Körpergewichts festgelegt werden. Die Tagesdosis beträgt zirka 0,5 mg/kg. Für eine begrenzte Dauer können in einzelnen Fällen höhere Dosen (bis zu 1 mg/kg/Tag) erforderlich sein. Die Maximaldosis von 35 mg/Tag sollte nicht überschritten werden. Die Erhaltungsdosis sollte wegen möglicher langfristiger Nebenwirkungen so niedrig wie möglich gehalten werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Kombinationsbehandlung

Bei Kombination mit anderen Behandlungsmethoden kann die Dosis von Acicutan entsprechend der individuellen Reaktion des Patienten reduziert werden.

Die üblichen Lokalbehandlungen können im Allgemeinen beibehalten werden und beeinträchtigen die Therapie mit Acicutan nicht.

Kontraindikationen

Acicutan ist stark teratogen und darf bei Frauen, die schwanger sind, keinesfalls angewendet werden. Dies gilt auch für Frauen, die schwanger werden könnten, wenn nicht 4 Wochen vor, während und 3 Jahre nach der Behandlung eine strenge Kontrazeption durchgeführt wird (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Schwangerschaft/Stillzeit»). Acicutan ist ausserdem kontraindiziert bei stillenden Frauen.

Gebärfähige Frauen dürfen kein Blut von Patienten erhalten, die mit Acicutan behandelt werden. Während und 3 Jahre nach Beendigung einer Therapie mit Acicutan darf deshalb kein Blut gespendet werden.

Acicutan ist kontraindiziert bei schwerer Leber- und Niereninsuffizienz sowie bei Patienten mit dauernd überhöhten Blutlipidwerten.

Da sowohl Acicutan als auch Tetrazykline intrakranielle Drucksteigerungen hervorrufen können, ist deren gleichzeitige Verabreichung kontraindiziert.

Über ein erhöhtes Hepatitisrisiko durch die Kombination von Methotrexat mit Etretinat wurde berichtet. Deshalb ist die Kombination von Methotrexat mit Acicutan kontraindiziert.

Wegen der Gefahr einer Hypervitaminose A ist die gleichzeitige Verabreichung von Acicutan und Vitamin A sowie anderen Retinoiden kontraindiziert.

Acicutan ist kontraindiziert bei Überempfindlichkeit gegen das Präparat selbst (Acitretin oder Hilfsstoffe) und gegen andere Retinoide.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Teratogene Wirkung

Acicutan wirkt stark TERATOGEN. Es besteht ein hohes Risiko äusserst schwerwiegender und ernsthafter Missbildungen des Fötus.

Acicutan ist strikt kontraindiziert bei:

·schwangeren Frauen

·Frauen im gebärfähigen Alter, es sei denn, folgende Rahmenbedingungen zur Schwangerschaftsverhütung sind erfüllt.

Verbindliche Massnahmen zur Schwangerschaftsverhütung

Acitretin ist stark teratogen und ist bei Frauen im gebärfähigen Alter kontraindiziert, es sei denn, folgende Rahmenbedingungen sind erfüllt:

·Sie leidet unter schweren oder behindernden Krankheitssymptomen (siehe «Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten»).

·Die Möglichkeit einer Schwangerschaft muss bei jeder Frau evaluiert werden.

·Sie versteht das teratogene Risiko.

·Sie versteht die Notwendigkeit einer strengen ärztlichen Überwachung auf monatlicher Basis.

·Sie versteht und akzeptiert die Notwendigkeit einer wirksamen Schwangerschaftsverhütung ohne Unterbrechung 1 Monat vor Behandlungsbeginn, während der gesamten Dauer der Behandlung und für 3 Jahre nach Beendigung der Behandlung mit Acicutan. Sie muss dabei mindestens eine wirksame Verhütungsmethode (die Anwendungsfehler durch die Frau ausschliesst, z.B. Kupfer- oder Hormonspirale, Hormonstäbchen), oder vorzugsweise zwei sich ergänzende wirksame Methoden (inklusive einer Barrieremethode) der Schwangerschaftsverhütung gleichzeitig anwenden.

·In jedem Fall sollten bei der Wahl der Verhütungsmethode die persönlichen Umstände und die Patientin selber mit einbezogen werden, um Einhaltung der gewählten Massnahmen und Compliance zu gewährleisten.

·Selbst bei Vorliegen einer Amenorrhoe muss sie alle Anweisungen zur wirksamen Schwangerschaftsverhütung befolgen.

·Sie muss in der Lage sein, die Empfängnisverhütungsmassnahmen konsequent und zuverlässig durchzuführen.

·Sie ist über die möglichen Konsequenzen einer Schwangerschaft vor, während und 3 Jahre nach der Behandlung mit Acicutan informiert und versteht dies. Sie ist bereit, sich unverzüglich untersuchen zu lassen, falls das Risiko besteht, dass eine Schwangerschaft eingetreten ist.

·Sie ist sich der Notwendigkeit bewusst und akzeptiert, dass sie sich vor und monatlich während der Behandlung einem Schwangerschaftstest zu unterziehen hat. Diese Schwangerschaftstests sind für 3 Jahre nach Ende der Behandlung weiterhin alle 1-3 Monate durchzuführen.

·Die Behandlung mit Acicutan wird erst am 2. oder 3. Tag der nächsten normalen Menstruation begonnen.

·Sie hat schriftlich bestätigt, die Gefahren und notwendigen Vorsichtsmassnahmen im Zusammenhang mit der Anwendung von Acitretin verstanden zu haben.

Diese Bedingungen gelten auch für momentan nicht sexuell aktive Frauen.

Der verschreibende Arzt muss sicherstellen dass:

·die Patientin die Bedingungen der Schwangerschaftsverhütung, wie oben aufgeführt, einhält, einschliesslich der Bestätigung, dass sie diese ausreichend versteht.

·die Patientin schriftlich bestätigt, dass sie die oben genannten Bedingungen erfüllt.

·die Patientin vor Beginn der Therapie während mindestens einen Monat vor der Beginn der Therapie eine wirksame Verhütungsmethode (die Anwendungsfehler durch die Frau ausschliesst, z.B. Kupfer- oder Hormonspirale, Hormonstäbchen) oder vorzugsweise zwei sich ergänzende wirksame Methoden (inklusive einer Barrieremethode) der Schwangerschaftsverhütung gleichzeitig anwendet.

·negative Schwangerschaftstestergebnisse vor, in monatlichen Abständen während und alle 1-3 Monate für 3 Jahre nach Behandlungsende mit Acicutan eingeholt werden. Die Daten und Ergebnisse der einzelnen Schwangerschaftstests müssen dokumentiert werden.

Falls unter der Therapie mit Acitretin dennoch eine Schwangerschaft eintritt, muss die Behandlung sofort abgebrochen werden und die Patientin zur Evaluierung und Beratung an einen Teratologen oder in der Teratologie erfahrenen Arzt überwiesen werden.

Tritt eine Schwangerschaft nach Beendigung der Behandlung mit Acitretin ein, so besteht weiterhin das Risiko für schwerwiegende Fehlbildungen des Fötus. Das Risiko besteht bei Acitretin für 3 Jahre, erst dann kann sichergestellt sein, dass kein teratogenes Etretinat mehr im Körper ist.

Verhütung

Weibliche Patienten müssen umfassende Informationen zur Schwangerschaftsverhütung erhalten und zur Beratung über Empfängnisverhütung überwiesen werden, falls sie noch keine wirksame Empfängnisverhütung durchführen.

Frauen im gebärfähigem Alter müssen mindestens eine wirksame Verhütungsmethode anwenden, die Anwendungsfehler durch die Frau ausschliesst (z.B. Kupfer- oder Hormonspirale, Hormonstäbchen), vorzugsweise jedoch zwei sich ergänzende wirksame Methoden (inklusive einer Barrieremethode). Kondome für die Frau sind für die Anwendung zusammen mit Acicutan unzureichende Verhütungsmethoden.

Die Verhütung muss ohne Unterbrechung ab 1 Monat vor Behandlungsbeginn, während der gesamten Dauer der Behandlung und für 3 Jahre nach Beendigung der Behandlung mit Acicutan angewendet werden. Dies trifft auch für Patientinnen mit Amenorrhoe zu.

Niedrig dosierte Progesteron-Präparate (sogenannte «Minipillen») als Kontrazeptionsmethode sind während der Therapie mit Acicutan nicht geeignet (siehe «Interaktionen»).

In jedem Fall sollten bei der Wahl der Verhütungsmethode die persönlichen Umstände und die Patientin selber mit einbezogen werden, um Einhaltung der gewählten Massnahmen und Compliance zu gewährleisten.

Schwangerschaftstests

Es werden Schwangerschaftstests mit einer Sensitivität von mindestens 25 mUI/ml empfohlen und sind wie folgt anzuwenden:

Vor Beginn der Behandlung: Mindestens einen Monat nach Verhütungsbeginn und kurz vor der ersten Verordnung (vorzugsweise einige Tage vorher) sollte die Patienten unter ärztlicher Aufsicht einem Schwangerschaftstest unterzogen werden. Dieser Test soll sicherstellen, dass die Patientin zu Beginn der Behandlung mit Acitretin nicht schwanger ist.

Während der Behandlung: Kontrolltermine sollten monatlich stattfinden. Ob die Schwangerschaftstests unter ärztlicher Aufsicht stattfinden müssen, obliegt der Verantwortung des Arztes unter Berücksichtigung der sexuellen Aktivität der Patientin und der letzten Menstruationsanamnese (ausbleibende oder abnormale Menstruation oder Amenorrhoe). Sofern angezeigt, sollte am Tag des Verschreibungstermins oder in den 3 Tagen davor ein Schwangerschaftstest durchgeführt werden.

Nach Behandlungsende: Nach Beendigung der Therapie müssen Schwangerschaftstests weiterhin in regelmässigen Abständen (alle 1-3 Monate) für weitere 3 Jahre durchgeführt werden.

Verschreibungs- und Abgabebeschränkungen

Die Verschreibung für Frauen im gebärfähigen Alter muss auf 30 Tage beschränkt sein, um regelmässige Kontrollen, einschliesslich Schwangerschaftstests, zu gewährleisten. Es soll ausserdem sichergestellt werden, dass die Patientin nicht schwanger ist, bevor das nächste Rezept ausgestellt wird. Idealerweise sollten Schwangerschaftstests, Verordnung und Abgabe am gleichen Tag erfolgen. Die Abgabe von Acicutan muss innerhalb von maximal 7 Tagen nach Ausstellung des Rezeptes erfolgen.

Männer

Aus den verfügbaren Daten geht hervor, dass die Höhe der mütterlichen Exposition aus dem Samen männlicher Patienten, die Acitretin erhalten, nicht hinreichend hoch ist, um mit den teratogenen Wirkungen von Acitretin assoziiert zu werden.

Männliche Patienten müssen daran erinnert werden, dass sie ihre Medikamente an niemanden weitergeben dürfen, insbesondere nicht an Frauen.

Alkohol

Während der Behandlung mit Acicutan dürfen Frauen im gebärfähigen Alter keinen Alkohol zu sich nehmen, da sich in der klinischen Praxis gezeigt hat, dass bei gleichzeitiger Einnahme von Acitretin und Alkohol Etretinat gebildet werden kann. Der Mechanismus dieses Stoffwechsels ist nicht geklärt, sodass auch andere Wechselwirkungen eine Rolle spielen können. Alkohol (in Getränke, Nahrung oder Arzneimittel) sollte während der Behandlung und bis 2 Monate nach Absetzen der Therapie mit Acitretin gemieden werden. (siehe «Interaktionen»).

Informations- und Aufklärungsmaterial

Um dem verschreibenden Arzt, dem Apotheker und den Patienten und Patientinnen zu helfen, eine fetale Acitretin-Exposition zu vermeiden, stellt die Zulassungsinhaberin Aufklärungsmaterial zur Verfügung, um die Warnungen vor der Teratogenität von Acitretin zu verstärken, vor Behandlungsbeginn Ratschläge zur Kontrazeption zu erteilen und Aufklärung über die Notwendigkeit von Schwangerschaftstests zu liefern:

·Checkliste für Arzt/Bestätigungsformular für Patientinnen und Patienten

·Leitfaden für Patientinnen und Patienten

·Das Wichtigste in Kürze und Kontrolltermine

Neuropsychiatrische Symptome

Bei Patienten, welche mit systemischen Retinoiden – einschliesslich Acicutan – behandelt wurden, wurde über Depressionen, Verschlechterung bestehender Depressionen, Angstgefühle, Tendenz zu Aggressivität, Stimmungsschwankungen, psychotische Symptome und, sehr selten, Suizidversuche und Suizide (siehe «Unerwünschte Wirkungen») berichtet. Besondere Aufmerksamkeit ist bei Patienten mit einer Depression in der Anamnese nötig und alle Patienten müssen auf Anzeichen einer Depression überwacht und wenn nötig einer angemessenen Behandlung zugeführt werden. Möglicherweise reicht ein Abbruch der Therapie mit Acicutan nicht aus, um die Symptome zu lindern und daher kann eine weitere psychiatrische oder psychologische Untersuchung notwendig sein. Familie, Freunde oder Betreuer sollten sensibilisiert sein, um eine Verschlechterung der psychischen Gesundheit zu erkennen.

Laborkontrollen

Kontrollen der Leberfunktion vor sowie alle 1–2 Wochen während der ersten 2 Monate nach Behandlungsbeginn mit Acicutan und dann im Abstand von 3 Monaten während der Therapie sind angezeigt. Beim Auftreten pathologischer Leberfunktionswerte sind die Kontrollen wöchentlich zu wiederholen. Tritt keine Normalisierung oder sogar eine Verschlechterung ein, so muss Acicutan abgesetzt werden. Es empfiehlt sich dabei, die Kontrollen der Leberfunktion mindestens 3 Monate lang weiterzuführen.

Die Serumwerte für Cholesterin und Triglyceride (Nüchternwerte) müssen vor Einleiten der Behandlung, einen Monat nach Therapiebeginn und danach alle 3 Monate für die Dauer der Behandlung überprüft werden. Wenn eine Hypertriglyceridämie nicht kontrollierbar ist oder wenn Symptome einer Pankreatitis auftreten, muss die Behandlung mit Acicutan abgebrochen werden. Bei Risikopatienten (Patienten mit Lipidstoffwechselstörungen, Diabetes mellitus, Übergewicht, Alkoholismus) können häufigere Kontrollen notwendig sein.

Bei Diabetikern können Retinoide die Glukosetoleranz sowohl verbessern als auch verschlechtern. Zu Beginn der Therapie sind deshalb vermehrte Blutzuckerkontrollen angezeigt.

Bei Erwachsenen, die unter einer Langzeitbehandlung mit Acicutan stehen, müssen wegen möglicher Knochenanomalien periodisch angemessene Untersuchungen durchgeführt werden (siehe unter «Unerwünschte Wirkungen»). Im Falle solcher Störungen muss die Fortsetzung der Behandlung aufgrund einer sorgfältigen Risiko-Nutzen-Analyse mit dem Patienten besprochen werden.

Bei Kindern müssen Wachstumsparameter und Knochenentwicklung sorgfältig überwacht werden.

Weitere Warnhinweise

·Alle Patienten, Frauen und Männer, sollten angewiesen werden, Acicutan niemals einer anderen Person zu geben.

·Während der Therapie sowie mindestens 3 Jahre nach Therapieende mit Acicutan darf kein Blut gespendet werden (siehe «Kontraindikationen»).

·Da die Wirkung von UV-Strahlung durch eine Retinoidtherapie verstärkt wird, sollten Patienten sich keinem übermässigen Sonnenlicht aussetzen und die unbeaufsichtigte Nutzung von Bräunungslampen vermeiden. Gegebenenfalls muss ein Sonnenschutzmittel mit hohem Lichtschutzfaktor (mindestens Lichtschutzfaktor 30 mit gleichzeitigem Schutz gegen UVA und UVB) verwendet werden.

·Es muss betont werden, dass zum jetzigen Zeitpunkt nicht alle Konsequenzen einer lebenslangen Verabreichung von Acicutan bekannt sind.

·Patienten sollten auf eine mögliche vorübergehende schlechtere Verträglichkeit von Kontaktlinsen hingewiesen werden.

·Es wurde unter Acicutan über beeinträchtigtes Nachtsehen berichtet. Patienten sind auf dieses potenzielle Problem hinzuweisen und es ist ihnen anzuraten, nachts besonders vorsichtig beim Autofahren oder beim Bedienen von Maschinen zu sein. Beeinträchtigungen des Sehvermögens sollten sorgfältig überwacht werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

·Es liegen seltene Berichte über benigne intrakranielle Hypertension vor. Patienten mit schweren Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen und Sehstörungen müssen Acicutan sofort absetzen. Neurologische Untersuchungen und fachgerechte Betreuung sind unverzüglich zu veranlassen (siehe «unerwünschte Wirkungen»).

·Seit der Zulassung wurden weltweit sehr seltene Fälle eines Capillary leak syndrome gemeldet (siehe «unerwünschte Wirkungen»).

·Seit der Zulassung wurden weltweit gelegentliche Fälle einer exfoliativen Dermatitis gemeldet (siehe «unerwünschte Wirkungen»).

Hilfsstoffe

Patienten mit der seltenen Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Kapsel, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».

Interaktionen

Die gleichzeitige Verabreichung von Vitamin A und anderen Retinoiden muss vermieden werden, da es sonst zu einer Hypervitaminose A kommen könnte.

Bei der Prüfung der Wirkung von Acitretin auf die Eiweissbindung von Antikoagulantien vom Cumarintyp (Warfarin) wurde keine gegenseitige Beeinflussung festgestellt.

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Phenytoin muss berücksichtigt werden, dass Phenytoin durch Acicutan teilweise aus seiner Eiweissbindung verdrängt wird.

Über ein erhöhtes Hepatitisrisiko durch die Kombination von Methotrexat mit Acitretin bzw. Etretinat wurde berichtet. Deshalb ist die Kombination von Methotrexat mit Acitretin ebenfalls kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).

Da sowohl Acitretin als auch Tetrazykline intrakranielle Drucksteigerungen hervorrufen können, ist die gleichzeitige Verabreichung beider Präparate kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).

In einer Studie mit gesunden Freiwilligen hat die gleichzeitige Einnahme einer Einzeldosis von Acitretin zusammen mit Alkohol zur Bildung von Etretinat geführt, das hoch teratogen wirkt. Dies war auch bereits in vitro beobachtet worden.

In neueren Untersuchungen ist die Bildung von Etretinat auch bei einigen Patienten unter Acitretin beobachtet worden.

Deshalb dürfen Frauen im gebärfähigen Alter während der Behandlung und bis 2 Monate nach Absetzen der Therapie mit Acitretin kein Alkohol (in Getränken, Nahrung oder Arzneimitteln) zu sich nehmen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Aufgrund der hohen Eliminationshalbwertszeit von Etretinat (120 Tage) müssen zuverlässig wirksame empfängnisverhütende Massnahmen für die Dauer von 3 Jahren nach Beendigung der Acitretin-Therapie durchgeführt werden (siehe Kapitel «Schwangerschaft/Stillzeit» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Unter Acitretintherapie können niedrig dosierte Progesteronpräparate (Minipille) als Verhütungsmethode wegen verminderter Wirksamkeit unzureichend sein und sollen daher nicht angewendet werden. Wechselwirkungen mit kombinierten Östrogen-Progesteron-Kontrazeptiva wurden nicht beobachtet.

Weitere Interaktionen zwischen Acicutan und anderen Arzneimitteln (z.B. Digoxin, Cimetidin, orale kombinierte Kontrazeptiva) sind bisher nicht beobachtet worden.

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft

Acicutan ist stark teratogen. Seine Anwendung ist deshalb nicht nur bei Schwangeren und bei Frauen, die während der Behandlung und bis 3 Jahre nach deren Absetzen schwanger werden könnten, sondern bei allen gebärfähigen Frauen kontraindiziert. Die Gefahr, dass ein missgebildetes Kind entsteht, wenn Acicutan in irgendeiner Dosierung vor oder während der Schwangerschaft auch nur für kurze Zeit eingenommen wird, ist ausserordentlich hoch. Die Möglichkeit einer Missbildung besteht für jeden Fötus.

Zwingende Massnahmen sind anzuwenden, um eine Schwangerschaft 1 Monat vor, während der gesamten Behandlung und für 3 Jahre nach Beendigung der Therapie mit Acicutan zu vermeiden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Stillzeit

Aufgrund seiner lipophilen Eigenschaften ist davon auszugehen, dass Acitretin in relevanten Mengen in die Muttermilch übertritt.

Während der Therapie mit Acicutan und bis zu 3 Jahre nach Behandlungsende dürfen Frauen nicht stillen (siehe «Kontraindikationen»).

Acicutan darf nicht an stillende Frauen verabreicht werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Acicutan hat einen ausgeprägten Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen.

Es wurde unter Acicutan über beeinträchtigtes Dämmerungs- und Nachtsehen berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Patienten sind auf dieses potenzielle Problem hinzuweisen und es ist ihnen anzuraten, in der Dämmerung oder nachts besonders vorsichtig beim Autofahren oder beim Führen von Maschinen zu sein, Sehstörungen sollten sorgfältig überwacht werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Unerwünschte Wirkungen

Die meisten Nebenwirkungen von Acicutan sind dosisabhängig. Im Allgemeinen sind sie nach Absetzen der Behandlung mit Acicutan reversibel. Anfängliche Verschlimmerung der Psoriasissymptome zu Beginn einer Behandlung wurde beobachtet.

Häufig sind Symptome analog einer A-Hypervitaminose, das heisst Trockenheit von Haut und Schleimhäuten, trockene Lippen.

Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: «Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100 bis <1/10), «gelegentlich» (≥1/1'000 bis <1/100), «selten» (≥1/10'000 bis <1/1'000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Unbekannt: Vulvovaginitis, verursacht durch Candida albicans.

Erkrankungen des Immunsystems

Unbekannt: Überempfindlichkeit (Angioödem/Urticaria).

Stoffwechsel und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: Während der Behandlung mit hohen Dosen von Acicutan trat ein reversibler Anstieg der Serumtriglyzerid- und Cholesterinwerte auf, insbesondere bei Risikopatienten (Lipidstoffwechselstörungen, Diabetes mellitus, Adipositas, Alkoholismus). Ein assoziiertes atherogenes Risiko kann bei Fortbestehen der Störung nicht ausgeschlossen werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Kopfschmerzen.

Gelegentlich: Benommenheit.

Selten: Periphere Neuropathie, Idiopathische intrakranielle Hypertension.

Patienten mit starken Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen und Sehstörungen sollten Acicutan unverzüglich absetzen und zur neurologischen Abklärung und Versorgung überwiesen werden.

Augenerkrankungen

Sehr häufig: Xerophthalmie; Konjunktivitis was zu Unverträglichkeit von Kontaktlinsen führen kann.

Gelegentlich: Verschwommensehen, vermindertes Nachtsehen.

Selten: Hornhautulcera.

Sehr selten: Nachtblindheit.

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Unbekannt: Hörstörungen, Tinnitus.

Gefässerkrankungen

Häufig: Periphere Ödeme.

Gelegentlich: Flush.

Unbekannt: Hitzewallungen, Capillary leak syndrome.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Sehr häufig: Trockenheit und Entzündungen der Schleimhäute (z.B. Epistaxis und Rhinitis).

Gelegentlich: Pharyngitis (Heiserkeit).

Unbekannt: Dysphonie.

Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes

Sehr häufig: Mundtrockenheit, Durst.

Gelegentlich: Gingivitis.

Häufig: Stomatitis, gastrointestinale Störungen (z.B. Bauchschmerzen, Durchfall, Übelkeit, Erbrechen).

Selten: Pankreatitis.

Unbekannt: Dysgeusie, Rektalblutungen.

Leber- und Gallenerkrankung

Selten: Hepatitis, Gelbsucht.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr häufig: Cheilitis, Pruritus, Alopezie, Mundwinkelrhagaden, ferner Verdünnung der Haut und Abschuppung am ganzen Körper, vor allem an Handflächen und Fusssohlen.

Häufig: Hautfragilität, klebrige Haut, Dermatitis, Erytheme, abnorme Haarbeschaffenheit, Nagelbrüchigkeit, Paronychien.

Gelegentlich: Rhagadenbildung, Geschmacksstörungen, epidermale Nekrolyse, bullöse Eruptionen und Veränderung der Hautstruktur, Photosensibilitätsreaktionen.

Unbekannt: Pyogene Granulome, Ausfall der Wimpern und Augenbrauen (Madarosis), Angioödeme, Urtikaria, exfoliative Dermatitis.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Häufig: Arthralgie, Myalgie.

Gelegentlich: Knochenschmerzen, Exostose (die Erhaltungstherapie kann zum Fortschreiten einer bestehenden spinalen Hyperostose, zum Auftreten neuer hyperostotischer Läsionen und extraskelettaler Kalzifikation führen, wie es auch bei Langzeitbehandlungen mit Retinoiden beobachtet worden ist (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Untersuchungen

Sehr häufig: Abnorme Leberfunktionswerte (vorübergehende, meist reversible Erhöhung der Transaminasen und der alkalischen Phosphatase, siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Kinder

In gelegentlichen Fällen wurden über Knochenveränderungen wie z.B. vorzeitige Epiphysenschlüsse, skelettale Hyperostosen und extraossäre Verkalkungen bei Kindern nach Langzeittherapien mit Etretinat berichtet, sodass ähnliche Auswirkungen bei Acitretin zu erwarten sind. Bei Kindern müssen daher Wachstumsparameter und Knochenentwicklung engmaschig überwacht werden.

Diabetes-Patienten

Retinoide können die Glucosetoleranz sowohl verbessern als auch verschlechtern (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Unerwünschte Wirkungen nach Markteinführung

Psychiatrische Erkrankungen: Depression, Stimmungsschwankungen, Suizidgedanken.

Überdosierung

Anzeichen und Symptome

Die Symptome der Überdosierung entsprechen einer akuten A-Hypervitaminose, d.h. es kommt zu Kopfschmerzen, Schwindel, Übelkeit und Erbrechen, Schläfrigkeit, Reizbarkeit und Pruritus.

Behandlung

Bei akuter Überdosierung muss Acicutan unverzüglich abgesetzt werden. Weitere spezielle Massnahmen erübrigen sich wegen der geringen akuten Toxizität des Präparates.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

D05BB02

Wirkungsmechanismus

Acitretin, der Wirkstoff von Acicutan, ist ein synthetisches aromatisches Analogon der Retinsäure.

Pharmakodynamik

Kein Angabe.

Klinische Wirksamkeit

Klinische Prüfungen bestätigten, dass Acitretin bei Psoriasis und Verhornungsstörungen zu einer Normalisierung der Proliferations-, Differenzierungs- und Verhornungsvorgänge der Epidermiszellen führte, wobei die Nebenwirkungen im Allgemeinen erträglich waren.

Die Wirkung von Acicutan ist rein symptomatisch, ihr Mechanismus bisher weitgehend ungeklärt.

Weitere Informationen

Acitretin wirkt bereits bei niedriger Dosierung und/oder kurzzeitiger Anwendung stark teratogen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Pharmakokinetik

Absorption

Acitretin erreicht 1–4 Stunden nach Einnahme des Präparates seine maximale Konzentration im Plasma. Die Absorption von Acitretin bei oraler Verabreichung ist optimal, wenn das Arzneimittel mit Nahrung eingenommen wird.

Die Bioverfügbarkeit einer Einzeldosis beträgt etwa 60%, kann jedoch von Patient zu Patient erheblich schwanken (zwischen 36 und 95%).

Distribution

Acitretin ist stark lipophil und diffundiert in hohem Masse in die Körpergewebe. Die Proteinbindung von Acitretin liegt über 99%.

Im Tierversuch passierte Acitretin die Plazentaschranke in Mengen, die zu fötalen Fehlbildungen führen können.

Aufgrund seines lipophilen Charakters gelangt Acitretin wahrscheinlich in die Muttermilch.

Metabolismus

Acitretin wird durch Isomerisation zu seinem 13-cis-Isomer (cis-Acitretin), durch Glukuronidierung und durch Abbau der Seitenkette metabolisiert.

Elimination

Aus Studien mit Mehrfachdosen bei Patienten im Alter von 21–70 Jahren ergaben sich Eliminationshalbwertszeiten von rund 50 Stunden für Acitretin und 60 Stunden für seinen ebenfalls teratogenen Hauptmetaboliten im Plasma (cis-Acitretin). Aufgrund der längsten Eliminationshalbwertszeiten, die bei diesen Patienten für Acitretin (96 Stunden) und cis-Acitretin (123 Stunden) beobachtet wurden, lässt sich unter Annahme linearer Kinetik voraussagen, dass nach der letzten Dosis einer Langzeittherapie mehr als 99% des Arzneimittels im Laufe von 36 Tagen eliminiert werden. In allen Plasmaproben aus klinischen Studien sanken ferner die Konzentrationen von Acitretin und von cis-Acitretin innerhalb von 36 Tagen nach Absetzen der Behandlung unter die Nachweisgrenze (<6 ng/ml). Acitretin wird ausnahmslos in Form seiner Metaboliten ausgeschieden, und zwar etwa zu gleichen Teilen über die Nieren und die Galle.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Keine Angabe.

Präklinische Daten

Mutagenität

Mutagenitätstests in vitro und in vivo haben gezeigt, dass weder Acitretin noch sein 13-cis-Metabolit Chromosomenanomalien verursachen.

Karzinogenität

Bei Ratten, die oral mit maximal 3 mg/kg KG/Tag über 2 Jahre behandelt wurden, konnte keine karzinogene Wirkung nachgewiesen werden. Im Gegenteil: In der höchsten Dosisgruppe nahm die Häufigkeit multipler Tumore und Mammatumore bei weiblichen Tieren im Vergleich zur Kontrollgruppe ab.

Reproduktionstoxizität

Bei Ratten, die vom 7. bis 16. Trächtigkeitstag pro Tag 7,5 mg/kg KG Acitretin erhielten, wurde keine Wirkung auf den Embryo oder Fötus festgestellt; bei einer Tagesdosis von 15 mg/kg KG wurde eine begrenzte teratogene Wirkung am Knochensystem verzeichnet, mit 30 mg/kg KG/Tag kam es zu einer ausgeprägten teratogenen Wirkung, die sich in Gaumenspalten sowie Missbildung an Humerus, Elle und Speiche manifestierte.

Bei der Maus traten teratogene Effekte nach Tagesdosen von 3 und 10 mg/kg KG auf, und zwar am Knochensystem (Schädel, harter Gaumen, Röhrenknochen) und an verschiedenen Organen (Gehirn, Niere, Augen).

Tägliche Gaben von 0,6 mg/kg KG bei Kaninchen verursachten einen leichten Anstieg der Häufigkeit von Missbildungen am Gehirn und von Gaumenspalten. 2 mg/kg KG/Tag waren embryotoxisch. Die perinatale Mortalität stieg auf 80%, verbunden mit verschiedenen Missbildungen am Gaumen, an den Gliedmassen und Störungen der Ossifikation.

Zytogenetische Studien

Die bis heute durchgeführten Untersuchungen an Männern haben keinerlei Hinweise auf eine Störung der Spermiogenese durch Acicutan in therapeutischen Dosen ergeben.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Keine Angabe.

Beeinflussung diagnostischer Methoden

Keine Angabe.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP:» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Das Arzneimittel in der Originalverpackung, nicht über 30 °C, vor Licht und Feuchtigkeit geschützt und ausserhalb der Reichweite von Kindern aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Keine Angabe.

Zulassungsnummer

61876 (Swissmedic).

Packungen

Acicutan 10 mg: Packungen à 30 und 100 Kapseln [A].

Acicutan 25 mg: Packungen à 30 und 100 Kapseln [A].

Zulassungsinhaberin

Dermapharm AG, Hünenberg.

Stand der Information

Mai 2020

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Acicutan®

Zusammensetzung

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Dosierung/Anwendung

Kontraindikationen

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Interaktionen

Schwangerschaft, Stillzeit

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Unerwünschte Wirkungen

Überdosierung

Eigenschaften/Wirkungen

Pharmakokinetik

Präklinische Daten

Sonstige Hinweise

Zulassungsnummer

Packungen

Zulassungsinhaberin

Stand der Information

Acide Acetylsalicylique Panpharma InjLeman SKL SAN02BA01Lysinacetylsalicylat47256Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen und Unerwünschte Wirkungen

Acide Acetylsalicylique Panpharma Inj

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Lysinacetylsalicylat.

Hilfsstoffe

Glyzin (Aminoessigsäure) 100 mg pro vitro.

Lösungsmittel

Wasser zur Herstellung der Injektionslösung 5 ml.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung.

1 Durchstechflasche mit Pulver enthält als Trockensubstanz: Lysinacetylsalicylat 900 mg (entsprechend 500 mg Acetylsalicylsäure (ASS)).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Behandlung akuter mittlerer bis schwerer Schmerzzustände, wenn eine orale Verabreichung nicht möglich ist.

Dosierung/Anwendung

Übliche Dosierung

Bei Erwachsenen:

500 mg ASS pro Injektion dreimal täglich. Maximaldosis: 3 g pro Tag.

Bei ausgeprägten Schmerzzuständen wird empfohlen, den Inhalt von zwei Durchstechflaschen aufgelöst in 10 ml Wasser für Injektionszwecke intravenös und auf einmal zu verabreichen.

Das Arzneimittel sollte in der niedrigsten wirksamen Dosis über die kürzeste Therapiedauer, die zur Linderung der Symptome erforderlich ist, verabreicht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Ältere Patienten

Die Maximaldosis von 2 g ASS pro Tag darf nicht überschritten werden.

Kinder und Jugendliche

Nicht an Kinder unter 12 Jahren verabreichen.

Verabreichungsschema

Der Zeitabstand zwischen den einzelnen Gaben sollte 4 bis 8 Stunden betragen.

Art der Anwendung

Unmittelbar vor der Anwendung wird der Inhalt einer Durchstechflasche in 5 ml Wasser für Injektionszwecke gelöst.

Die Verabreichung kann entweder direkt als intravenöse Injektion, oder als intravenöse Infusion mit einer Trägerlösung erfolgen (Natriumchlorid-, Glucoseoder Sorbitollösung).

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber Acetylsalicylsäure, Salicylaten und/oder sonstigen nichtsteroidalen antiinflammatorischen (antirheumatischen) Mitteln oder einem der Hilfsstoffe.

Patienten mit Mastozytose, bei denen die Einnahme von Acetylsalicylsäure schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionen hervorrufen kann (einschliesslich Kreislaufschock mit Hautrötung, Hypotonie, Tachykardie und Erbrechen).

Asthma in der Anamnese, das durch die Einnahme von Salicylaten oder Substanzen mit ähnlicher Wirkung, insbesondere NSAR, ausgelöst wurde.

Sich entwickelndes Magen- oder Zwölffingerdarmgeschwür oder Blutungen des Verdauungstrakts.

Jede angeborene oder erworbene Störung der Blutgerinnung.

Schwere Leberinsuffizienz.

Schwere Niereninsuffizienz (CrCl <30 ml/min).

Schwere Herzinsuffizienz (NYHA III-V).

Bei Einnahme von Methotrexat in Dosierungen über 15 mg pro Woche oder mehr sind Dosierungen von 500 mg ASS oder mehr pro Einnahme kontraindiziert.

Entzündliche Darmerkrankungen (z.B. Morbus Crohn, Colitis ulcerosa).

Behandlung postoperativer Schmerzen nach einer koronaren Bypass-Operation (resp. Einsatz einer Herz-Lungen-Maschine).

Letzte drei Monate der Schwangerschaft.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Es stehen nicht genügend Daten zur Bioverfügbarkeit des Produktes zur Verfügung, damit man es in erhöhten Dosen als Antirheumatikum einsetzen könnte.

Bei Patienten, die mit nichtsteroidalen Antirheumatika behandelt werden, können gastrointestinale Perforationen, Ulzerationen und Blutungen beobachtet werden. Diese Nebenwirkungen können jederzeit auch ohne Warnsymptome oder anamnestische Hinweise auftreten. Um dieses Risiko zu verringern, sollte die kleinste wirksame Dosis während der kürzestmöglichen Therapiedauer verabreicht werden.

Die renalen Effekte der nichtsteroidalen Antirheumatika umfassen Flüssigkeitsretention mit Ödemen und/oder arterieller Hypertonie.

Bei Patienten mit beeinträchtigter Herzfunktion und anderen Zuständen, die zur Flüssigkeitsretention prädisponieren, sollte Acetylsalicylsäure deshalb nur mit Vorsicht angewendet werden. Vorsicht ist ebenfalls geboten bei Patienten, die gleichzeitig Diuretika oder ACE-Hemmer einnehmen, sowie bei erhöhtem Risiko einer Hypovolämie.

Maskierung von Symptomen zugrunde liegender Infektionen

Acide Acetylsalicylique Panpharma Inj kann Infektionssymptome maskieren, was zu einem verspäteten Einleiten einer geeigneten Behandlung und damit zur Verschlechterung der Infektion führen kann. Dies wurde bei bakteriellen, ambulant erworbenen Pneumonien und bakteriell verursachten Komplikationen bei Varizellen beobachtet. Wenn Acide Acetylsalicylique Panpharma Inj zur Behandlung von Fieber oder Schmerzen im Zusammenhang mit einer Infektion verabreicht wird, wird eine Überwachung der Infektion empfohlen. Ambulant behandelte Patienten sollten einen Arzt bzw. eine Ärztin konsultieren, falls die Symptome anhalten oder sich verschlimmern (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

In folgenden Situationen ist Vorsicht geboten bzw. darf das Arzneimittel nur gemäss ärztlicher Verschreibung und unter ärztlicher Überwachung eingenommen werden:

·Bei Patienten in hohem Alter ist aus grundsätzlichen medizinischen Überlegungen Vorsicht geboten. Vor allem wird empfohlen, bei gebrechlichen älteren Patienten oder solchen mit einem niedrigen Körpergewicht die niedrigste wirksame Dosierung zu verwenden.

·Bei Asthma bronchiale oder allgemeiner Neigung zu Überempfindlichkeit; Acetylsalicylsäure kann Bronchospasmen begünstigen und Asthmaanfälle oder andere Überempfindlichkeitsreaktionen auslösen. Risikofaktoren sind bestehendes Asthma, Heuschnupfen, Nasenpolypen oder chronische Atemwegserkrankungen. Das Gleiche gilt für Patienten, die auch auf andere Stoffe allergisch reagieren (z.B. mit Hautreaktionen, Juckreiz oder Nesselfieber).

·Bei chronischen bzw. rezidivierenden Störungen des Magen-/Zwölffingerdarmtrakts.

·Bei gleichzeitiger Behandlung mit Antikoagulanzien.

·Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion oder eingeschränkter Herz-Kreislauf-Funktion (wie z.B. Erkrankung der Nierengefässe, kongestive Herzinsuffizienz, Hypovolämie, grössere Operationen, Sepsis oder grössere Blutungen), da Acetylsalicylsäure das Risiko einer Nierenfunktionseinschränkung oder eines akuten Nierenversagens weiter erhöhen könnte.

·Bei eingeschränkter Leberfunktion.

·Bei hereditärem Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel (G6PD), da Acetylsalicylsäure eine Hämolyse oder hämolytische Anämie induzieren könnte. Faktoren, die dieses Risiko erhöhen, sind z.B. hohe Dosierungen, Fieber oder akute Infektionen.

·Bei Zuständen, die ein erhöhtes Risiko für Blutungen bergen (z.B. Menstruationsstörungen, Verletzungen). Aufgrund der Hemmung der Thrombozytenaggregation und der Verlängerung der Blutungszeit, die mehrere Tage nach Einnahme von Acetylsalicylsäure anhält, kann es insbesondere während als auch nach operativen Eingriffen (auch bei kleineren Eingriffen wie z.B. Zahnextraktionen) zu einer erhöhten Blutungsneigung kommen.

·Bei Metrorrhagie oder Menorrhagie (Risiko einer verstärkten oder einer verlängerten Monatsblutung).

Von der Verabreichung von Salicylaten bei Gicht ist abzuraten. ASS hemmt die Ausscheidung von Harnsäure und erhöht dadurch den Harnsäurespiegel.

Acetylsalicylsäure in Dosierungen ≥500 mg/Tag: Es wurde nachgewiesen, dass Arzneimittel, die die Cyclooxygenase- und Prostaglandinsynthese hemmen, bei Frauen zu Fertilitätsstörungen führen können, indem sie sich auf die Ovulation auswirken. Diese Wirkung ist nach Beendigung der Behandlung reversibel.

Eine gleichzeitige Behandlung mit Levothyroxin und Salicylaten ist zu vermeiden (siehe «Interaktionen»).

Kinder und Jugendliche dürfen bei Fieber und/oder viralen Erkrankungen (insbesondere bei einer Varizelleninfektion oder bei grippeähnlichen Erkrankungen) Acide Acetylsalicylique Panpharma Inj nur auf ärztliche Verschreibung und nur als Mittel der zweiten Wahl einnehmen (wegen des möglichen Auftretens des Reye-syndroms, einer lebensbedrohlichen Enzephalopathie mit den Leitsymptomen starkes Erbrechen, Bewusstseinsstörungen und Leberfunktionsstörungen). Acide Acetylsalicylique Panpharma Inj darf jedoch nicht an Kinder unter 12 Jahren verabreicht werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Es wird empfohlen, in den sechs Wochen nach der Varizellen-Impfung keine Salicylate zu verabreichen, da ein erhöhtes Risiko für ein Reye-Syndrom besteht.

Generell kann die langfristige Einnahme von Analgetika, insbesondere die Kombination mehrerer analgetischer Wirkstoffe, zu einer irreversiblen Schädigung der Nieren bis hin zum Nierenversagen führen (Analgetika-Nephropathie).

Hautreaktionen

Unter NSAR-Therapie wurde sehr selten über schwerwiegende Hautreaktionen, einige mit letalem Ausgang, einschliesslich exfoliative Dermatitis, Stevens-Johnson Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse (Lyell-Syndrom) sowie Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und svstemischen Symptomen (DRESS) berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkunqen»). Das Risiko, dass diese Reaktion auftritt, scheint bei Behandlungsbeginn am grössten zu sein, und in den meisten Fällen setzen diese Reaktionen innerhalb eines Monats nach Therapiebeginn ein. Acide Acetylsalicylique Panpharma Inj sollte beim ersten Auftreten von Hautausschlag, Schleimhautveränderungen oder anderen Anzeichen einer Überempfindlichkeitsreaktion abgesetzt werden.

Wirkung kardiovaskuläre

Bei mit NSAR-Therapie behandelten Patienten wurde über Fälle von Kounis-Syndrom berichtet. Das Kounis-Syndrom wurde definiert als kardiovaskuläre Symptome infolge einer allergischen oder Überempfindlichkeitsreaktion, die mit einer Konstriktion der Koronararterien einhergeht und zu einem Myokardinfarkt führen kann.

Interaktionen

Andere Interaktionen

·Alkohol: Erhöhtes Risiko für gastrointestinale Ulzerationen und Blutungen; verlängerte Blutungszeit.

Wirkung von Acide Acetylsalicylique Panpharma Inj auf andere Arzneimittel

Kontraindizierte Kombinationen:

·Methotrexat in Dosen von 15 mg/Woche oder mehr. Bei analgetischen oder antipyretischen Dosierungen von Acetylsalicylsäure (≥500 mg pro Gabe und/oder < 3 g pro Tag): verstärkte Toxizität von Methotrexat (generell verringern antiinflammatorische Wirkstoffe die Ausscheidung von Methotrexat und Salicylate verdrängen es aus der Plasmaproteinbindung), siehe «Kontraindikationen».

Kombinationen, die besondere Vorsicht erfordern:

·Arzneimittel, die mit einem Blutungsrisiko assoziiert sind: Aufgrund eines potenziell additiven Effekts besteht ein erhöhtes Blutungsrisiko. Die gleichzeitige Verabreichung von Arzneimitteln, die mit einem Blutungsrisiko assoziiert sind, sollte mit Vorsicht erwogen werden. Bei analgetischen oder antipyretischen Dosierungen von Acetylsalicylsäure (≥500 mg pro Gabe und/oder < 3 g pro Tag) ohne Magen- oder Zwölffingerdarmgeschwür in der Vorgeschichte: Es sind Tests erforderlich, insbesondere zur Bestimmung der Blutungszeit.

·Pemetrexed: Es besteht ein Risiko für eine erhöhte Pemetrexedtoxizität (Verringerung der renalen Clearance von Pemetrexed, verursacht durch die Acetylsalicylsäure in antiinflammatorischen Dosierungen).

·Nicorandil: Bei Patienten, die gleichzeitig Nicorandil und NSAR einschliesslich Acetylsalicylsäure und Lysin-Acetylsalicylsäure einnehmen, besteht ein erhöhtes Risiko für schwere Komplikationen wie gastrointestinale Ulzerationen, Perforationen und Blutungen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

·Methotrexat in Dosen unter 15 mg/Woche: verstärkte Toxizität von Methotrexat (generell verringern antiinflammatorische Wirkstoffe die Ausscheidung von Methotrexat und Salicylate verdrängen es aus der Plasmaproteinbindung).

·Levothyroxin: Salicylate, insbesondere in Dosen von über 2 g/Tag, können die Bindung von Schilddrüsenhormonen an die Transportproteine inhibieren und dadurch anfänglich zu einem vorübergehenden Anstieg an Schilddrüsenhormonen und in der Folge zu einer allgemeinen Senkung des Schilddrüsenhormonspiegels führen. Der Schilddrüsenhormonspiegel ist zu überwachen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

·Die Verstärkung der Effekte der Thrombozytenaggregationshemmer durch Heparin und verwandte Wirkstoffe, orale Antikoagulanzien und andere Thrombolytika (erhöhtes Blutungsrisiko).

·Es können pharmakodynamische Interaktionen zwischen selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (SSRI) und Acetylsalicylsäure auftreten: erhöhtes Risiko für Blutungen aufgrund synergetischer Wirkungen.

·Erhöhte Plasmaspiegel von Digoxin, verursacht durch eine verminderte renale Ausscheidung.

·Steigerung der Wirkung von oralen Antidiabetika. Hypoglykämie und Störungen des Säure-Base-Stoffwechsels können in Kombination mit bestimmten Antidiabetika auftreten.

·Potenzierung der Wirkung von Barbituraten, Lithium-Präparaten, Sulfonamiden und Triiodthyronin.

·Erhöhung der Plasmakonzentration von Phenytoin.

·Valproinsäure: Die gleichzeitige Verabreichung von Salicylaten und Valproinsäure kann zu einer Verdrängung von Valproinsäure aus ihrer Plasmaproteinbindung und zur Hemmung des Valproinsäuremetabolismus führen, was zu einem Anstieg der Serumspiegel der gesamten und der freien Valproinsäure führt.

·Tenofovir: Die gleichzeitige Verabreichung von Tenofovirdisoproxilfumarat und NSAR kann das Risiko für eine Niereninsuffizienz erhöhen.

·Steigerung der Wirkung und der Nebenwirkungen sämtlicher nichtsteroidaler Antirheumatika.

·Antihypertensiva (ACE-Hemmer und β-Blocker): Bei Hypertonikern, die mit diesen Arzneimitteln und ASS behandelt werden, muss der Blutdruck engmaschig überwacht und gegebenenfalls die Dosierung angepasst werden.

·Die Kombination von Acetazolamid mit Acetylsalicylsäure kann das Risiko der metabolischen Azidose erhöhen.

·Minderung der Wirkung von Aldosteron-Antagonisten (z.B. Spironolacton), von Schleifendiuretika und von Urikosurika (z.B. Probenecid, Sulfinpyrazon).

·Verlängerung der Plasmahalbwertszeit von Penicillinen.

·In Kombination mit Corticosteroiden gesteigertes Risiko von Magenblutungen.

·In Kombination mit systemischen Corticosteroiden: Erhöhtes Risiko für gastrointestinale Ulzerationen und Blutungen; verminderte Salicylatspiegel während der Cortisonbehandlung, Risiko einer Salicylatüberdosierung nach Beendigung der Behandlung mit Glucocorticoiden.

·Experimentelle Daten lassen darauf schliessen, dass Ibuprofen die Wirkung einer niedrigen Dosis von ASS auf die Thrombozytenaggregation hemmen kann, wenn die Wirkstoffe gleichzeitig eingenommen werden. Da jedoch nur beschränkte Daten vorliegen und nicht sicher ist, ob die Ex-vivo-Daten auf die klinische Situation übertragen werden können, erscheint eine klinische Bedeutung dieser Interaktion bei gelegentlicher Einnahme unwahrscheinlich, kann jedoch für die regelmässige Einnahme von Ibuprofen nicht mit Sicherheit ausgeschlossen werden.

·Es wird empfohlen, in den sechs Wochen nach der Varizellen-Impfung keine Salicylate zu verabreichen. Bei Anwendung von Salicylat während einer

·Varizelleninfektion sind Fälle eines Reye-Syndroms aufgetreten.

·Insulin und Sulfonylharnstoffe: Die gleichzeitige Anwendung von Acetylsalicylsäure, Insulin und Sulfonylharnstoffen verstärkt die Wirkung dieser blutzuckersenkenden Wirkstoffe.

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine kontrollierten Studien an Frauen vor.

Die Hemmung der Prostaglandinsynthese kann die Schwangerschaft sowie die embryo-fetale Entwicklung negativ beeinflussen. Daten aus epidemiologischen Studien weisen auf ein erhöhtes Risiko für Fehlgeburten sowie kardiale Missbildungen und Gastroschisis nach der Anwendung eines Prostaglandinsynthesehemmers in der Frühschwangerschaft hin. Es wird angenommen, dass das Risiko mit der Dosis und der Dauer der Therapie steigt.

Bei Tieren führt die Verabreichung von Prostaglandinsynthesehemmern zu einem Anstieg der Prä- und Postimplantationsverluste sowie der embryo-fetalen Letalität. Darüber hinaus wurde bei Tieren, die während der Phase der Organogenese einen Prostaglandinsynthesehemmer erhielten, eine erhöhte lnzidenz verschiedener Fehlbildungen, einschliesslich kardiovaskulärer Fehlbildungen, berichtet.

Erstes und zweites Trimenon

Während des ersten und zweiten Schwangerschaftstrimesters sollte Acide Acetylsalicylique Panpharma Inj nur gegeben werden, wenn dies unbedingt notwendig ist. Falls Acide Acetylsalicylique Panpharma Inj von einer Frau angewendet wird, die versucht schwanger zu werden oder wenn es während des ersten oder zweiten Schwangerschaftstrimesters angewendet wird, sollte die Dosis so niedrig und die Behandlungsdauer so kurz wie möglich gehalten werden.

Oligohydramnlon / neonatale Niereninsuffizienz / Verengung des Ductus arteriosus

Die Einnahme von NSARs, in der 20. SSW oder später kann zu fetalen Nierenfunktionsstörungen führen, die Oligohydramnion und, in bestimmten Fällen, neonatale Niereninsuffizienz verursachen können. Diese unerwünschten Wirkungen treten im Durchschnitt nach Tagen bis Wochen der Behandlung auf, obwohl in seltenen Fällen bereits 48 Stunden nach Beginn der NSAR-Behandlung über Oligohydramnion berichtet wurde. Oligohydramnion ist oft, aber nicht immer, mit Absetzen der

Behandlung reversibel. Zu den Komplikationen eines verlängerten Oligohydramnion können z.B. Kontrakturen der Gliedmassen und eine verzögerte Lungenreifung gehören. Nach der Markteinführung waren in einigen Fällen von eingeschränkter neonataler Nierenfunktion invasive Verfahren wie Austauschtransfusion oder Dialyse erforderlich.

Darüber hinaus wurde über eine Verengung des Ductus arteriosus nach der Behandlung im zweiten Trimester berichtet, welche sich in den meisten Fällen nach Absetzen der Behandlung wieder auflöste. Erwägen Sie eine Ultraschallüberwachung des Fruchtwassers und des Fötusherzens, wenn die Behandlung mit Acide Acetylsalicylique Panpharma Inj länger als 48 Stunden dauert. Setzen Sie Acide Acetylsalicylique Panpharma Inj ab, wenn ein Oligohydramnion oder eine Verengung des Ductus arteriosus auftritt, und führen

Sie eine Nachuntersuchung gemäss der klinischen Praxis durch.

Drittes Trimenon

Während des dritten Schwangerschaftstrimesters ist Acetylsalicylsäure kontraindiziert. Alle Prostaglandinsynthesehemmer können:

·den Fetus folgenden Risiken aussetzen:

okardiopulmonale Toxizität (mit vorzeitigem Verschluss des Ductus arteriosus und pulmonaler Hypertonie);

oNierenfunktionsstörung, die zu Nierenversagen mit Oligohydramnion fortschreiten kann.

·Mutter und Kind folgenden Risiken aussetzen:

omögliche Verlängerung der Blutungszeit, ein thrombozytenaggregationshemmender Effekt, der selbst bei sehr geringen Dosen auftreten kann;

oHemmung von Uteruskontraktionen mit der Folge eines verspäteten oder verlängerten Geburtsvorganges.

Stillzeit

Salicylate treten in die Muttermilch über. Vorsichtshalber soll Acetylsalicylsäure deshalb von stillenden Frauen nicht eingenommen werden. Ist die Behandlung unerlässlich, ist der Säugling auf Flaschennahrung umzustellen.

Fertilität

Die Anwendung von Acetylsalicylsäure kann die weibliche Fertilität beeinträchtigen und wird daher bei Frauen, die schwanger werden möchten, nicht empfohlen. Auch bei Frauen, die Schwierigkeiten haben, schwanger zu werden, oder bei denen Untersuchungen zur Infertilität durchgeführt werden, sollte das Absetzen von Acetylsalicylsäure in Betracht gezogen werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt.

Unerwünschte Wirkungen

Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeiten gemäss folgender Konvention geordnet: «sehr häufig» (≥1/10); «häufig» (≥1/100, <1/10); «gelegentlich» (≥1/1'000, <1/100); «selten» (≥1/10'000, <1/1'000); «sehr selten» (<1/10'000), Häufigkeit nicht bekannt (kann aus den verfügbaren. Daten nicht abgeschätzt werden).

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Häufigkeit nicht bekannt: Acide Acetylsalicylique Panpharma Inj kann Infektionssymptome maskieren, was zu einem verspäteten Einleiten einer geeigneten Behandlung und damit zu einem schwereren Verlauf der Infektion (einschliesslich ambulant erworbener Pneumonie und bakteriell verursachter Komplikationen bei Varizellen) führen kann (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Verlängerte Blutungszeit (diese Wirkung bleibt bis zu 4 bis 8 Tage nach Absetzen von Lysinacetylsalicylat bestehen), hämorrhagische Syndrome (Epistaxis, Zahnfleischblutungen, Purpura).

Selten: Eisenmangelanämie durch okkulte Blutungen, Thrombozytopenie, Agranulozytose, Panzytopenie, Leukopenie, aplastische Anämie.

Einzelfälle von hämolytischer Anämie wurden bei Patienten mit Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase-Mangel, Bizytopenie, Neutropenie und Knochenmarkinsuffizienz berichtet.

Einzelfälle von rheumatoider Purpura oder Purpura Schönlein-Henoch.

Durch seine thrombozytenaggregationshemmende Wirkung und der Verlängerung der Blutungszeit kann Acetylsalicylsäure das Blutungsrisiko erhöhen.

Blutungen wie perioperative Blutungen, Hämatome, Epistaxis, Urogenitalblutungen und Zahnfleischblutungen wurden beobachtet.

Selten bis sehr selten sind auch schwerwiegende Blutungen wie z.B. gastrointestinale Blutungen, zerebrale Blutungen, besonders bei Patienten mit nicht eingestelltem Bluthochdruck und/oder gleichzeitiger Behandlung mit Antikoagulantien berichtet worden. In Einzelfällen sind diese Blutungen möglicherweise lebensbedrohlich.

Häufigkeit nicht bekannt: Knochenmarkinsuffizienz.

Erkrankungen des Immunsystems

Gelegentlich: Auftreten von Asthma.

Selten: Überempfindlichkeitsreaktionen in Form von erythematösen / ekzematösen Hautausschlägen, Urtikaria, Rhinitis, Bronchialkrämpfen, angioneurotischen Ödemen (Quincke-Ödem), anaphylaktischem Schock.

Schwere Hautreaktionen, in sehr seltenen Fällen bis hin zu Erythema exsudativum multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom und Epidermolysis acuta toxica (Lyell-Syndrom).

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Selten: Hypoglykämie und Störungen des Säure-Basen-Stoffwechsels bei Überdosierung.

Erkrankungen des Nervensystems

Selten: Kopfschmerz, Schwindel, Ohrensausen, Sehstörungen, verminderte Hörschärfe, Verwirrungszustände. Diese Symptome sind in der Regel Zeichen einer Überdosierung.

Seltene Fälle von intrakraniellen Blutungen, die insbesondere bei älteren Patienten tödlich sein können.

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Häufigkeit nicht bekannt: Bei der Einnahme von Acetylsalicylsäure in höheren Dosierungen können Tinnitus und Taubheit auftreten. In solchen Fällen muss die Behandlung sofort abgebrochen werden.

Herzerkrankungen

Es wurden Fälle des Kounis-Syndroms berichtet.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums:

Häufigkeit nicht bekannt:

·Nicht-kardiogenes Lungenödem bei chronischer Anwendung und im Rahmen einer Überempfindlichkeit auf Acetylsalicylsäure.

·Asthma.

·Bronchialkrämpfe.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Mikroblutungen, Magenkrämpfe.

Gelegentlich: Dyspepsie, Übelkeit, Erbrechen.

Selten: Blutungen und Ulzera des Magen-Darm-Trakts.

Sehr selten: Perforation von Magen- und Zwölffingerdarm-Ulzera.

Folgende Fälle wurden berichtet: Ösophagitis, erosive Duodenitis, erosive Gastritis, ösophageale Ulzeration, ösophageale Perforation. Ulzera im Jejunum, Ileum, Kolon und Rektum. Kolitis und Darmperforation. Akute Pankreatitis.

Die genannten Reaktionen können, müssen aber nicht mit einer Blutung in Zusammenhang stehen und können bei einer beliebigen Dosis Acetylsalicylsäure und bei Patienten mit oder ohne Warnsymptome oder schwerwiegende gastrointestinale Ereignisse in der Vorgeschichte auftreten.

Leber- und Gallenerkrankungen

Selten: Störungen der Leberfunktion, in den meisten Fällen beschränkt auf eine Erhöhung der Transaminasen, die im Allgemeinen bei einer Dosisverminderung bzw. beim Absetzen des Arzneimittels wieder zurückgehen, in sehr seltenen Fällen jedoch auch zum Tod führen können. Die Schädigung scheint dosisabhängig zu sein und betrifft vor allem die hepatozelluläre Ebene.

Seltene Fälle der chronischen Hepatitis.

Häufigkeit nicht bekannt: Reye-Syndrom bei Kindern mit Fieber, Grippe oder Windpocken.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Selten: Fälle des fixen Exanthems.

Häufigkeit nicht bekannt: Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS).

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Selten: Störungen der Nierenfunktion.

Über akutes Nierenversagen wurde berichtet.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse:

Häufigkeit nicht bekannt: Hämatospermie.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort:

Einzelfälle von Ödemen wurden bei Acetysalicylsäure-Dosen von über 1,5 g/Tag berichtet.

Überdosierung

Anzeichen und Symptome

Mässige Intoxikation: Übelkeit, Erbrechen, Kopfschmerzen, Schwindel, Ohrensausen, Hörstörungen.

Schwere Intoxikation: Zittern, Verwirrungszustände, Hyperthermie, Hyperventilation, Störungen des Säure-Basen- und des Elektrolythaushalts, schwere Dehydratation, Hypoglykämie, Koma, Atembeschwerden, Herz-Kreislauf-Kollaps.

Behandlung

Bei einer schweren, lebensgefährlichen Intoxikation müssen unverzüglich die notwendigen Massnahmen ergriffen und der Transport in eine Spezialklinik organisiert werden.

Verhinderung bzw. Verminderung der Resorption: Magenspülung bei rasch erkannten Fällen (bis zu einer Stunde nach Einnahme), Aktivkohle (wiederholte Gabe). Überwachung und Korrektur des Säure-Basen-Haushalts.

Glucosezufuhr.

Natriumhydrogencarbonat zum Ausgleich der Acidose und zur beschleunigten Ausscheidung (pH-Wert des Harns > 8, alkalische Diurese).

Glycin: Orale Gabe von zunächst 8 g, danach alle zwei Stunden 4 g über 16 Stunden.

Bei einer schweren Intoxikation eventuell Hämoperfusion oder Hämodialyse (weitere Auskünfte erteilt Tox Info Suisse).

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

N02BA01

Wirkungsmechanismus

Da Lysinacetylsalicylat (LAS) im Plasma in Lysin und Acetylsalicylsäure (ASS) gespalten wird, besitzt es die schmerzstillenden Eigenschaften der ASS.

Acetylsalicylsäure stellt den Essigester der Salicylsäure dar und gehört als Salicylat-Vertreter zur Familie der sauren, nichtsteroidalen analgetischen und antiinflammatorischen Therapeutika.

Die periphere analgetische Wirkung beruht auf der irreversiblen Inhibition der Cyclooxygenase, die eine Hemmung der Prostaglandinsynthese zur Folge hat, die bei der Entstehung von Schmerzen eine Rolle spielt. ASS hemmt auch die Thrombozytenaggregation, indem die Thromboxan-A2-Synthese in den Thrombozyten blockiert wird.

Die antipyretische Wirkung rührt aus der unmittelbaren Einwirkung auf das Temperaturregelungszentrum im Hypothalamus, die eine periphere Erweiterung der Hautgefässe mit Schweissbildung und damit einen Wärmeverlust nach sich zieht. Zugleich wird wahrscheinlich auch die Synthese von Prostaglandin eingeschränkt, das als Transmitter für die endogen fieberverursachenden Prozesse im Hypothalamus fungiert.

Dank seiner Löslichkeit ist LAS auch als Injektionslösung erhältlich.

Acide Acetylsalicylique Panpharma Inj enthält kein Natrium und kann deshalb auch bei salzarmer Diät eingesetzt werden.

Pharmakodynamik

Siehe «Wirkungsmechanismus».

Klinische Wirksamkeit

Siehe «Wirkungsmechanismus».

Pharmakokinetik

Absorption

Ein erhöhter Salicylatspiegel lässt sich rasch intravenös herbeiführen (15 Minuten nach Injektion von 1,8 g Lysinacetylsalicylat beträgt der Wert 220 mg/l).

Nach 6 Stunden beträgt die Konzentration noch immer 120 mg/l.

Distribution

Das im Plasma befindliche Salicylat ist zum grossen Teil (50-90%) an Plasmaproteine gebunden und verteilt sich rasch im gesamten Gewebe. Es überwindet die Plazentaschranke und geht in die Muttermilch über.

Metabolismus

Salicylate werden in der Leber (durch Konjugation und Hydroxylierung) zu inaktiven Metaboliten umgesetzt.

Die wichtigsten Metaboliten von Salicylsäure in der Leber sind: das Glycinkonjugat von Salicylsäure (Salicylursäure), das Etherglucoronid und das Esterglucuronid von Salicylsäure, die aus der Oxidation der Salicylsäure hervorgehende Gentisinsäure sowie deren Glycinkonjugat.

Elimination

Salicylsäure und deren Metaboliten werden über die Nieren (90% der Dosis) ausgeschieden. Die Eliminations-Halbwertszeit der Acetylsalicylsäure beträgt 10 bis 20 Minuten, die der Salicylate liegt bei über drei Stunden und ist aufgrund der Sättigung der hepatische Hydrolyse dosisabhängig. Die Clearance nimmt mit dem pH-Wert des Harns zu.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Leberfunktionsstörungen

Bei eingeschränkter Leberfunktion kann es aufgrund einer verzögerten Biotransformation zu einem verlangsamten Abbau von ASS zu Salicylsäure kommen.

Nierenfunktionsstörungen

Bei eingeschränkter Nierenfunktion können sich die inaktiven Konjugate der Salicylsäure akkumulieren, während der Abbau der Salicylsäure im Plasma nicht beeinträchtigt wird.

Ältere Patienten

Über die Kinetik bei älteren Patienten liegen keine besonderen Erkenntnise vor.

Kinder und Jugendliche

Bei Kindern ist die Plasmaproteinbindung vermindert. Über die Kinetik bei Kindern liegen keine besonderen Erkenntnisse vor.

Präklinische Daten

In Tierversuchen wurden Nierenschädigungen beobachtet.

Mutagenität

Zahlreiche präklinische In-vitro- als auch In-vivo-Studien wurden mit Acetylsalicylsäure, der entsprechenden Säure des Lysinacetylsalicylats, durchgeführt, ohne dass aufgrund der Ergebnisse ein mutagenes Potential vermutet werden konnte.

Kanzerogenität

Langfristige Studien bei Ratten und Mäusen konnten ebenfalls kein kanzerogenes Potenzial für diesen Wirkstoff nachweisen.

Reproduktionstoxizität

Bei mehreren Arten wurden teratogene Wirkungen festgestellt (z.B. Fehlbildungen an Herz und Skelett, Gastroschisis).

Im Weiteren gibt es Berichte über Implantationsstörungen, fetotoxische Effekte sowie Beeinträchtigung der Lernfähigkeit bei den Nachkommen bei Einnahme von Salicylaten während der Trächtigkeit.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Das Arzneimittel darf nur mit den unter Hinweise für die Handhabung aufgeführten Arzneimitteln gemischt werden.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Vor Feuchtigkeit geschützt und bei Raumtemperatur (15-25 °C) lagern.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Der Inhalt der Flasche sofort vor der Anwendung mit 5 ml Wasser für Injektionszwecke auflösen.

Die Verabreichung kann entweder direkt als intravenöse Injektion oder als intravenöse Infusion mit einer Trägerlösung (Natriumchlorid-, Glucose- oder Sorbitollösung) stattfinden.

Zulassungsnummer

47256 (Swissmedic)

Packungen

Packungen mit 6 Durchstechflaschen (+ 6 Ampullen mit 5 ml Wasser für Injektionszwecke) (B)

Packungen mit 20 Durchstechflaschen (B)

Zulassungsinhaberin

Leman SKL SA, Lancy

Stand der Information

September 2024

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Acide Acetylsalicylique Panpharma Inj

Zusammensetzung

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Dosierung/Anwendung

Kontraindikationen

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Interaktionen

Schwangerschaft, Stillzeit

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Unerwünschte Wirkungen

Überdosierung

Eigenschaften/Wirkungen

Pharmakokinetik

Präklinische Daten

Sonstige Hinweise

Zulassungsnummer

Packungen

Zulassungsinhaberin

Stand der Information

Acido-XAxapharm AGA02BC02Pantoprazol61354

Acido-X

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Pantoprazol in Form von Pantoprazol-Natrium-Sesquihydrat.

Hilfsstoffe

Wasserfreies Natriumphosphat

Isomalt 29.25 mg

Croscarmellose-Natrium

Crospovidon

Natriumstearylfumarat

Überzug:

Hypromellose (E464)

Povidon

gereinigtes Wasser, Propylenglycol (E1520), Titandioxid (E171), Eisenoxid gelb (E172))

Methacrylsäure-Ethylacrylat-Copolymer (1:1) Dispersion 30%

Triethylcitrat

Dimeticon

Sorbitanmonostearat (E491), Polysorbat 60 (E435), hochdisperses Siliciumdioxid, Xanthangummi (E415), Benzoesäure (E210) < 0.65 µg, Sorbinsäure (E200), Kaliumhydroxid, Salzsäure).

Eine Tablette enthält 3.58 mg Natrium.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

1 magensaftresistente Tablette Acido-X enthält 20 mg Pantoprazol.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Zur kurzzeitigen Behandlung von Refluxsymptomen (z.B. Magenbrennen, saures Aufstossen) bei Erwachsenen.

Dosierung/Anwendung

Erwachsene

Die empfohlene tägliche Dosis beträgt 1 magensaftresistente Tablette Acido-X.

Zur Besserung der Symptome kann die Einnahme der Tabletten an 2-3 aufeinander folgenden Tagen erforderlich sein. Sobald eine vollständige Linderung der Symptome eingetreten ist, sollte die Behandlung abgebrochen werden.

Ohne Arztkonsultation sollte die Behandlung nicht länger als 4 Wochen dauern.

Tritt innerhalb einer kontinuierlichen Behandlung von 2 Wochen keine Besserung der Symptome ein, sollte eine ärztliche Konsultation erfolgen.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Es ist keine Dosisanpassung erforderlich bei älteren Patienten sowie bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion.

Kinder und Jugendliche

Acido-X wird nicht für Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren empfohlen, da für diese Altersgruppe nur limitierte Daten vorliegen.

Art der Anwendung

Acido-X magensaftresistente Tabletten sind unzerkaut und unzerbrochen als Ganzes 1 Stunde vor einer Mahlzeit mit etwas Wasser einzunehmen.

Kontraindikationen

Acido-X darf nicht angewendet werden bei bekannter Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, substituierte Benzimidazole oder einen der Inhaltsstoffe von Acido-X.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Eine ärztliche Konsultation sollte erfolgen bei:

-unerklärlichem Gewichtsverlust, Anämie, gastrointestinalen Blutungen, Dysphagie, wiederholter Emesis oder Hämatemesis, Magengeschwüren in der Anamnese oder gastrointestinalen chirurgischen Eingriffen, da die Behandlung mit Acido-X Symptome einer ernsthaften Krankheit kaschieren und sich so die Diagnosestellung verzögern kann. Eine Malignität sollte ausgeschlossen werden;

-ununterbrochener Einnahme von Arzneimitteln gegen Verdauungsstörungen oder saurem Aufstossen über mehr als 4 Wochen, da dann die Symptome kontrolliert werden sollten;

-Gelbsucht oder Leberfunktionsstörungen;

-einer anderen gleichzeitig bestehenden ernsthaften Erkrankung;

-Patienten mit Alter über 55 Jahre und neuen oder kürzlich veränderten Symptomen.

Patienten, die wiederholt über einen längeren Zeitraum an Verdauungsstörungen oder Magenbrennen leiden, sollten ihren Arzt/ihre Ärztin regelmässig aufsuchen. Insbesondere Patienten über 55 Jahre, die täglich nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel gegen Verdauungsstörungen oder Magenbrennen einnehmen, sollten ihren Arzt/ihre Ärztin darüber informieren.

Die Patienten sollten sich vor der Einnahme von Acido-X einer ärztlichen Konsultation unterziehen, wenn eine Endoskopie oder ein ¹³C-Harnstoff-Atemtest bevorsteht.

Die Patienten sollten keinen anderen Protonenpumpenhemmer oder H₂-Antagonisten gleichzeitig einnehmen.

Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass die Tabletten für eine sofortige Linderung nicht vorgesehen sind.

Die Patienten können nach ca. eintägiger Behandlung mit Pantoprazol eine erste Linderung der Symptome verspüren, jedoch kann zur Erzielung einer vollständigen Kontrolle des Magenbrennens eine Einnahme über 7 Tage erforderlich sein. Patienten sollten Pantoprazol nicht als vorbeugendes Arzneimittel einnehmen.

Bakterielle gastrointestinale Infektionen

Eine durch verschiedene Faktoren ausgelöste Verringerung der Magensäure – einschliesslich aufgrund Protonenpumpenhemmern – führt zu einer erhöhten Anzahl der unter normalen Umständen vorhandenen Bakterienzahl im Gastrointestinaltrakt. Die Behandlung mit säurereduzierenden Arzneimitteln führt zu einem leicht erhöhten Risiko von gastrointestinalen Infektionen durch beispielsweise Salmonellen, Camphylobacter oder Clostridium difficile.

Hypomagnesiämie

Bei Patienten die mit PPI’s (Protonenpumpenhemmern), wie Pantoprazol, für mindestens 3 Monate, in den meisten Fällen aber für 1 Jahr behandelt wurden, gab es Berichte von schwerer Hypomagnesiämie. Schwere Erscheinungsformen einer Hypomagnesiämie wie Müdigkeit, Tetanie, Delirium, Krämpfe, Schwindel und ventrikulärer Arrhythmie können auftreten. Sie können schleichend beginnen und übersehen werden. Bei den meisten der betroffenen Patienten besserte sich die Hypomagnesiämie nach Zufuhr von Magnesium und Abbruch der Behandlung mit einem PPI (Protonenpumpenhemmer).

Für Patienten, die voraussichtlich über einen längeren Zeitraum behandelt werden oder die PPIs (Protonenpumpenhemmer) mit Digoxin oder Arzneimitteln, die Hypomagnesiämie verursachen können (z.B. Diuretika), einnehmen, soll die Messung des Magnesiumspiegels vor und in regelmässigen Abständen während der PPI-Behandlung in Betracht gezogen werden.

Einfluss auf die Vitamin B₁₂-Resorption

Die tägliche Behandlung mit säureunterdrückenden Arzneimitteln über einen längeren Zeitraum (mehrere Jahre) kann durch Hypo- oder Achlorhydrie eine Malabsorption von Cyanocobalamin (Vitamin B12) verursachen. Ein Cyanocobalamin-Mangel sollte in Betracht gezogen werden bei Patienten mit pathologischen Hypersekretionserkrankungen, die eine langfristige Behandlung erfordern, bei Personen mit vermindertem Körperspeicher oder mit Risikofaktoren für eine reduzierte Vitamin B12-Resorption (wie ältere Menschen) während einer Langzeittherapie oder wenn relevante klinische Symptome beobachtet werden.

Knochenfrakturen

Protonenpumpenhemmer können, besonders wenn sie in hohen Dosen und über einen langen Zeitraum (>1 Jahr) angewendet werden, das Risiko für Hüft-, Handgelenk- und Wirbelsäulenfrakturen, überwiegend bei älteren Personen oder bei Personen mit anderen bekannten Risikofaktoren, leicht erhöhen. Beobachtungsstudien weisen darauf hin, dass Protonenpumpenhemmer das allgemeine Risiko für Frakturen um 10-40% erhöhen können. Ein Teil dieses Anstiegs kann durch andere Risikofaktoren verursacht werden. Patienten mit Osteoporoserisiko sollen gemäss den aktuellen klinischen Richtlinien behandelt werden und ausreichend mit Calcium und Vitamin D versorgt werden.

Beeinflussung von Laboruntersuchungen

Während der Behandlung mit säurehemmenden Arzneimitteln steigt das Serumgastrin als Reaktion auf die verminderte Säuresekretion an. Ebenso steigt das Chromogranin A (CgA) als Reaktion auf die verminderte Säuresekretion an. Der erhöhte CgA-Spiegel kann mit Untersuchungen bei neuroendokrinen Tumoren interferieren. In der Literatur wird erwähnt, dass eine Behandlung mit einem PPI 5 bis 14 Tage vor der CgA-Bestimmung, die im Rahmen einer Abklärung oder einer Verlaufskontrolle bei neuroendokrinen Tumoren durchgeführt wird, unterbrochen werden sollte, da sich die iatrogen erhöhten CgA-Spiegel innerhalb von 5 bis 14 Tagen – selten auch länger – normalisieren. Die Bestimmung sollte wiederholt werden, wenn die CgA-Spiegel nach diesem Intervall noch zu hoch sind.

Schwere kutane Arzneimittelreaktionen (SCAR)

Schwere kutane Arzneimittelreaktionen (SCAR) wie Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom (SJS), toxische epidermale Nekrolyse (TEN), Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Manifestationen (DRESS) und akute generalisierte exanthematöse Pustulosis (AGEP) wurden bei Patienten unter Behandlung mit Pantoprazol und anderen PPIs berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Pantoprazol ist bei den ersten Anzeichen oder Symptomen von schweren kutanen Arzneimittelreaktionen oder anderen Anzeichen von Hypersensitivität abzusetzen und weitere Untersuchungen sind in Betracht zu ziehen.

Subakuter kutaner Lupus erythematodes (SCLE)

Protonenpumpenhemmer sind in sehr seltenen Fällen mit dem Auftreten eines subakuten kutanen Lupus Erythematodes (SCLE) assoziiert. Falls Läsionen, insbesondere an den der Sonne ausgesetzten Hautbereichen, auftreten, und falls dies von einer Arthralgie begleitet ist, sollte der Patient umgehend ärztliche Hilfe in Anspruch nehmen und das medizinische Fachpersonal sollte erwägen, Acido-X abzusetzen. SCLE nach vorheriger Behandlung mit einem Protonenpumpenhemmer kann das Risiko eines SCLE unter der Einnahme anderer Protonenpumpen-Inhibitoren erhöhen.

Hilfsstoffe von besonderem Interesse

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».

Patienten mit der seltenen hereditären Fructose-/Galactose-Intoleranz, einer Glucose-Galactose-Malabsorption oder einer Sucrase-Isomaltase-Insuffizienz sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.

Interaktionen

Pharmakokinetische Interaktionen

Aufgrund der profunden und langanhaltenden Inhibierung der Magensäureproduktion kann Pantoprazol die Resorption von Arzneimitteln herabsetzen, deren Bioverfügbarkeit pH-abhängig ist, z.B. Azol-Antimykotika wie Ketoconazol, Itraconazol, Posaconazol und andere Arzneimittel wie Erlotinib.

Pharmakodynamische Interaktionen

Pantoprazol wird weitgehend über das Cytochrom-P450-Enzymsystem in der Leber metabolisiert. Die hauptsächliche Metabolisierung umfasst die Demethylierung durch CYP2C19, andere Metabolisierungswege führen über die Oxidation durch CYP3A4.

Bei Interaktionsstudien mit Arzneimitteln, die über dasselbe Enzymsystem metabolisiert werden, wie Carbamazepin, Diazepam, Glibenclamid, Nifedipin und einem oralen Kontrazeptivum, welches Levonorgestrel und Ethinylestradiol enthielt, liessen sich jedoch keine klinisch bedeutsamen Wechselwirkungen nachweisen.

In-vivo-Daten

Die Ergebnisse aus einer Reihe von Interaktionsstudien zeigen, dass Pantoprazol weder die Metabolisierung von Wirkstoffen über CYP1A2 (wie Coffein, Theophyllin), CYP2C9 (wie Piroxicam, Diclofenac, Naproxen), CYP2D6 (wie Metoprolol), CYP2E1 (wie Ethanol) noch die mit p-Glycoprotein verbundene Resorption von Digoxin, beeinflusst.

Auch mit gleichzeitig verabreichten Antazida besteht keine Wechselwirkung.

Wirkung von Acido-X auf andere Arzneimittel

Cumarin-Antikoagulantien

Obwohl in Pharmakokinetik-Studien bei Menschen keine Interaktionen mit Phenprocoumon und Warfarin beobachtet worden sind, wurden in der post-marketing Phase vereinzelte Fälle von Veränderungen der INR gemeldet. Deshalb wird empfohlen, bei Patienten, die mit Cumarin-Antikoagulantien behandelt werden, Prothrombin-Zeit/INR nach Beginn und Ende einer Therapie mit Pantoprazol oder bei unregelmässigem Gebrauch von Pantoprazol zu überwachen.

HIV-Protease Inhibitoren

Die gleichzeitige Einnahme von Pantoprazol und HIV-Proteasehemmern, deren Resorption von einem niedrigen pH-Wert im Magen abhängt, wie Atazanavir und Nelfinavir, wird nicht empfohlen, da dies ihre Bioverfügbarkeit deutlich verringert.

In Interaktionsstudien wurde Pantoprazol zusammen mit Clarithromycin, Metronidazol und/oder Amoxicillin verabreicht. Es wurden keine klinisch relevanten Wechselwirkungen gefunden.

Methotrexat

Wenn Protonenpumpenhemmer zusammen mit hohen Dosen Methotrexat verabreicht werden, wurde bei gewissen Patienten über eine Erhöhung der Serumspiegel von Methotrexat und seinen Metaboliten berichtet, die möglicherweise zu einer Methotrexat Intoxikation führen können.

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine hinreichenden Daten über die Anwendung von Pantoprazol bei Schwangeren vor. In tierexperimentellen Studien fand sich eine Reproduktionstoxizität (nähere Angaben unter dem Kapitel «Präklinische Daten»). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.

Acido-X sollte nicht während der Schwangerschaft angewendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich.

Stillzeit

Ein Übertritt von Pantoprazol in die Muttermilch konnte im Tierversuch festgestellt werden (siehe auch unter «Pharmakokinetik»). Über einen Übertritt in die menschliche Muttermilch wurde berichtet. Acido-X sollte während der Stillzeit nicht eingenommen werden.

Fertilität

Es gibt keine Hinweise für eine Beeinträchtigung der Fertilität oder für eine teratogene Wirkung.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Unerwünschte Wirkungen wie Schwindel und Sehstörungen können auftreten (s. Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Betroffene Patienten dürfen kein Fahrzeug führen oder Maschinen bedienen.

Unerwünschte Wirkungen

Bei etwa 5% der Patienten muss das Auftreten von unerwünschten Wirkungen erwartet werden. Die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen sind Diarrhö und Kopfschmerzen, beide treten bei ca. 1% der Patienten auf.

Listung der Häufigkeiten nach sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1000 bis <1/100); selten (≥1/10'000 bis <1/1000); sehr selten (<1/10'000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Es ist nicht möglich, Nebenwirkungen, die nach Markteinführung beobachtet wurden, einer Häufigkeitsklasse zuzuordnen. Daher werden diese mit der Häufigkeitsangabe «nicht bekannt» versehen.

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Unerwünschte Wirkungen nach Markteinführung

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Selten: Agranulozytose.

Sehr selten: Thrombozytopenie, Leukopenie, Panzytopenie.

Erkrankungen des Immunsystems

Selten: Überempfindlichkeit (inklusive anaphylaktische Reaktionen und anaphylaktischer Schock).

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Selten: Hyperlipidämie, erhöhte Lipidwerte (Triglyceride, Cholesterin); Gewichtsveränderungen.

Nicht bekannt: Hyponatriämie, Hypomagnesiämie (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Eine schwere Hypomagnesiämie kann mit einer Hypokalzämie und/oder Hypokaliämie einhergehen.

Psychiatrische Erkrankungen

Gelegentlich: Schlafstörungen.

Selten: Depression, Verschlechterung vorbestehender Depressionen.

Sehr selten: Desorientierung, Verschlechterung vorbestehender Desorientierung.

Nicht bekannt: Halluzinationen, Verwirrtheit, insbesondere bei prädisponierten Patienten sowie die Verschlechterung bei Vorbestehen dieser Symptome.

Erkrankungen des Nervensystems

Gelegentlich: Kopfschmerzen, Schwindel.

Selten: Geschmacksstörungen.

Augenerkrankungen

Selten: Sehstörungen/Verschwommensehen.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Drüsenpolypen des Fundus (gutartig).

Gelegentlich: Diarrhoe, Übelkeit/Erbrechen, Blähungen und Völlegefühl, Verstopfung, Mundtrockenheit, Bauchschmerzen und -beschwerden.

Nicht bekannt: mikroskopische Kolitis.

Leber- und Gallenerkrankungen

Gelegentlich: erhöhte Leberenzyme (Transaminasen, γ-GT).

Selten: erhöhtes Bilirubin.

Nicht bekannt: Leberzellschädigung, Gelbsucht, Leberversagen.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Gelegentlich: Ausschlag/Exanthem/Eruption, Pruritus.

Selten: Urtikaria, Angioödeme.

Sehr selten: subakuter kutaner Lupus Erythematodes (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Nicht bekannt: Stevens-Johnson-Syndrom (SJS), toxische epidermale Nekrolyse (TEN), Lyell-Syndrom, Erythema multiforme, Photosensibilität, Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Manifestationen (DRESS), akute generalisierte exanthematöse Pustulose (AGEP).

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Gelegentlich: Frakturen der Hüfte, des Handgelenks oder der Wirbelsäule.

Selten: Arthralgie, Myalgie.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Nicht bekannt: Tubulointerstitielle Nephritis (die zu Nierenversagen führen kann).

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Selten: Gynäkomastie.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Gelegentlich: Asthenie, Müdigkeit und Unwohlsein.

Selten: erhöhte Körpertemperatur, periphere Ödeme.

Überdosierung

Symptome einer Überdosierung sind beim Menschen nicht bekannt. In Einzelfällen wurden 240 mg i.v. über 2 Minuten verabreicht und gut vertragen.

Sollte es zu einer Überdosierung mit klinischen Zeichen einer Vergiftung kommen, können abgesehen von symptomatischer und unterstützender Behandlung keine spezifischen therapeutischen Empfehlungen gegeben werden.

Da Pantoprazol weitgehend proteingebunden ist, ist es nicht ohne weiteres dialysierbar.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

A02BC02

Wirkungsmechanismus

Pantoprazol gehört zur Klasse der Protonenpumpenhemmer. Es führt spezifisch und dosisabhängig zu einer Hemmung der H⁺/K⁺-ATPase der Belegzellen, die für die Sekretion der Magensäure verantwortlich ist.

Pharmakodynamik

Pantoprazol ist ein substituiertes Benzimidazol, das nach der Resorption im sauren Kompartiment der Belegzelle angereichert wird. Hier erfolgt die Umlagerung in die aktive Form, ein zyklisches Sulfenamid. Dieses bindet dann an die H⁺/K⁺-ATPase und hemmt dadurch die Protonenpumpe. So wird eine langanhaltende Hemmung der basalen und der stimulierten Magensäuresekretion erreicht.

Da Pantoprazol distal zur Rezeptorebene (an der Protonenpumpe) angreift, spielt es keine Rolle, durch welchen Stimulus (Acetylcholin, Histamin, Gastrin) die Säuresekretion hervorgerufen wurde.

Klinische Wirksamkeit

Nach oraler oder intravenöser Gabe hemmt Pantoprazol dosisabhängig die pentagastrinstimulierte Magensäuresekretion. Bei Probanden wurde mit 40 mg oral eine Hemmung von 51% am Tag 1 und 85% am Tag 7 erreicht. Die basale 24-stündige Azidität wurde durch 40 mg oral um 37% am Tag 1 und 98% am Tag 7 vermindert.

Die Selektivität von Pantoprazol besteht darin, dass es erst im stark sauren Milieu (pH <3) der Belegzelle seine volle Wirkung entfaltet, während es bei höheren pH-Werten weitgehend inaktiv bleibt. So kann Pantoprazol nur in der säureaktiven Belegzelle des Magens zu voller pharmakologischer und damit therapeutischer Wirkung gelangen.

Diese nimmt in einem Rückkopplungsprozess in dem Masse wieder ab, wie die Säuresekretion insgesamt gehemmt wird. Die Nüchterngastrinwerte steigen bei Langzeittherapie unter Pantoprazol auf ca. die zweifachen Normwerte an. In der Mehrzahl der Fälle kommt es jedoch nicht zu einer exzessiven Erhöhung der Gastrinspiegel. Nach Ende einer oralen Therapie fallen die Gastrinmedianwerte wieder deutlich ab. Durch die Unterdrückung der Säuresekretion kann es über einen Anstieg der Gastrinsekretion zu einer Vermehrung spezieller endokriner (ECL= enterochromaffin-like) Zellen kommen (einfache bis adenomatöse Hyperplasie). Die Entstehung von Karzinoidvorstufen (atypische Hyperplasien) oder Magenkarzinoiden, wie sie in Tierversuchen berichtet wurden (s. Rubrik «Präklinische Daten»), wurden beim Menschen jedoch nicht beobachtet.

Den Ergebnissen von Tierversuchen zufolge ist ein Einfluss einer Langzeitbehandlung mit Pantoprazol, welche ein Jahr übersteigt, auf die endokrinen Parameter der Schilddrüsen nicht völlig auszuschliessen.

Pharmakokinetik

Absorption

Pantoprazol wird nach oraler Gabe vollständig resorbiert. Bereits nach einmaliger oraler Gabe von 20 mg Pantoprazol wird der volle Wirkstoffspiegel erzielt. Die maximalen Serumkonzentrationen von etwa 1-1.5 µg/ml werden im Mittel ca. 2.5 Std. nach Gabe erreicht und bleiben auch nach Mehrfachgabe auf diesem Niveau unverändert.

Die pharmakokinetischen Charakteristika nach Einmal- und Mehrfachgabe unterscheiden sich nicht. Pantoprazol besitzt im untersuchten Dosisbereich von 10-80 mg eine nahezu lineare Kinetik. Für die absolute Bioverfügbarkeit der Tablette wurden Werte um 77% gefunden. Eine Beeinflussung der AUC und der maximalen Serumkonzentration und damit der Bioverfügbarkeit durch gleichzeitig eingenommene Nahrung wurde nicht festgestellt. Lediglich die Variabilität der lag-time wird durch gleichzeitige Einnahme mit Nahrung erhöht.

Distribution

Das Verteilungsvolumen beträgt etwa 0.15 l/kg. Die Serumproteinbindung von Pantoprazol liegt bei 98%. Die Plazentagängigkeit wurde für Pantoprazol an der trächtigen Ratte untersucht. Sie nimmt dabei mit fortschreitender Trächtigkeit zu. Daher ist – unabhängig von der Applikationsart – die Konzentration im Fötus kurz vor dem Wurf erhöht.

Maximal 0.02% der verabreichten Dosis werden bei der Ratte über die Muttermilch ausgeschieden. Daten über die Milchausscheidung beim Menschen liegen bisher nicht vor.

Metabolismus

Pantoprazol wird praktisch ausschliesslich durch die Leber abgebaut. Die hauptsächliche Metabolisierung umfasst die Demethylierung durch CYP2C19 und anschliessende Sulfatierung, andere Metabolisierungswege führen über die Oxidation durch CYP3A4. Sowohl im Serum als auch im Urin ist der Hauptmetabolit das mit Sulfat konjugierte Desmethyl-Pantoprazol. Die Halbwertszeit des Hauptmetaboliten (ca. 1.5 Std.) ist nur unwesentlich länger als die von Pantoprazol. Der Hauptmetabolit trägt nicht zur Säurehemmung bei (Tierversuch).

Elimination

Für die terminale Eliminationshalbwertszeit wurde ca. 1 Std. berechnet, die Clearance liegt bei ca. 0.1l/h/kg. In wenigen Fällen wurden Probanden mit verlangsamter Elimination beobachtet. Aufgrund der spezifischen Aktivierung in der Belegzelle korreliert die Eliminationshalbwertszeit nicht mit der viel längeren Wirkdauer (Säuresekretionshemmung). Der grösste Teil der Metaboliten (ca. 80%) wird renal ausgeschieden, der Rest über die Faeces.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit Leberzirrhose (Child A, Child B) verlängert sich die Halbwertszeit auf Werte zwischen 3 Std. und 6 Std. (Pantoprazol 20 mg) bzw. 7 Std. und 9 Std. (Pantoprazol 40 mg), und die AUC-Werte sind um den Faktor 3-5 (Pantoprazol 20 mg) bzw. 5-7 (Pantoprazol 40 mg) erhöht, jedoch nimmt die maximale Serumkonzentration gegenüber Gesunden nur geringfügig um den Faktor 1.3 (Pantoprazol 20 mg) bzw. 1.5 (Pantoprazol 40 mg) zu.

Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (inkl. Dialyse-Patienten) ist keine Dosisreduktion erforderlich. Die Halbwertszeit von Pantoprazol ist wie bei gesunden Probanden kurz. Pantoprazol wird nur in sehr geringem Ausmass dialysiert. Obwohl der Hauptmetabolit eine mässig verlängerte Halbwertszeit (2-3 Std.) gegenüber der Muttersubstanz aufweist, kann bei dieser dennoch raschen Ausscheidung keine Kumulation auftreten.

Ältere Patienten/Kinder und Jugendliche

Eine geringfügige Erhöhung von AUC und C_max bei älteren gegenüber jüngeren Probanden hat keine klinische Relevanz.

Genetische Polymorphismen – Langsame Metabolisierer

Etwa 3% der europäischen Bevölkerung hat einen funktionellen CYP2C19 Enzymmangel (poor metabolizers = langsame Verstoffwechsler). Bei diesen Personen wird Pantoprazol wahrscheinlich hauptsächlich über CYP3A4 katalysiert. Nach einer Einmalgabe von 40 mg Pantoprazol war die mittlere AUC etwa 6-mal höher in poor metabolizers als in Personen mit intakter CYP2C19 Enzymaktivität (extensive metabolizers). Die mittlere maximale Plasmakonzentration war um 60% erhöht. Diese Ergebnisse haben keinen Einfluss auf die Dosierung von Pantoprazol.

Präklinische Daten

Die präklinischen Daten aus konventionellen Studien zur pharmakologischen Sicherheit, zur Toxizität nach wiederholter Gabe und zur Genotoxizität zeigen kein spezielles Risiko für den Menschen.

Mutagenität und Karzinogenität

Aus Mutagenitätsstudien, Zelltransformationstests und einer DNA-Bindungsstudie zeigt sich, dass Pantoprazol kein genotoxisches Potential hat.

In einer 2-Jahres-Karzinogenitätsstudie an Ratten – dies entspricht einer lebenslangen Behandlung der Ratten – wurden neuroendokrine Neubildungen gefunden. Weiterhin traten Papillome squamöser Zellen im Vormagen von Ratten auf. Der Mechanismus, der einer Entwicklung von Magenkarzinoiden durch substituierte Benzimidazole zugrunde liegt, wurde sorgfältig untersucht und lässt die Schlussfolgerung zu, dass es sich um einen indirekten Mechanismus infolge der stark erhöhten Serumgastrinspiegel bei der Ratte während der chronischen Gabe der Substanz handelt.

Bei Ratten und weiblichen Mäusen wurde in den 2-Jahres-Studien eine erhöhte Zahl von Lebertumoren beobachtet, die als Folge der hohen Metabolisierungsrate von Pantoprazol in der Leber interpretiert werden.

Ein geringer Anstieg von Neoplasmen in der Schilddrüse wurde in der höchsten Dosisgruppe bei Ratten beobachtet. Das Auftreten dieser Neoplasmen hängt mit den durch Pantoprazol induzierten Veränderungen im Abbau von Thyroxin in der Leber der Ratten zusammen.

Aufgrund der geringen therapeutischen Dosis im Menschen sind Nebenwirkungen auf die Schilddrüse nicht zu erwarten.

Reproduktionstoxizität

In einer tierexperimentellen Reproduktionsstudie an Ratten mit oraler Gabe wurden Anzeichen einer Fetotoxizität (unvollständige Ossifikation des Schädelknochens) bei Dosen oberhalb von 3 mg/kg beobachtet.

Untersuchungen ergaben weder Hinweise für eine Beeinträchtigung der Fertilität noch für eine teratogene Wirkung. Die Plazentagängigkeit wurde für Pantoprazol in der Ratte untersucht. Sie nimmt dabei mit fortschreitender Trächtigkeit zu. Daher ist die Konzentration im Föten kurz vor dem Wurf erhöht.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP.» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Bei Raumtemperatur (15-25°C) in der Originalverpackung und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Zulassungsnummer

61354 (Swissmedic).

Packungen

Acido-X magensaftresistente Tabletten 7. [D]

Acido-X magensaftresistente Tabletten 14. [D]

Zulassungsinhaberin

axapharm ag, 6340 Baar.

Stand der Information

Dezember 2022.

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Acido-X

Zusammensetzung

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Dosierung/Anwendung

Kontraindikationen

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Interaktionen

Schwangerschaft, Stillzeit

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Unerwünschte Wirkungen

Überdosierung

Eigenschaften/Wirkungen

Pharmakokinetik

Präklinische Daten

Sonstige Hinweise

Zulassungsnummer

Packungen

Zulassungsinhaberin

Stand der Information

Acidum folicum Hänseler 5 mg, TablettenHänseler AGCodice ATCB03BB01Folsäure55746

Acidum folicum Hänseler 5 mg, Tabletten

Hänseler AG

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Acidum folicum.

Hilfsstoffe

Solani amylum; Lactosum monohydricum (42.50 mg); Gelatina; Cellulosum microcristallinum; Talcum; Ricini oleum hydrogenatum.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

1 Tablette enthält: Acidum folicum 5 mg.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Durch Folsäuremangel hervorgerufene megaloblastische Anämien. Ursachen eines Folsäuremangels können eine verminderte Zufuhr (Fehl- oder Mangelernährung), Absorptionsstörungen bei intestinalen Erkrankungen (Sprue, Zöliakie, M. Crohn) und Arzneimittel mit Diphenylhydantoin, Barbituraten, Cycloserin, PAS und Neomycin sowie ein vermehrter Bedarf bei Wachstum, Schwangerschaft und hämolytischer Anämie sein.

Dosierung/Anwendung

Therapeutische Dosierung

Erwachsene und Kinder (unabhängig vom Alter): Bis zur Normalisierung des Blutbildes 1 Tablette täglich.

In resistenten Fällen können bei Erwachsenen höhere Dosierungen (bis 15 mg Folsäure/Tag, entspricht 3× täglich 1 Tablette) angewendet werden.

Erhaltungsdosis

Individuell nach Abklingen der klinischen Symptome und der Normalisierung des Blutbildes. Patienten sollen unter strenger Kontrolle gehalten werden und die Erhaltungsdosis muss bei Rückfallgefahr sofort angepasst werden.

Da Folsäure gut resorbiert wird, kann sie mit guten Ergebnissen oral verabreicht werden, ausgenommen bei aussergewöhnlich schwerer Erkrankung oder in schweren Fällen intestinaler Malabsorption.

Bei einer gleichzeitigen Therapie mit Antiepileptika müssen die Antikonvulsiva-Spiegel im Blut sorgfältig überwacht werden.

Kontraindikationen

Folsäure darf bei perniziöser Anämie nicht allein, sondern nur zusammen mit Vitamin B₁₂ gegeben werden.

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Bei megaloblastischer Anämie unklarer Genese muss wegen der Gefahr irreversibler neurologischer Störungen vor Therapiebeginn die Diagnose eines möglichen Vitamin B₁₂-Mangels ausgeschlossen werden, da bei Vitamin B₁₂-Mangel immer ein sekundärer Folsäure-Mangel auftritt.

Bei betagten Patienten sollte vor Beginn einer Langzeitbehandlung mit Acidum folicum Hänseler ein Cobalamin-Absorptionstest durchgeführt werden.

Bei aussergewöhnlich schwerer Erkrankung und in schweren Fällen intestinaler Malabsorption sollte auf ein parenteral verabreichbares Folsäurepräparat umgestellt werden.

Folsäure und Folsäureantagonisten, wie z.B. Chemotherapeutika (Trimethoprim, Proguanil, Pyrimethamin) und Zytostatika (Methotrexat) hemmen sich gegenseitig in ihrer Wirkung (siehe «Interaktionen»).

Lactose in Acidum folicum Hänseler, Tabletten

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.

Interaktionen

Folsäure kann in hohen Dosen die antiepileptische Wirkung von Phenytoin, Primidon und Barbitursäurederivaten aufheben und dadurch (insbesondere bei Kindern) zu einer erhöhten Krampfbereitschaft führen. Die gleichzeitige Verabreichung von Folsäure und Folatantagonisten, wie z.B. antibakteriellen Chemotherapeutika (Trimethoprim, Tetroxoprim), Malariamittel (Proguanil, Cycloguanil, Pyrimethamin), Zytostatika (Methotrexat, Aminopterin) oder gewissen Diuretika (Triamteren) führt durch Hemmung der Umwandlung von Dihydrofolsäure in Tetrahydrofolsäure-Derivate zu einer gegenseitigen Hemmung dieser Wirkstoffe.

Zusammen mit Fluorouracil verabreicht können hohe Dosen Folsäure zu schweren Durchfällen führen.

Ethanol vermindert die Resorption von Folsäure und unterbricht den enterohepatischen Kreislauf. Eine Abnahme der Folsäurespiegel findet man nach Gabe von Cycloserin, oralen Kontrazeptiva, Acetylsalicylsäure, p-Aminosalicylsäure, Sulfonamiden, Sulfasalazin und Colestyramin.

Chloramphenicol kann das Ansprechen auf die Behandlung mit Folsäure verhindern und sollte deshalb nicht an Patienten mit schweren Folsäuremangelerscheinungen verabreicht werden.

Durch längere Anwendung von Folsäure (in hohen Dosen) wird der Serumspiegel von Cyanocobalamin herabgesetzt.

Schwangerschaft, Stillzeit

Kontrollierte Studien an Schwangeren mit Tagesdosen bis 5 mg Folsäure haben keine Hinweise auf Schädigungen des Embryos oder Fetus ergeben. Folsäure-Supplementierung kann das Risiko von Neuralrohrdefekten vermindern. Da die Sicherheit einer höheren Dosierung nicht gewährleistet ist, ist eine Dosierung von mehr als 5 mg Folsäure pro Tag in der Schwangerschaft zu vermeiden, es sei denn, dies ist klar notwendig.

Stillzeit:

Es liegen keine klinischen Daten über die Anwendung während der Stillzeit vor.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt. Besonders bei hohen Dosierungen sind die unerwünschten Wirkungen zu beachten.</

3 kg = 0.10	22 kg = 0.50	42 kg = 0.78
4 kg = 0.14	24 kg = 0.53	44 kg = 0.80
6 kg = 0.19	26 kg = 0.56	46 kg = 0.82
8 kg = 0.23	28 kg = 0.58	48 kg = 0.85
10 kg = 0.27	30 kg = 0.62	50 kg = 0.88
12 kg = 0.32	32 kg = 0.65	52 - 54 kg = 0.90
14 kg = 0.36	34 kg = 0.68	56 - 58 kg = 0.92
16 kg = 0.40	36 kg = 0.71	60 - 62 kg = 0.96
18 kg = 0.44	38 kg = 0.73	64 - 66 kg = 0.98
20 kg = 0.46	40 kg = 0.76	68 kg = 0.99

Gewicht (kg)	Koeffizient	Gewicht (kg)	Koeffizient
3	1	32	7.29
4	1.14	34	7.72
6	1.71	36	8.00
8	2.14	38	8.43
10	2.71	40	8.86
12	3.14	42	9.14
14	3.57	44	9.57
16	4.00	46	10.00
18	4.43	48	10.29
20	4.86	50	10.71
22	5.29	52-54	11.29
24	5.71	56-58	12.00
26	6.14	60-62	12.71
28	6.43	64-66	13.43
30	6.86	68	14.00

3kg=0.10	14kg=0.36	26kg=0.56	38kg=0.73	50kg=0.88
4kg=0.14	16Kg=0.40	28kg=0.58	40kg=0.76	52-54kg=0.90
6kg=0.19	18 kg=0.44	30kg=0.62	42kg=0.78	56-58kg=0.92
8kg=0.23	20 kg=0.46	32kg=0.65	44kg=0.80	60-62kg=0.96
10kg =0.27	22 kg=0.50	34kg=0.68	46kg=0.82	64-66kg=0.98
12kg=0.32	24 kg=0.53	36kg=0.71	48kg=0.85	68kg=0.99

Organ	Erwach-sene	15 Jahre	10 Jahre	5 Jahre	1 Jahr
Nebenniere	12	16	24	39	71
Blasenwand	130	160	250	340	470
Knochen-oberfläche	11	14	22	34	64
Gehirn	38	39	41	46	63
Brust	8,8	11	18	29	56
Gastro-intestinal-trakt:
Magenwand	11	14	22	35	67
Dünndarm	12	16	25	40	73
obere Dickdarm- wand	12	15	24	38	70
untere Dickdarm- wand	14	17	27	41	70
Herz	67	87	130	210	380
Nieren	17	21	29	45	78
Leber	21	28	42	63	120
Lunge	20	29	41	62	120
Muskeln	10	13	20	33	62
Oesophagus	12	15	22	35	66
Ovarien	14	18	27	43	76
Bauch-speicheldrüse	13	16	26	40	76
Rotes Knochenmark	11	14	21	32	59
Haut	7,8	9,6	15	26	50
Milz	11	14	21	35	66
Testes	11	14	24	37	66
Thymus	12	15	22	35	66
Schilddrüse	10	13	21	34	65
Uterus	18	22	36	54	90
sonstige Gewebe	12	15	24	38	64
Effektives Dosis [µSv/MBq]	19	24	37	56	95

Absorbierte Dosis pro verabreichte Aktivitätseinheit (mGy/MBq)
Organ	Erwachsene	15 Jahre	10 Jahre	5 Jahre	1 Jahr
Nebenniere	0.020	0.024	0.038	0.059	0.1
Knochenoberfläche	0.012	0.015	0.023	0.037	0.07
Gehirn	0.0087	0.011	0.018	0.03	0.056
Brust	0.009	0.011	0.018	0.028	0.054
Gallenblase	0.021	0.025	0.035	0.054	0.1
Gastrointestinal Trakt
Magen	0.013	0.016	0.025	0.04	0.076
Dünndarm	0.013	0.017	0.027	0.042	0.077
Kolon	0.013	0.016	0.026	0.04	0.072
Obere Teil des Dickdarms	0.014	0.017	0.027	0.043	0.078
Untere Teil des Dickdarms	0.012	0.015	0.024	0.037	0.064
Herz	0.02	0.026	0.041	0.063	0.11
Nieren	0.097	0.12	0.16	0.24	0.43
Leber	0.061	0.08	0.12	0.18	0.33
Lungen	0.017	0.022	0.035	0.056	0.11
Muskeln	0.011	0.013	0.021	0.033	0.061
Oesophagus	0.011	0.014	0.021	0.033	0.062
Ovarien	0.013	0.016	0.026	0.04	0.072
Pankreas	0.017	0.022	0.034	0.052	0.093
Rotes Knochenmark	0.013	0.016	0.024	0.036	0.066
Haut	0.008	0.0098	0.016	0.025	0.049
Milz	0.036	0.05	0.077	0.12	0.22
Hoden	0.0098	0.013	0.02	0.031	0.057
Thymus	0.011	0.014	0.021	0.033	0.062
Schilddrüse	0.011	0.014	0.022	0.037	0.07
Harnblasenwand	0.059	0.075	0.11	0.16	0.22
Uterus	0.015	0.018	0.029	0.044	0.076
Andere Organe	0.011	0.014	0.021	0.034	0.062
Effektive Dosis / verabreichte Aktivität (mSv/MBq): nach ICRP 128	0.020	0.024	0.037	0.057	0.100